SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Orfadin 2 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje 2 mg nitizinónu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Biele matné kapsuly s nápisom „NTBC 2mg“ na jednej strane kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba pacientov s potvrdenou diagnózou hereditárnej tyrozinémie typu 1 (HT-1) v kombinácii s obmedzením tyrozínu a fenylalanínu v diéte.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu nitizinónu by mal zahájiť a sledovať lekár skúsený v liečbe pacientov s HT-1. Liečba všetkých genotypových foriem ochorenia by mala byť zahájená čo najskôr, aby sa zvýšilo celkové prežívanie a predišlo komplikáciám ako napr. zlyhaniu pečene, nádoru pečene a ochoreniu obličiek.
V kombinácii s liečbou nitizinónu je potrebná diéta, ktorá neobsahuje fenylalanín a tyrozín a následne
monitorovanie hladín aminokyselín v plazme (pozri časti 4.4 a 4.8).
Dávkovanie nitizinónu by malo byť prispôsobené individuálnym potrebám každého pacienta. Odporúčaná iniciálna dávka je 1 mg/kg hmotnosti/deň rozdelená do dvoch dávok podaných perorálne.
Kapsula sa môže tesne pred užitím otvoriť a jej obsah rozpustiť v malom množstve vody alebo tekutej výživy.
Úprava dávkovania
Počas pravidelného monitorovania je potrebné sledovať hladinu sukcinylacetónu v moči, hodnoty hepatálnych testov a hladinu alfa-fetoproteínu (pozri časť 4.4). Ak je mesiac po zahájení liečby nitizinónu v moči stále detegovateľný sukcinylacetón, mala by sa zvýšiť dávka na 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, rozdelená do dvoch dávok. Na základe zhodnotenia všetkých biochemických parametrov bude možno potrebná dávka 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Táto dávka by mala byť maximálnou dávkou pre všetkých pacientov.
Ak je biochemická odpoveď uspokojivá, dávkovanie by sa malo upraviť len podľa zvýšenia telesnej hmotnosti.
Počas zahájenia liečby alebo pri zhoršení stavu je nevyhnutné podrobnejšie sledovať všetky dostupné biochemické parametre (napr. plazmatické hladiny sukcinylacetónu, hladinu 5-aminolevulinátu (ALA) v moči a aktivitu erytrocytárnej porfobilinogén (PBG)-syntázy).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Matky užívajúce nitisinon by nemali dojčiť (pozri časti 4.6 a 5.3)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Diétne obmedzenia vo vzťahu k poruchám zraku
Pred zahájením liečby sa odporúča vyšetrenie očného pozadia. Ak sa u pacienta počas liečby vyskytnú zrakové poruchy, mal by byť bez meškania vyšetrený oftalmológom. Pacient by mal dodržiavať diétny režim a mali by sa merať plazmatické koncentrácie tyrozínu. Ak sa plazmatické hladiny tyrozínu zvýšia nad 500 mikromol/l, mal by sa znížiť prívod tyrozínu a fenylalanínu v diéte. Neodporúča sa znižovať plazmatickú koncentráciu tyrozínu redukciou dávok nitizinónu, alebo jeho vysadením, keďže metabolický defekt môže spôsobiť zhoršenie klinického stavu pacienta.
Monitorovanie pečene
Funcia pečene by mala byť pravidelne monitorovaná pomocou pečeňových testov a zobrazovacích metód. Odporúča sa sledovať aj koncentráciu alfa-fetoproteínu v sére. Zvýšenie sérovej koncentrácie alfa-fetoproteínu môže byť signálom nedostatočnej liečby. U pacientov so zvyšujúcou sa hladinou
alfa-fetoproteínu alebo výskytom uzlín v pečeni je dôležité sledovať možný výskyt malignity v pečeni.
Monitorovanie trombocytov a leukocytov
Odporúča sa pravidelne sledovať hladiny trombocytov a leukocytov, keďže sa vyskytli prípady reverzibilnej trombocytopénie a leukopénie počas klinického hodnotenia.
Kontrolné návštevy sa majú vykonávať každých 6 mesiacov. Kratšie intervaly medzi návštevami sa odporúčajú v prípade nežiaducich účinkov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Nerobili sa žiadne formálne štúdie interakcií s inými liekmi.
Nitisinon sa in vitro metabolizuje prostredníctvom CYP 3A4 a preto bude možno potrebné prispôsobiť
dávkovanie, ak pacient spolu s nitizinónu užíva inhibítory, alebo induktory tohto enzýmu.
Na základe výskumov in vitro sa neočakáva inhibícia metabolizmu sprostredkovaná CYP 1A2, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4.
Neboli uskutočnené žiadne formálne štúdie interakcií s jedlom. Nitizinón bol však podávaný s jedlom pri získavaní údajov o účinnosti a bezpečnosti. Preto sa v prípade, ak je nitisinon užívaný od začiatku s jedlom, odporúča v tomto pravidelne pokračovať.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití nitizinónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Nitisinon má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Laktácia
Nie je známe, či je nitisinon vylučovaný do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali nepriaznivé postnatálne účinky nitizinónu po expozícii v materskom mlieku. Z tohto dôvodu by matky, ktoré užívajú nitisinon nemali dojčiť, keďže nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa (pozri časti 4.3 a
5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky, ktoré by mohli mať vzťah k liečbe sú rozdelené nižšie podľa triedy orgánových systémov a celkovej frekvencie. Frekvencie sa popisujú ako časté (≥1/100, <1/10), alebo menej časté (≥1/1000, <1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia, leukopénia, granulocytopénia
Menej časté: Leukocytóza
Ochorenia oka
Časté: konjunktivitída, zákal rohovky, keratitída, fotofóbia, bolesť oka
Menej časté: blefaritída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: exfoliatívna dermatitída, erytematózna vyrážka, pruritus
Liečba nitizinónu je spojená so zvýšenými hladinami tyrozínu. Pri zvýšených hladinách tyrozínu sa vyskytujú zákaly rohovky a hyperkeratotické lézie. Obmedzenie tyrozínu a fenylalanínu v potrave by malo limitovať toxicitu pri tomto type tyrozinémie (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. Náhodné požitie nitizinónu jedincami s normálnou stravou s neobmedzeným prívodom tyrozínu a fenylalanínu spôsobí zvýšenie hladín tyrozínu. Zvýšená hladina tyrozínu sa spája s toxicitou pre oči, pokožku a nervový systém. Obmedzenie príjmu tyrozínu a fenylalanínu v strave by malo obmedziť toxicitu spájanú s týmto typom tyrozinémie. Informácie
o špecifickej liečbe predávkovania nie sú k dispozícii.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné alimentárne a metabolické produkty. ATC kód: A16A X04.
Biochemický defekt pri hereditárnej tyrozinémii typu 1 (HT-1) je deficiencia fumarylacetoacetáthydrolázy, ktorá je posledným enzýmom v katabolizme tyrozínu. Nitisinon je kompetitívnym inhibítorom 4-hydroxyfenylpyruvátdioxygenázy, enzýmu, ktorý predchádza fumarylacetoacetáthydroláze v katabolizme tyrozínu. Inhibíciou normálneho katabolizmu tyrozínu u pacientov s HT-1 zabraňuje nitisinon akumulácii toxických intermediárnych metabolitov maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. U pacientov s HT-1 sa tieto metabolity menia na toxické metabolity sukcinylacetón a sukcinylacetoacetát. Sukcinylacetón inhibuje syntézu porfyrínu a to vedie k akumulácii 5-aminolevulinátu.
Liečba nitizinónu vedie k normalizácii porfyrínového metabolizmu s normálnou aktivitou erytrocytárnej PBG-syntázy a 5-ALA v moči, zníženiu vylučovania sukcinylacetónu do moču, zvýšenej plazmatickej koncentrácii tyrozínu a zvýšenej exkrécii fenolových kyselín do moču. Dáta z dostupných klinických štúdií ukazujú, že u viac ako 90% pacientov sa počas prvého týždňa liečby normalizovala hladina sukcinylacetónu v moči. V prípade, že je dávkovanie nitizinónu správne nastavené, nemal by byť v moči alebo plazme detegovateľný sukcinylacetón.
Vplyv na celkové prežívanie
Pri porovnávaní dát s historickými záznamami sa zistilo, že pri liečbe nitizinónu spolu s diétnymi obmedzeniami je pravdepodobnosť prežitia lepšia pri všetkých HT-1 fenotypochnitizinónu. Vidíme to v nasledujúcej tabuľke:
Vek pri zahájení liečby alebo určení diagnózy Pravdepodobnosť prežívania
Liečba nitizinónunitizinónu Diétne obmedzenia*
5 rokov 10 rokov 5 rokov 10 rokov
< 2 mesiace 82 -- 28 --
> 2-6 mesiacov 95 95 51 34
> 6 mesiacov 92 86 93 59
* Podľa obr. 1, Van Spronsen et al., 1994.
Zistilo sa, že liečba nitizinónu znižuje riziko rozvoja hepatocelulárneho karcinómu (2,3 až 3,7-krát) v porovnaní s historickými dátami, keď liečba spočívala len v diétnych obmedzeniach. Taktiež sa potvrdilo, že skoré zahájenie liečby ešte viac znižuje riziko rozvoja hepatocelulárneho karcinómu (13,5-krát, keď je liečba zahájená pred 12. mesiacom života).
Tento liek bol schválený za takzvaných „mimoriadnych okolností“.
To znamená, že v dôsledku zriedkavosti ochorenia nebolo možné získať kompletné informácie o prínosoch a rizikách tohto lieku.
Európska lieková agentúra (EMEA) bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú
dostupné a toto SPC bude podľa potreby aktualizované.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Nevykonali sa formálne štúdie zaoberajúce sa absorpciou, distribúciou, metabolizmom a elimináciou nitizinónu. Po podaní jednej dávky nitizinónu (1 mg/kg telesnej hmotnosti) desiatim zdravým mužským dobrovoľníkom bol plazmatický polčas nitizinónu 54 hodín. V skupine 207 pacientov s HT-1 sa vykonala populačná farmakokinetická analýza. Klírens a plazmatický polčas sa určili na 0,0956 l/kg telesnej hmotnosti/deň, resp. 52,1 hodín.
In vitro štúdie s použitím ľudských pečeňových mikrozómov a.P450 enzýmov získaných z cDNA
ukázali znížený CYP 3A4-sprostredkovaný metabolizmus.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nitisinon vykazuje embryo-fetálnu toxicitu na myšiach a králikoch pri klinicky významných dávkach. U králikov nitisinon indukuje dávkovo závislé zvýšenie malformácií (umbilikálna hernia a gastroschíza) pri dávkach 2,5-krát vyšších ako maximálna doporučená dávka pre človeka (2 mg/kg/deň).
Štúdie pre a postnatálneho vývoja u myší ukázali štatisticky významne skrátené prežívanie a znížený rast mláďat po odstavení pri expozícii dávkam 125- a 25-krát vyšším, ako je maximálna odporučená dávka pre človeka. Tento efekt na prežívanie mláďat sa začal prejavovať pri dávke od 5 mg/kg/deň. U potkanov v dôsledku expozície cez materské mlieko zníženie hmotnosti u mláďat a výskyt korneálne lézie.
V in vitro výskumoch sa nedokázal mutagénny účinok, ale slabá klastogénna aktivita. Nedokázala sa
in vivo genotoxicita (analýza mikronuklea u myší a USD analýza myšacích pečení). Nerobila sa žiadna štúdia karcinogenity.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
predželatinovaný škrob (kukuričný) Obal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E 171)
potlač: čierny oxid železitý (E 172), šelak, propylénglykol
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C).
Počas použiteľnosti lieku pacient môže po dobu 3 mesiacov uchovávať produkt pri teplote neprevyšujúcej 25°C, potom však produkt musí byť znehodnotený.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Polyetylénová fľaša s vysokou hustotou s poistným polyetylénovým viečkom s nízkou hustotou, obsahuje 60 kapsúl.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98
SE-111 60 Stockholm
Švédsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/04/303/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
21/02/2005
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
