POTELIGEO 4 mg/ml con inf (liek.inj.skl.) 1x5 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

POTELIGEO 4 mg/ml koncentrátna infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 20 mg mogamulizumabu v 5 ml, čo zodpovedá 4 mg/ml.

Mogamulizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka vyrábaná technológiou rekombinantnej DNA v bunkách ovária čínskeho škrečka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok.

Číry až mierne opalescenčný bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek POTELIGEO je indikovaný dospelým pacientom na liečbu mycosis fungoides (MF) alebo Sézaryho syndrómu (SS), ktorí dostali predtým aspoň jednu systémovú liečbu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musia začať a kontrolovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou rakoviny, a majú ju podávať iba zdravotnícki pracovníci v prostredí, kde je k dispozícii resuscitačné vybavenie.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka mogamulizumabu je 1 mg/kg, ktorý sa podáva intravenóznou infúziou aspoň 60 minút. V priebehu prvého 28-dňového cyklu sa podáva týždenne v 1., 8., 15. a 22. deň a potom nasledujú infúzie každé dva týždne v 1. a 15. deň každého ďalšieho 28-dňového cyklu až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Liek POTELIGEO treba podať do dvoch dní od naplánovaného dňa dávkovania. Ak sa dávka nepodá do dvoch dní, treba ju podať čo najskôr a podľa nej upraviť dávkovací rozvrh pre nové dávky.

Pred prvou infúziou s liekom POTELIGEO sa odporúča premedikácia antipyretikami a antihistaminikami. Ak sa vyskytne reakcia na liek POTELIGEO, pred nasledujúcimi infúziami podajte premedikáciu.

Úprava dávkovania

Kožné reakcie

Pacienti, ktorí dostávali mogamulizumab, mali liekovú vyrážku (liekovú erupciu), z ktorých niektoré boli ťažké a/alebo závažné.

• Ak sa vyskytne vyrážka (súvisiaca s liekom) so závažnosťou 2. alebo 3. stupňa (mierna alebo závažná), liečba mogamulizumabom sa musí prerušiť a vyrážku je potrebné adekvátne liečiť, pokým sa nedosiahne úroveň stupňa 1. alebo nižšie (mierna závažnosť) a potom sa liečba mogamulizumabom môže opätovne začať.
• Liek POTELIGEO sa má natrvalo prestať podávať pri život ohrozujúcej (4. stupeň) vyrážke (pozri časť 4.4).

Reakcie súvisiace s infúziou

• Infúzia s liekom POTELIGEO sa má dočasne prerušiť pri ľahkých až ťažkých (1. - 3. stupeň) reakciách súvisiacich s infúziou a príznaky sa majú liečiť. Rýchlosť infúzie pri obnovení podávania infúzie, po zmiznutí príznakov, sa má znížiť aspoň o 50 % pri obnovení podávania infúzie po zmiznutí príznakov. Ak sa reakcia vráti, treba uvážiť ukončenie podávania infúzií (pozri časť 4.4.).
• Liek POTELIGEO sa má natrvalo prestať podávať pri život ohrozujúcej (4. stupeň) reakcii na infúziu (pozri časť 4.4).

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku POTELIGEO u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy populácie sa nevyžaduje úprava dávky u pacientov s miernou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy populácie sa nevyžaduje úprava dávky u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Liek POTELIGEO sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Liek POTELIGEO sa podáva intravenózne. Má sa podávať iba intravenóznou infúziou, ktorá bude trvať aspoň 60 minút. V prípade reakcie súvisiacej s infúziou pozri vyššie uvedené odporúčania.

Pre pokyny na riedenie lieku pred podaním pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Kožné reakcie

Pacienti, ktorí dostávali mogamulizumab, mali liekovú vyrážku (liekovú erupciu), z ktorých niektoré boli ťažké a/alebo závažné.

Pri podávaní mogamulizumabu pacientom s T-bunkovými lymfómami inými ako MF a SS boli hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), u menej ako 1 % pacientov počas klinických skúšaní, ale boli hlásené aj v postmarketingovom období, a niektoré z týchto prípadov mali fatálne následky. U pacientov sa majú podrobne sledovať príznaky a prejavy, ktoré poukazujú na SJS alebo TEN. Ak sa vyskytnú, používanie lieku POTELIGEO sa má prerušiť a liečba sa nemá znovu začať, pokým sa nevylúči SJS alebo TEN a kožná reakcia neustúpi na 1. stupeň alebo nižšie. Ak sa vyskytne SJS/TEN, má sa podať vhodná medikamentózna liečba. Informácie o úprave dávky pozri v časti 4.2.

Reakcie súvisiace s infúziou

Akútne reakcie súvisiace s infúziou (IRR) boli hlásené u pacientov liečených mogamulizumabom. IRR boli väčšinou mierne alebo stredne závažné, hoci bolo hlásených aj niekoľko závažných reakcií (3. stupeň). Väčšina IRR sa vyskytla počas alebo krátko po podaní prvej infúzie (všetky do 24 hodín po podaní) a výskyt sa znižoval v priebehu ďalšej liečby.

Pacienti sa majú pozorne sledovať počas a po podaní infúzie. Ak sa objaví anafylaktická reakcia, podávanie mogamulizumabu sa má okamžite a natrvalo prerušiť a má sa podať vhodná medikamentózna liečba.

Ak sa vyskytne IRR, infúzia sa má prerušiť a má sa začať s vhodnou liečbou.

Po zmiznutí príznakov sa infúzia môže znovu spustiť, ale pomalšie. Pozri časť 4.2 s informáciami o premedikácii a úprave dávkovania.

Infekcie

U osôb s MF alebo SS, ktorí sú liečení mogamulizumabom, je zvýšené riziko vzniku závažných infekcií a/alebo vírusovej reaktivácie. Kombinácia mogamulizumabu so systémovými liekmi modulujúcimi imunitu alebo inými licencovanými liečbami MF a SS sa neskúmala, a preto sa neodporúča najmä vzhľadom na riziko vzniku závažných infekcií u pacientov liečených mogamulizumabom. Topické steroidy alebo nízke dávky systémových kortikosteroidov sa smú užívať počas liečby mogamulizumabom, avšak riziko vzniku závažných infekcií a/alebo vírusovej reaktivácie môže byť vyššie v prípade súbežného podávania systémových imunosupresívnych látok. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcií a majú sa okamžite liečiť.

Pred začatím liečby mogamulizumabom treba pacientom urobiť testy na hepatitídu B. Pacientom, ktorí budú mať pozitívny test na aktuálnu/predchádzajúcu infekciu vírusom hepatitídy B, sa odporúča konzultácia so skúseným lekárom na liečbu hepatitídy B, aby sa poradili o vhodných preventívnych opatreniach proti reaktivácii hepatitídy B.

Komplikácie alogénnej transplantácie hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) po podaní mogamulizumabu

Komplikácie vrátane ťažkej choroby graft versus host (GVHD) sa zistili u pacientov s T-bunkovými lymfómami inými ako MF a SS, ktorí dostali po podaní mogamulizumabu alogénnu HSCT.

Vyššie riziko komplikácií pri transplantácii bolo hlásené, keď sa mogamulizumab podal v krátkom časovom intervale (približne 50 dní) pred HSCT. Dôsledne sledujte pacientov, aby ste zistili včasné komplikácie súvisiace s transplantáciou.

Bezpečnosť liečby mogamulizumabom po autológnej alebo alogénnej HSCT sa neskúmala.

Syndróm rozpadu nádoru

U pacientov, ktorí dostávali mogamulizumab, sa zistil syndróm rozpadu nádoru (TLS). TLS bol zistený najčastejšie počas prvého mesiaca liečby. Riziko vzniku TLS majú pacienti s rýchlou proliferáciou nádoru a vysokým nádorovým zaťažením. Pacienti sa majú najmä v prvom mesiaci liečby dôkladne sledovať prostredníctvom príslušných laboratórnych a klinických testov stavu elektrolytov, hydratácie a funkcie obličiek a liečiť podľa najlepšej medicínskej praxe. Manažment TLS môže zahŕňať agresívnu hydratáciu, úpravu abnormalít elektrolytov, antihyperurikemickú liečbu a podpornú starostlivosť.

Poruchy srdca

V klinickom skúšaní sa zistil jeden prípad akútneho infarktu myokardu u pacienta s MF/SS, ktorý dostával mogamulizumab. V klinických skúšaniach sa u pacientov s inými T-bunkovými lymfómami zistila stresová kardiomyopatia (jeden prípad) a akútny infarkt myokardu (jeden prípad). Účastníci mali anamnézu s rôznymi rizikovými faktormi. Pacienti, ktorí majú rizikové faktory súvisiace s chorobami srdca, sa majú sledovať a v prípade nutnosti je potrebné prijať vhodné preventívne opatrenia.

Veľkobunková transformácia (LCT)

Existuje iba obmedzené množstvo údajov o pacientoch s LCT.

Ďalšie

Mogamulizumab sa nesmie podávať subkutánne alebo intramuskulárne, rýchlym intravenóznym podaním ani ako intravenózny bolus.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby liekom POTELIGEO a najmenej 6 mesiacov po nej.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití mogamulizumabu u gravidných žien. Hoci mogamulizumab prechádza cez placentárnu bariéru u makaka dlhochvostého, okrem farmakologických účinkov na plody, štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu mogamulizumabu počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa mogamulizumab vylučuje do ľudského mlieka. Je známe, že ľudské imunoglobulíny IgG sa vylučujú do materského mlieka počas prvých dní po pôrode, koncentrácie ktorých sa čoskoro znižujú, takže sa nedá vylúčiť riziko u dojčeného dieťaťa počas tohto krátkeho obdobia. Neskôr, ak je to klinicky nutné, sa liek POTELIGEO môže používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o vplyve mogamulizumabu na ľudskú plodnosť. Neboli vykonané žiadne špeciálne štúdie na zvieratách, aby sa posúdil vplyv mogamulizumabu na plodnosť. Neboli zistené žiadne nežiaduce účinky na mužské a ženské pohlavné orgány v skúšaniach toxicity po opakovanej dávke u makakov dlhochvostých (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mogamulizumab má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní mogamulizumabu sa môže vyskytnúť únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie boli zápal pľúc, horúčka, reakcie súvisiace s infúziou a celulitída.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli reakcie súvisiace s infúziou a vyrážky (lieková erupcia); väčšina týchto reakcií nebola závažná a bola 1. alebo 2. stupňa.

Ťažké nežiaduce reakcie 4. stupňa zahŕňali zlyhanie dýchania (1,1 %) a reakcie 5. stupňa boli polyomyozitída a otrava krvi (každá 0,5 %).

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a kategórií frekvencie, ktoré sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie u pacientov, ktorí dostávali liek POTELIGEO (N = 184)

^a Folikulitída, celulitída, kandidóza, zápal pľúc, otrava krvi, infekcia kože, zápal vonkajšieho ucha, pásový opar, stafylokoková infekcia kože, infekcie močových ciest, herpes a cytomegalovírus

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Kožné reakcie

Pacienti, ktorí dostávali liek POTELIGEO, mali liekovú vyrážku (liekovú erupciu), z ktorých niektoré boli ťažké a/alebo závažné. Väčšina kožných reakcií súvisiacich s liečbou bola 1. alebo 2. stupňa a so stupňom liekovej vyrážky ≥3, ktoré sa vyskytli u 4,3 % pacientov. Nebol určený žiadny trend pre oneskorený začiatok udalosti liekovej erupcie a vyrážok, vyskytli sa udalosti so skorým aj oneskoreným začiatkom.

Reakcie súvisiace s infúziou

Reakcie súvisiace s infúziou sa zistili u 33 % pacientov liečených liekom POTELIGEO. Väčšina reakcií na liečbu súvisiacich s infúziou bola 1. alebo 2. stupňa a vyskytla sa počas alebo krátko po podaní prvej infúzie. Závažné reakcie (3. stupeň) mali 4 % pacientov.

Výskyt reakcií súvisiacich s infúziou bol najvyšší po podaní prvej infúzie (28,8 % osôb) a znížil sa na ≤3,8 % osôb po dvoch a viac ako dvoch infúziách.

Prerušenia infúzie sa vyskytli približne u 6 % pacientov, z ktorých sa väčšina (približne 90 %) vyskytla počas prvého cyklu liečby mogamulizumabom.

Menej ako 1 % pacientov, ktorí boli liečení v klinickom skúšaní 0761-010, prerušilo liečbu v dôsledku reakcií súvisiacich s infúziou.

Závažné infekcie

Pacienti s MF alebo SS majú zvýšené riziko vzniku závažných infekcií v dôsledku narušenia integrity kože spôsobenej kožným ochorením ako aj imunosupresívnych účinkov extrakutánnych ochorení, pričom liečba mogamulizumabom môže toto riziko zvýšiť. Závažné infekcie vrátane otravy krvi, zápalu pľúc a kožných infekcií malo 14,3 % osôb, ktorí dostávali mogamulizumab. Oneskorený začiatok udalosti po prvej dávke bol výrazne odlišný. Väčšina pacientov sa z infekcie zotavila.

V klinickom skúšaní (0761-010) boli hlásené 2 zlyhania dýchania s fatálnymi následkami u pacientov s ťažkým zápalom pľúc, ktorý sa vyskytol po viac ako 9 mesiacoch po začatí liečby mogamulizumabom.

Imunogenicita

Po podaní infúzii POTELIGEO a počas klinických skúšaní s používaním lieku POTELIGEO, u pacientov s leukémiou-lymfómom dospelých T-buniek alebo s lymfómom kožných T-buniek malo približne 14% pacientov (44 z 313 hodnotiteľných pacientov) pozitívny test na anti-mogamulizumab protilátky. Nezistili sa nijakí pacienti, ktorí by mali pozitívne neutralizačné protilátkové odpovede.

Bezpečnosť po poslednej dávke

Z 320 osôb, ktorí boli v klinickom skúšaní 0761-010 vystavení mogamulizumabu, malo 21 (6,6 %) aspoň jednu závažnú nežiaducu liekovú reakciu (SADR), ktorá sa vyskytla počas 90 dní po poslednom podaní skúšaného lieku.

Z toho boli SADR, hlásené od viac ako jedného pacienta, označené ako infekcie a nákazy SOC (7 [2,2 %] pacientov), Celkové poruchy a reakcie v mieste podania (5 [1,6 %] pacientov), Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína (4 [1,3 %] pacienti), Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva (3 [0,9 %] pacienti), Poruchy pečene a žlčových ciest (2 [0,6 %] pacienti) a Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu (2 [0,6 %] pacienti). Pre všetky ostatné SOC bol SADR nahlásený u jedného pacienta (0,3 %).

Bezpečnostný profil zistený počas 90 dní po poslednom podaní mogamulizumabu zodpovedá bezpečnostnému profilu zistenému počas obdobia skúšania lieku.

Staršie osoby

Bezpečnostný profil u starších pacientov (≥65 rokov) sa vo všeobecnosti zhodoval s dospelými pacientmi, okrem dermatologických reakcií a reakcií spojených s infúziou, ktoré boli častejšie spozorované u starších osôb.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadna informácia o predávkovaní mogamulizumabom. V prípade predávkovania sa má pacient dôkladne sledovať, vrátane vitálnych funkcií (aspoň 1 hodinu), a ak treba, má sa poskytnúť podporná starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické a imunomodulačné látky, monoklonálne protilátky ATC kód: L01FX09

Mechanizmus účinku

Mogamulizumab je defukozylovaný humanizovaný imunoglobulín IgG kappa, ktorý selektívne viaže CCR4, CC chemokínový receptor spriahnutý s G-proteínmi, potrebný na prenos lymfocytov do rôznych orgánov vrátane kože a vedie ku zníženiu počtu cieľových buniek. Receptor CCR4 sa nachádza na povrchu niektorých rakovinových buniek vrátane malignancií T-buniek ako MF a SS, v ktorých je inherentná expresia receptora CCR4.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť mogamulizumabu pri liečbe pacientov s mycosis fungoides (MF) alebo Sézaryho syndrómom (SS) bola stanovená v 3. fáze multicentrického otvoreného klinického skúšania (0761- 010) s 372 dospelými pacientmi randomizovanými v pomere 1:1, ktorí boli liečení buď mogamulizumabom, alebo vorinostatom. V každej skupine bolo zapísaných 186 pacientov. Infúzia s mogamulizumabom bola podaná v dávke 1 mg/kg raz za týždeň počas prvého 28-dňového cyklu (1., 8., 15. a 22. deň) a v 1. a 15. deň nasledujúcich 28-dňových cykloch. Vorinostat bol podaný v počiatočnej dávke 400 mg perorálne raz za deň, v 1. deň 28-dňového cyklu. Pacienti s progresívnym ochorením alebo neprijateľnými toxicitami, ktorí užívali vorinostat, mohli prejsť na liečbu mogamulizumabom. Prechádzajúci pacienti dostávali mogamulizumab až 46 mesiacov do zastavenia zberu údajov v decembri 2016. Liečba mogamulizumabom pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Zo skúšania boli vylúčení pacienti s aktívnymi autoimunitnými chorobami, metastázami v centrálnom nervovom systéme a zdravotnými stavmi, ktoré vyžadovali užívanie systémových kortikosteroidov a iných imunosupresívnych liekov, alebo s infekciami, ktoré vyžadovali liečbu vrátane HIV alebo hepatitídy B a C. Rovnako boli vylúčení pacienti so stavom ECOG ≥2. Na začiatku štúdie malo 38 % pacientov štádium ochorenia IB-II, 10 % štádium III, 52 % štádium IV. Toto skúšanie zahŕňalo pacientov bez ohľadu na východiskovú úroveň expresie receptora CCR4 pri biopsii kože.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) založené na hodnotení skúšajúceho lekára podľa kritérií celkovej kompozitnej odpovede, ktorá brala do úvahy všetky možné kompartmenty postihnuté ochorením (koža, krv, lymfatické uzliny a vnútorné orgány). Odpoveď na koži a v krvi sa hodnotila každé 4 týždne. Odpoveď v lymfatických uzlinách a vnútorných orgánoch sa hodnotila každé 4 týždne, potom každých 8 týždňov počas prvého roka a nakoniec každých 16 týždňov.

Všetci pacienti mali histologicky potvrdenú diagnózu mycosis fungoides (MF), 56,5 %, 53,2 %, alebo Sézaryho syndróm (SS), 43,5 %, 46,8 % v skupinách s mogamulizumabom a vorinostatom, v uvedenom poradí, a dostali predtým aspoň jednu systémovú liečbu. Najčastejšie užívanými predošlými systémovými liečbami u pacientov v Európe sú bexarotén (70 %), interferón (59 %), metotrexát (49 %), extrakorporálna fotoferéza (ECP) (31 %) a gemcitabín/gemcitabínový režim (28 %).

Medián dĺžky užívania mogamulizumabu bol 5,6 mesiacov (v rozsahu: <1 do 45,3 mesiacov), 56 % pacientov dostávalo mogamulizumab aspoň 6 cyklov a 25 % pacientov dostávalo mogamulizumab aspoň 12 cyklov.

Medián veku pacientov bol v čase skríningu 64 rokov (v rozsahu od 25 do 101 rokov), 49,5 % malo 65 rokov a viac, a 58,1 % boli muži.

Expresia receptora CCR4 sa hodnotila retrospektívne z biopsie kože pred začiatkom liečby (formalínom fixovanej do parafínu vloženej) pomocou imunohistochémie. V skupine s mogamulizumabom boli vstupné hladiny expresie receptora CCR4 k dispozícii u 75 % pacientov (N=140), pričom receptor CCR4 sa zistil v ≥1 % lymfocytov u 100 % pacientov a u 134/140 (96 %) pacientov sa receptor CCR4 zistil v ≥10 % lymfocytov kože.

Z pacientov randomizovaných pre vorinostat prešlo na mogamulizumab počas trvania štúdie 136 pacientov (73,1 %). Dôvody prechodu na mogamulizumab boli progresia ochorenia (109 pacientov) a intolerancia liečby (27 pacientov). Počet infúzií s mogamulizumabom podaných prechádzajúcim pacientom bol v rozsahu od 1 do 94 (až 46 mesiacov liečby) do zastavenia zberu údajov v decembri 2016.

Po 6, 12, 18 a 24 mesiacoch od začatia randomizovaného skúšania bolo percento osôb prežívajúcich bez progresie ochorenia vyššie pri mogamulizumabe (v danom poradí 55,3 %, 38,3 %, 28,0 % a 14,1 % v uvedenom poradí) pri porovnaní s vorinostatom (v danom poradí 28,8 %, 15,3 %, 7,2 % a 7,2 % v uvedenom poradí). Medián PFS v skupine s mogamulizumabom bol 7,70 mesiacov (95 % CI: 5,67, 10,33) a 3,10 mesiacov (95 % CI: 2,87, 4,07) v skupine s vorinostatom s výslednou mierou rizika 0,53 (95 % CI: 0,41, 0,69), p<0,0001 (2-stranný stratifikovaný log rank test). Kaplanovu-Meierovu krivku prežívania bez progresie ochorenia zobrazuje obrázok 1.

Obrázok 1: Zobrazenie Kaplanovej-Meierovej krivky prežívania bez progresie ochorenia, hodnotenie skúšajúcim lekárom, populácia (ITT)

Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli miera objektívnej odpovede (ORR), ORR po prechode, trvanie odpovede (DOR) a zmeny od východiskovej hodnoty symptómov a funkčných škál Skindex-29, funkčné zhodnotenie liečby rakoviny - všeobecné (FACT-G) fyzické a funkčné domény celkového zdravia.

Celková objektívna odpoveď sa zaznamenala ako kompozitné skóre z hodnôt v každej časti, pričom na to, aby mohla byť uznaná, musela byť zistená v dvoch úspešných celkových hodnoteniach choroby (s rozostupom aspoň 8 týždňov v prvom roku a potom s odstupom 16 týždňov). Pacienti boli zaradení do analýzy konkrétnych kompartmentov, ak mali pri vstupnom hodnotení ochorenie v danom kompartmente alebo ak mali akúkoľvek odpoveď v danom kompartmente po vstupnom hodnotení.

Tabuľka 2 sumarizuje ORR, DOR a odpoveď podľa kompartmentu. Skúšanie ukázalo štatisticky významné zlepšenia ORR a odpovede podľa kompartmentu a to v krvi, na koži a v lymfatických uzlinách pri porovnaní s vorinostatom. Odpoveď vo vnútorných orgánoch sa nedala vyhodnotiť vzhľadom na obmedzené údaje o účinnosti u osôb s ochorením vnútorných orgánov. Pomer prínosov a rizík mogamulizumabu u osôb s ochorením vnútorných orgánov nie je v súčasnosti stanovený z dôvodu nedostatku údajov.

Tabuľka 2: Odpoveď počas obdobia randomizovanej liečby v klinickom skúšaní 0761-010 (s úmyslom liečiť)

Poznámka: Miera objektívnej odpovede na základe Celkového skóre kompozitnej odpovede.
^a: P-hodnota získaná z Cochran-Mantel-Haenszel testu prispôsobená na typ ochorenia, štádium a oblasť.
CI = interval spoľahlivosti, CR = úplná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď

Liečba mogamulizumabom priniesla 8 potvrdených úplných odpovedí (úplné očistenie všetkých postihnutých kompartmentov) v porovnaní s 0 pacientmi s vorinostatom: 4 z týchto 8 pacientov boli pôvodne randomizovaní na mogamulizumab a 4 počas skúšania na mogamulizumab prešli. Štyridsaťjeden zo 136 pacientov (30,1 %), ktorí prešli na mogamulizumab, malo buď čiastočnú, alebo úplnú odpoveď.

Existuje len obmedzené množstvo údajov o účinnosti u pacientov s nízkou expresiou (<10 %) receptora CCR4 v koži. V klinickom skúšaní 0761-010 bolo 10/290 vyhodnotiteľných pacientov s expresiou CCR4 (<10 %), z ktorých 6 bolo randomizovaných na mogamulizumab a 4 boli randomizovaní na vorinostat, ale neskôr prešli na mogamulizumab. U týchto 10 osôb s nízkou (<10 %) expresiou CCR4 sa nezistili žiadne potvrdené odpovede. Kompartmentové odpovede sa zistili u 3 z 10 vyhodnotiteľných osôb, ktorí boli v randomizovanej alebo prechodovej fáze liečení mogamulizumabom.

V porovnaní s 8,3 % pacientov liečených vorinostatom sa ORR potvrdila u 17,6 % pacientov so štádiom ochorenia IB/II, ktorí boli liečení mogamulizumabom a miera odpovede na úrovni kompartmentu (krv, koža, lymfatické uzliny) bola vyššia, ako u pacientov liečených vorinostatom (tabuľka 3). Celkovo medián obdobia prežívania bez progresie ochorenia v štádiu IB/II u osôb, ktorí boli liečení mogamulizumabom, bol 4,7 mesiacov v porovnaní s 3,9 mesiacmi u pacientov liečených vorinostatom (tabuľka 4). Pre pacientov so štádiom choroby IB/II sa vzhľadom na obmedzené množstvo osôb s odpoveďou a nezrelosť údajov nebolo možné urobiť žiadny záver o trvaní odpovede.

Čas do odpovede na úrovni kompartmentu u pacientov v štádiu IB/II bol približne 3 mesiace, čo zodpovedá času do odpovede u celkovej populácie ITT (približne 3 mesiace). Ak sa odpoveď na úrovni kompartmentu alebo celková objektívna odpoveď nezistí do 3 mesiacov liečby, malo by sa zvážiť prerušenie liečby.

Tabuľka 3: Miera celkovej objektívnej odpovede a odpovede kompartmentu v počiatočných štádiách ochorenia

M = mogamulizumab. V = vorinostat

Tabuľka 4: Prežitie bez progresie ochorenia (PFS) podľa druhu liečby a štádia ochorenia (obdobie randomizovanej liečby)

ITT = s úmyslom liečiť

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom POTELIGEO vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre kutánny T-bunkový lymfóm (CTCL) (MF a SS sú podtypy CTCL). Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (FK) mogamulizumabu sa hodnotila u dospelých pacientov s T-bunkovou leukémiou/lymfómom (ATL) a CTCL v rozsahu dávky od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg podanej ako viac dávok mogamulizumabu každý týždeň alebo každé 2 týždne a zahŕňal odporúčanú dávku 1,0 mg/kg a režim (1., 8., 15. a 22. deň počas prvého 28-dňového cyklu a 1. a 15. deň nasledujúcich 28-dňových cyklov). Populačná FK analýza zahŕňala 444 pacientov, ktorí dostávali mogamulizumab v šiestich klinických skúšaniach. Expozícia mogamulizumabom sa úmerne zvyšovala od dávky k dávke v rozsahu od 0,1 do 1,0 mg/kg.

Absorpcia

Mogamulizumab sa podáva intravenóznou cestou, a preto je okamžite a úplne biologicky dostupný.

Distribúcia

Podľa populačnej FK analýzy bol geometrický priemer [% koeficientu variácie (CV%)] hlavného distribučného objemu kompartmentu 3,57 l (20,1 %).

Biotransformácia

Metabolická dráha mogamulizumabu nebola definovaná. Predpokladá sa, že mogamulizumab sa rozkladá na malé peptidy a aminokyseliny v katabolických dráhach rovnakým spôsobom ako endogénny imunoglobulín IgG.

Eliminácia

Podľa populačnej FK analýzy je geometrický priemer (% variačného koeficientu [CV%]) klírens (CL) 12,0 ml/h (83,7 %) a geometrický priemer polčasu eliminácie (t_1/2) je 17 dní (65,5 %).

Linearita a akumulácia

Mogamulizumab vykazuje lineárny typ FK od dávky k dávke v rozsahu od 0,1 mg/kg do 1 mg/kg. Podľa populačnej FK analýzy sa ustálený stav koncentrácií mogamulizumabu dosiahol po 12 týždňoch po opakovanom dávkovaní, ak sa dodržal odporúčaný režim, a systemická akumulácia bola 1,7- násobná. Pri analýze vypovedacej schopnosti modelu nebola zjavná žiadna odchýlka od úmernosti dávky.

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na klírens mogamulizumabu sa hodnotil populačnou FK analýzou u pacientov s ľahkou (klírens kreatinínu [CrCL] medzi 60 a 89; n = 157), stredne ťažkou (CrCL medzi 59 a 30; n = 80) a ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCL menej ako 30 ml/min; n = 2). Medzi pacientmi s ľahkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek a u pacientov s normálnou funkciou obličiek sa nenašli žiadne klinicky významné rozdiely v klírens mogamulizumabu.

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na klírens mogamulizumabu sa hodnotil populačnou FK analýzou pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín [TB] nižší alebo rovný ako horná hranica normálu [ULN] alebo AST vyššia ako ULN alebo 1 až 1,5-krát nižší TB ako ULN a akákoľvek AST; n = 80) alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (1,5 až 3-krát vyšší TB ako ULN a akákoľvek AST; n=3). Medzi pacientmi s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a u pacientov s normálnou funkciou pečene sa nenašli žiadne klinicky významné rozdiely v klírense mogamulizumabu. Mogamulizumab sa neskúšal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (3- krát vyšší TB ako ULN alebo akákoľvek AST).

Ďalšie osobitné populácie

Vplyv rôznych premenných na FK mogamulizumabu sa hodnotil populačnou FK analýzou. Nasledujúce faktory nemali žiadny klinický vplyv na CL mogamulizumabu: vek (v rozmedzí od 22 do 101 rokov), pohlavie, etnikum (iné ako japonské, k dispozícii sú len obmedzené údaje o inej etnickej populácii), porucha funkcie obličiek, ľahká alebo stredne závažná porucha funkcie pečene, podtyp ochorenia (mycosis fungoides (MF) alebo Sézaryho syndróm (SS)), stupeň expresie CCR4 alebo stav ECOG, avšak treba si uvedomiť, že pacienti s ECOG PS ≥2 boli z klinického skúšania vylúčení.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah(y)

Účinnosť

Analýza odpovede na expozíciu ukázala, že účinnosť v pilotnej štúdii nekorelovala s expozíciou mogamulizumabom. Účinnosť, ktorá sa merala zlepšením PFS založenom na hodnotení skúšajúcim lekárom, nesúvisela so zvyšujúcou sa expozíciou mogamulizumabom.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre človeka. Štúdie o karcinogenite ani genotoxicite mogamulizumabu neboli vykonané. Neboli vykonané žiadne špeciálne štúdie na posúdenie možného vplyvu na plodnosť.

V toxikologických štúdiách opakovanej dávky sa nezistili sa žiadne toxické účinky spojené s mogamulizumabom na mužské alebo ženské pohlavné orgány u pohlavne zrelých opíc do 26 týždňov.

V štúdii o reprodukčnej a vývojovej toxicite u zvierat podávanie mogamulizumabu tehotným samiciam makaka dlhochvostého od začiatku organogenézy až po pôrod nepreukázalo možnú embryofetálnu letalitu, teratogenitu ani spomalenie rastu plodu. Vo všeobecnosti je známe, že molekuly imunoglobulínu IgG prechádzajú placentárnou bariérou a boli zistené koncentrácie mogamulizumabu v plazme plodu. Farmakologická aktivita mogamulizumabu bola zaznamenaná u plodov, pretože bola zrejmá z poklesu expresie receptora CCR4 v lymfocytoch.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina citrónová, monohydrát
Glycín
Polysorbát 80
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. Mogamulizumab sa nemá podávať v jednej infúzii spolu s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky.

Po otvorení

Liek POTELIGEO neobsahuje konzervant. Po otvorení sa má okamžite rozriediť a naplniť (pozri časť 6.6).

Po príprave infúzie

Chemická a fyzikálna stabilita používania bola preukázaná počas 24 hodín pri izbovej teplote (25°C) a ambientnom osvetlení miestnosti.

Tieto časové limity sa vzťahujú na uchovávanie infúzneho roztoku v infúznom vaku počas trvania podávania infúzie. Z mikrobiologického hľadiska sa musí pripravený roztok použiť okamžite.

Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za toto obdobie a podmienky skladovania pred použitím, ktoré nesmú byť dlhšie ako 24 hodiny pri teplote 2°C – 8°C, ak riedenie roztoku prebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Objem 5 ml roztoku v 10 ml sklenenej injekčnej liekovke (1. typ skla) s gumenou zátkou, hliníkovým tesnením a vyklápacím polypropylénovým viečkom.

Balenie s 1 injekčnou liekovkou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava

• Pred podaním skontrolujte infúzny roztok a presvedčte sa, či je naozaj čistý, bez viditeľných častíc a bezfarebný. Liek POTELIGEO je číri až mierne opalescenčný bezfarebný roztok. Nepoužívajte liek v injekčnej liekovke, ak je zakalený, bezfarebný a bez viditeľných častíc.
• Vypočítajte potrebné množstvo lieku POTELIGEO a pripravte infúzny roztok s dávkou 1 mg/kg podľa telesnej hmotnosti pacienta (pozri časť 4.2). V aseptických podmienkach natiahnite potrebné množstvo lieku POTELIGEO do striekačky a preneste ho do infúzneho vaku, ktorý obsahuje 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného. Rozriedený roztok opatrne prevráťte a premiešajte. Netraste. Konečná koncentrácia v rozriedenom roztoku má byť medzi 0,1 mg/ml až 3,0 mg/ml.
• Každá injekčná liekovka je na jednorazové použitie. Zlikvidujte nepoužitý zvyšok v injekčnej liekovke v súlade s miestnymi požiadavkami.

Podávanie

• Rozriedený roztok je kompatibilný s polyvinylchloridovými (PVC) alebo polyolefinovými (PO) infúznymi vakmi.
• Nemiešajte a nepodávajte koncentrát lieku POTELIGEO v infúzii s inými liekmi.
• Liek POTELIGEO je určený iba na intravenózne použitie, nepodáva sa subkutáne, intramuskulárne, ako bolusová dávka alebo rýchlym intravenózným podaním.
• Koncentrát na infúzny roztok podávajte aspoň 60 minút formou intravenóznej infúzie, ktorá má sterilný inline filter 0,22 mikrónu (alebo podobný) viažuci nízkomolekulové bielkoviny.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Holandsko
medinfo@kyowakirin.com

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/18/1335/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. novembra 2018

Dátum posledného predĺženia registrácie: 1. septembra 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 14/05/2024