SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Pradaxa 6,25 mg/ml prášok a rozpúšťadlo na perorálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml rekonštituovaného perorálneho roztoku obsahuje 6,25 mg dabigatran-etexilátu (ako mesilát).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na perorálny roztok Komponenty na rekonštitúciu na perorálny roztok:
Prášok na perorálny roztok je žltkasto biely prášok.
Rozpúšťadlo je číry, bezfarebný roztok. Sukralózový prášok je bielej až skoro bielej farby.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba žilových trombembolických príhod (VTE) a prevencia rekurentnej VTE u pediatrických pacientov od narodenia do veku menej ako 18 rokov.
Vhodné formy dávkovania podľa veku, pozri časť 4.2.
Pradaxa prášok a rozpúšťadlo na perorálny roztok sa nemá používať u pacientov vo veku 1 rok a starších.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Pradaxa prášok a rozpúšťadlo na perorálny roztok sa má používať len u detí vo veku menej ako 1 rok. Pradaxa obalený granulát sa môže používať u detí vo veku menej ako 12 rokov hneď, ako je dieťa schopné prehĺtať mäkké jedlo. Pradaxa kapsuly sa môžu používať u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 8 rokov a starších, ktorí sú schopní prehltnúť celé kapsuly.
Pri zmene liekových foriem môže byť potrebné upraviť predpísanú dávku. Dávka uvedená v príslušnej tabuľke dávkovania liekovej formy sa má predpísať na základe telesnej hmotnosti a veku dieťaťa.
Pri liečbe VTE u pediatrických pacientov sa má liečba začať po minimálne 5 dňoch liečby parenterálnym antikoagulanciom. Pri prevencii rekurentných VTE má liečba pokračovať po predchádzajúcej liečbe.
Perorálny roztok dabigatran-etexilátu sa má užívať dvakrát denne, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý deň približne v rovnaký čas. Dávkovací interval má byť podľa možnosti čo najbližšie k 12 hodinám.
Odporúčaná dávka perorálneho roztoku dabigatran-etexilátu vychádza telesnej hmotnosti a veku pacienta, ako je uvedené v tabuľke 1. Dávka sa má v priebehu liečby upravovať podľa telesnej hmotnosti a veku.
Pre kombinácie telesnej hmotnosti a veku, ktoré nie sú uvedené v tabuľke dávkovania, nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie na dávkovanie.
Tabuľka 1: Jednotlivá dávka a celková denná dávka dabigatran-etexilátu v mililitroch (ml) podľa pacientovej telesnej hmotnosti (kg) a veku uvádzaného v mesiacoch.
| Kombinácie telesnej hmotnosti/veku | Jednotlivá dávka v ml | Celková denná dávka v ml | |
| Telesná hmotnosť v kg | Vek v mesiacoch | ||
| 2,5 až < 3 | < 1 až < 4 | 2 | 4 |
| 4 až < 5 | 3 | 6 | |
| 3 až <4 | < 1 až < 2 | 2 | 4 |
| 2 až < 6 | 3 | 6 | |
| 4 až <5 | < 1 | 2 | 4 |
| 1 až < 3 | 3 | 6 | |
| 3 až < 8 | 4 | 8 | |
| 8 až < 10 | 5 | 10 | |
| 5 až <7 | < 1 až < 2 | 3 | 6 |
| 2 až < 4 | 4 | 8 | |
| 4 až < 8 | 5 | 10 | |
| 8 až < 11 | 6 | 12 | |
| 11 až < 12 | 7 | 14 | |
| 7 až <9 | 3 až < 4 | 5 | 10 |
| 4 až < 6 | 6 | 12 | |
| 6 až < 10 | 7 | 14 | |
| 10 až < 12 | 8 | 16 | |
| 9 až <11 | 5 až < 7 | 7 | 14 |
| 7 až < 9 | 8 | 16 | |
| 9 až < 12 | 9 | 18 | |
| 11 až <13 | 8 až < 11 | 10 | 20 |
| 11 až < 12 | 11 | 22 | |
| 13 až <16 | 10 až < 12 | 12 | 24 |
| perorálny roztok [ml] | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| obsahuje dabigatran- etexilát [mg] |
12,50 | 18,75 | 25,00 | 31,25 | 37,50 | 43,75 | 50,00 | 56,25 | 62,50 | 68,75 | 75,00 |
Nesmie sa prekročiť maximálna dávka uvedená v dávkovacej tabuľke pre perorálny roztok Pradaxa (pozri tiež časť 5.3).
Vyhodnotenie funkcie obličiek pred liečbou a počas liečby
Pred začatím liečby sa má stanoviť odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) použitím Schwartzovho vzorca (metóda použitá na posúdenie hladiny kreatinínu sa má konzultovať v miestnom laboratóriu).
Liečba dabigatran-etexilátom u pediatrických pacientov s eGFR < 50 ml/min/1,73m2) je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73m2 majú byť liečení dávkou podľa tabuľky 1.
Počas liečby sa má vyhodnotiť funkcia obličiek pri určitých klinických stavoch, pri ktorých je podozrenie, že môže byť funkcia obličiek znížená alebo zhoršená (ako je hypovolémia, dehydratácia a pri určitých súbežne používaných liekoch).
Dĺžka používania
Dĺžka liečby sa má posúdiť individuálne na základe zhodnotenia prínosu a rizika.
Vynechaná dávka
Zabudnutá dávka dabigatran-etexilátu sa môže stále užiť do 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou dávkou. Od 6 hodín pred nasledujúcou plánovanou dávkou sa má zabudnutá dávka vynechať.
Nikdy sa nesmie užiť dvojnásobná dávka, aby sa nahradili jednotlivé vynechané dávky. Ak pacient dávku užil len čiastočne, netreba sa pokúšať podať druhú dávku v tomto čase a ďalšia dávka sa má užiť podľa rozvrhu približne o 12 hodín.
Vysadenie liečby dabigatran-etexilátom
Liečba dabigatran-etexilátom sa nemá vysadiť bez lekárskeho odporučenia. Opatrovateľov treba poučiť o tom, aby sa v prípade výskytu gastrointestinálnych príznakov, ako je dyspepsia u ich dieťaťa, skontaktovali s ošetrujúcim lekárom (pozri časť 4.8).
Prechod z liečby
Dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami:
Pred prechodom z liečby dabigatran-etexilátom na liečbu parenterálnymi antikoagulanciami sa odporúča počkať 12 hodín od podania poslednej dávky (pozri časť 4.5).
Parenterálnymi antikoagulanciami na liečbu dabigatran-etexilátom:
Liečba parenterálnym antikoagulanciom sa má ukončiť a začať liečba dabigatran-etexilátom 0-2 hodiny pred časom, keď sa má podať nasledujúca dávka predchádzajúcej liečby, alebo v čase jej vysadenia v prípade nepretržitej liečby (napr. intravenózny nefrakcionovaný heparín (UFH)) (pozri časť 4.5).
Dabigatran-etexilátom na antagonisty vitamínu K (VKA):
Pacienti majú začať liečbu VKA 3 dni pred vysadením liečby dabigatran-etexilátom.
Keďže dabigatran-etexilát môže mať vplyv na medzinárodný normalizovaný pomer (international normalized ratio, INR), INR bude lepšie odrážať účinok VKA až po minimálne 2 dňoch od ukončenia užívania dabigatran-etexilátu. Dovtedy sa majú hodnoty INR interpretovať s opatrnosťou.
VKA na dabigatran-etexilát:
VKA sa majú vysadiť. Dabigatran-etexilát možno podať hneď, ako je INR < 2,0.
Spôsob podávania
Tento liek je určený na perorálne použitie.
Majú sa dôsledne dodržiavať pokyny na použitie. Podrobné pokyny na prípravu perorálneho roztoku a podanie pomocou dávkovacej pipety nájdete v „Pokynoch na použitie“ v písomnej informácii pre používateľa.
Perorálny roztok Pradaxa má rekonštituovať zdravotnícky pracovník. Opatrovatelia môžu rekonštituovať perorálny roztok sami, ak to ošetrujúci lekár považuje za vhodné.
V prípade, že sa antikoagulačná liečba začala v nemocnici a má sa v nej pokračovať po prepustení, sú dostupné nasledujúce možnosti:
- v liečbe sa pokračuje s práškom a rozpúšťadlom na perorálny roztok Pradaxa, keď je zabezpečená každodenná rekonštitúcia perorálneho roztoku buď zdravotníckym pracovníkom alebo opatrovateľom. Pokyny na použitie a hlavne podmienky na uchovávanie rekonšituovaného perorálneho roztoku sa musia vždy dôsledne dodržiavať.
- v liečbe sa pokračuje s obaleným granulátom Pradaxa,
- v liečbe sa pokračuje štandardnou starostlivosťou.
Po rekonštitúcii je perorálny roztok Pradaxa číry, bezfarebný až číry žltkastý roztok. Hodnota pH rekonštituoavného perorálneho zortoku je približne 2,1.
Perorálny roztok sa nesmie miešať s mliekom, inými nápojmi ani jedlom.
Dodávané dávkovacie pipety nie sú kompatibilné s vyživovacími sondami. Perorálny roztok sa nesmie podávať vyživovacími sondami.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- eGFR < 50 ml/min/1,73m2 u pediatrických pacientov
- Aktívne klinicky signifikantné krvácanie.
- Lézie alebo stavy, ak sa považujú za významný rizikový faktor veľkého krvácania. Toto môže zahŕňať súčasné alebo nedávne gastrointestinálne vredy, prítomnosť zhubných nádorov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo miechy, nedávny chirurgický výkon na mozgu, mieche alebo očiach, nedávnu intrakraniálnu hemorágiu, známe ezofageálne varixy alebo pri podozrení na ne, arteriovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.
- Súbežná liečba akýmikoľvek inými antikoagulanciami napr. nefrakciovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, rivaroxaban, apixaban atď.) s výnimkou špecifických situácií. Sú to zmeny antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) alebo v prípade podávania takých dávok UFH, aké sú potrebné na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho alebo artériového katétra (pozri časť 4.5).
- Porucha funkcie pečene alebo ochorenie pečene s očakávaným vplyvom na prežitie.
- Súbežná liečba nasledovnými silnými inhibítormi P-gp: systémovo podávaným ketokonazolom, cyklosporínom, itrakonazolom, dronedarónom a fixnou kombináciou glekapreviru/pibrentasviru (pozri časť 4.5).
- Pacienti s umelými náhradami srdcových chlopní vyžadujúci antikoagulačnú liečbu (pozri časť 5.1).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Riziko hemorágie
Dabigatran-etexilát sa má používať pri stavoch so zvýšeným rizikom krvácania alebo pri súbežnom užívaní liekov ovplyvňujúcich hemostázu inhibíciou agregácie trombocytov s opatrnosťou. Počas liečby sa môže krvácanie vyskytnúť na akomkoľvek mieste. Neobjasniteľný pokles hemoglobínu a/alebo hematokritu či krvného tlaku má viesť k preskúmaniu miesta krvácania.
Účinnosť a bezpečnosť špecifického antidota idarucizumabu používaného u dospelých v prípadoch život ohrozujúceho alebo nekontrolovaného krvácania, keď je potrebné rýchle zvrátenie antikoagulačného účinku dabigatranu, neboli pre pediatrických pacientov stanovené. Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou. Pre dospelých pacientov sú ďalšími možnosťami podanie čerstvej plnej krvi alebo čerstvej zmrazenej plazmy, koncentrátu koagulačného faktora (aktivovaného alebo neaktivovaného), koncentrátov rekombinantného faktora VIIa alebo trombocytov (pozri tiež časť 4.9).
Použitie inhibítorov agregácie trombocytov, ako sú klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA) alebo nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako aj prítomnosť ezofagitídy, gastritídy alebo gastroezofageálneho refluxu, zvyšuje riziko gastrointestinálneho krvácania.
Rizikové faktory
Tabuľka 2 sumarizuje faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania.
Tabuľka 2: Rizikové faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania.
| Rizikový faktor | |
| Faktory, ktoré zvyšujú plazmatické hladiny dabigatranu | Závažné:
|
| Farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5) |
|
| Ochorenia / zákroky s osobitnými rizikami krvácania |
|
Súbežné používanie dabigatran-etexilátu s inhibítormi P-gp sa u pediatrických pacientov neskúmalo, môže to však zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 4.5).
Bezpečnostné opatrenia a liečba hemoragického rizika
Ohľadne informácií o liečbe krvácavých komplikácií, pozri aj časť 4.9.
Posúdenie prínosu a rizika
Prítomnosť lézií, stavov, procedúr a/alebo farmakologickej liečby (ako sú NSAID, antiagreganciá, SSRI a SNRI, pozri časť 4.5), ktoré významne zvyšujú riziko veľkého krvácania, si vyžaduje dôkladné vyhodnotenie pomeru prínosu voči rizikám. Dabigatran-etexilát možno podať, len ak prínos prevyšuje riziko krvácania.
Pre pediatrických pacientov s rizikovými faktormi vrátane pacientov s aktívnou meningitídou, encefalitídou a intrakraniálnym abscesom (pozri časť 5.1) sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje. U týchto pacientov sa má dabigatran-etexilát podať, len ak očakávaný prínos prevyšuje riziko krvácania.
Dôsledné klinické sledovanie
Počas celej liečby sa odporúča dôsledné sledovanie prejavov krvácania alebo anémie, najmä pri kombinácii rizikových faktorov (pozri tabuľku 2 vyššie). Zvýšená opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu s verapamilom, amiodarónom, chinidínom alebo klaritromycínom (inhibítory P-gp), obzvlášť v prípade výskytu krvácania u pacientov so zníženou funkciou obličiek (pozri časť 4.5).
Dôsledné sledovanie prejavov krvácania sa odporúča u pacientov, ktorí sa súbežne liečia NSAID (pozri časť 4.5).
Ukončenie liečby dabigatran-etexilátom
Pacienti, u ktorých sa vyvinie akútne zlyhanie obličiek, musia ukončiť užívanie dabigatran-etexilátu.
Keď sa vyskytne závažné krvácanie, liečba sa musí prerušiť a musí sa zistiť zdroj krvácania. Účinnosť a bezpečnosť špecifického antidota (idarucizumab) dabigatranu nebola u pediatrických pacientov stanovená. Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou.
Laboratórne koagulačné parametre
Aj keď vo všeobecnosti sa pri tomto lieku nevyžaduje rutinné monitorovanie antikoagulácie, meranie antikoagulácie súvisiacej s dabigatranom môže byť prospešné, aby sa v prítomnosti ďalších rizikových faktorov zistila nadmerne vysoká expozícia dabigatranu.
Dilučný trombínový čas (dTT), ekarínový koagulačný čas (ECT) a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) môžu poskytnúť užitočné informácie, no vzhľadom na variabilitu medzi testami sa výsledky majú interpretovať opatrne (pozri časť 5.1).
U pacientov užívajúcich dabigatran-etexilát je test medzinárodného normalizovaného pomeru (international normalized ratio, INR) nespoľahlivý a hlásili sa falošne pozitívne zvýšenia INR. Preto sa testy INR nemajú vykonávať.
Hranice testov koagulácie v čase minimálnej koncentrácie u pediatrických pacientov, ktoré sa môžu spájať so zvýšeným rizikom krvácania, nie sú známe.
Použitie fibrinolytických liekov na liečbu akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody
Môže sa zvážiť použitie fibrinolytických liekov na liečbu akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody vtedy, ak pacient vykazuje také dTT, ECT alebo aPTT, ktorých hladiny podľa lokálneho referenčného rozsahu neprevyšujú hornú hranicu normy (ULN, upper limit of normal).
Chirurgický výkon a zákroky
Pacienti, ktorí užívajú dabigatran-etexilát a podstupujú chirurgický výkon alebo invazívne zákroky, majú zvýšené riziko krvácania. Preto sa pri chirurgických zákrokoch môže vyžadovať dočasné prerušenie liečby dabigatran-etexilátom.
Opatrnosť je potrebná pri dočasnom prerušení liečby z dôvodu zákrokov a vyžaduje sa kontrola antikoagulácie. U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou môže byť klírens dabigatranu dlhší (pozri časť 5.2). Toto sa má pred akýmikoľvek zákrokmi zohľadniť. V takýchto prípadoch môže na zistenie toho, či je hemostáza ešte vždy zhoršená, pomôcť koagulačný test (pozri časti 4.4 a 5.1).
Akútne chirurgické výkony alebo akútne vyšetrenia
Podávanie dabigatran-etexilátu sa má dočasne prerušiť.
Účinnosť a bezpečnosť špecifického antidota (idarucizumab) dabigatranu nebola u pediatrických pacientov stanovená. Dabigatran je možné odstrániť hemodialýzou.
Subakútny chirurgický výkon/zákrok
Podávanie dabigatran-etexilátu sa má dočasne prerušiť. Ak je to možné, chirurgický výkon/zákrok sa má odložiť najmenej o 12 hodín od podania poslednej dávky. Ak sa chirurgický výkon odložiť nedá, môže sa zvýšiť riziko krvácania. Toto riziko krvácania sa má posúdiť v porovnaní s nutnosťou zákroku.
Elektívne chirurgické výkony
Ak je to možné, podávanie dabigatran-etexilátu sa má prerušiť aspoň na 24 hodín pred invazívnymi alebo chirurgickými výkonmi. U pacientov s vyšším rizikom krvácania alebo pri závažných chirurgických výkonoch, pri ktorých môže byť potrebná úplná hemostáza, zvážte ukončenie podávania dabigatran-etexilátu na 2-4 dni pred chirurgickým výkonom.
Zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre pediatrických pacientov sú zhrnuté v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Zásady vysadenia liečby pred invazívnym zákrokom alebo chirurgickým výkonom pre pediatrických pacientov
| Funkcia obličiek (eGFR v ml/min/1,73m2) |
Pred elektívnym chirurgickým výkonom ukončite liečbu dabigatranom |
| > 80 | 24 hodín pred |
| 50 – 80 | 2 dni pred |
| < 50 | Títo pacienti sa neskúmali (pozri časť 4.3). |
Spinálna anestézia/epidurálna anestézia/lumbálna punkcia
Výkon, ako je spinálna anestézia, si môže vyžadovať úplnú funkciu hemostázy.
Riziko spinálnych alebo epidurálnych hematómov sa môže zvýšiť v prípadoch traumatických alebo opakovaných punkcií a predĺženým používaním epidurálnych katétrov. Po odstránení katétra má pred podaním prvej dávky dabigatran-etexilátu uplynúť interval minimálne 2 hodín. Títo pacienti si vyžadujú častejšie sledovanie neurologických prejavov a príznakov spinálnych alebo epidurálnych hematómov.
Pooperačná fáza
Po invazívnom zákroku alebo chirurgickom výkone sa má v liečbe dabigatran-etexilátom pokračovať, prípadne sa má začať, a to čo najskôr potom, ako to umožňuje klinický stav a bola dosiahnutá adekvátna hemostáza.
Pacienti s rizikom krvácania alebo pacienti s rizikom nadmernej expozície (pozri tabuľku 2) sa majú liečiť s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.1).
Pacienti s vysokým rizikom mortality po chirurgickom výkone a s vnútornými rizikovými faktormi trombembolických príhod
U týchto pacientov sú dostupné obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu, preto sa majú liečiť s opatrnosťou.
Porucha funkcie pečene
Pacienti so zvýšenou hladinou pečeňových enzýmov > 2-násobok ULN boli z hlavných klinických skúšaní vylúčení. V tejto podskupine pacientov nie sú dostupné skúsenosti s liečbou, a preto sa použitie dabigatran-etexilátu v tejto skupine pacientov neodporúča. Pri poruche funkcie pečene alebo ochorení pečene, pri ktorých sa predpokladá akýkoľvek vplyv na prežitie, je použitie kontraindikované (pozri časť 4.3).
Interakcia s induktormi P-gp
Predpokladá sa, že súbežné podávanie induktorov P-gp vedie k zníženiu plazmatických koncentrácií dabigatranu a má sa mu vyhnúť (pozri časti 4.5 a 5.2).
Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) ako je dabigatran-etexilát sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.
Pacienti s aktívnym nádorom
Údaje o účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientov s aktívnym nádorom sú obmedzené.
Veľmi špecifická pediatrická populácia
U niektorých veľmi špecifických pediatrických pacientov, napr. pacientov s ochorením tenkého čreva, pri ktorom môže byť ovplyvnená absorpcia, sa má zvážiť používanie antikoagulancia podávaného parenterálnou cestou.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Interakcie s transportérmi
Dabigatran-etexilát je substrát pre efluxný transportér P-gp. Predpokladá sa, že súbežné podávanie inhibítorov P-gp (pozri tabuľku 4) bude mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie dabigatranu.
Ak nie je inak špecificky popísané, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie (hľadanie prejavov krvácania alebo anémie), ak sa dabigatran súbežne podáva so silnými inhibítormi P-gp. Pozri tiež časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Tabuľka 4: Interakcie s transportérmi
| Inhibítory P-gp | |
| Súbežné používanie je kontraindikované (pozri časť 4.3) | |
| Ketokonazol | Ketokonazol zvýšil po jednorazovej perorálnej dávke 400 mg celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu na 2,38-násobok a Cmax na 2,35-násobok, a po viacnásobnom podaní ketokonazolu 400 mg perorálne raz denne na 2,53-násobok a 2,49-násobok. |
| Dronedarón | Keď sa dabigatran-etexilát a dronedarón podávali v tom istom čase, celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu po opakovanom podávaní 400 mg dronedarónu dvakrát denne sa zvýšili na asi 2,4-násobok a Cmax na 2,3-násobok, a po jednorazovej dávke 400 mg na asi 2,1-násobok a 1,9-násobok. |
| Itrakonazol, cyklosporín | Na základe výsledkov in vitro možno očakávať podobný účinok ako pri ketokonazole. |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Súbežné používanie dabigatran-etexilátu s fixnou kombináciou inhibítorov P-gp glekapreviru/pibrentasviru preukázateľne zvyšuje expozíciu dabigatranu a môže zvyšovať riziko krvácania. |
| Súbežné používanie sa neodporúča | |
| Takrolimus | In vitro sa zistilo, že takrolimus má porovnateľnú úroveň inhibičného účinku na P-gp, aká bola pozorovaná pri itrakonazole a cyklosporíne. Dabigatran-etexilát v kombinácii s takrolimom nebol klinicky skúmaný. Avšak obmedzené klinické údaje s iným P-gp substrátom (everolimus) naznačujú, že inhibícia P-gp takrolimom je slabšia ako tá, aká sa zistila pri silných P-gp inhibítoroch. |
| Pri súbežnom používaní je potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časti 4.2 a 4.4) | |
| Verapamil | Keď sa dabigatran-etexilát (150 mg) podával súbežne s perorálnou formou verapamilu, Cmax a AUC dabigatranu sa zvýšili, no rozsah tejto zmeny sa líši v závislosti od času podania a liekovej formy verapamilu (pozri časti 4.2 a 4.4). Najväčšie zvýšenie expozície dabigatranu sa pozorovalo pri podaní prvej dávky verapamilu s okamžitým uvoľňovaním, ktorá sa podala jednu hodinu pred užitím dabigatran-etexilátu (zvýšenie Cmax približne na 2,8-násobok a AUC približne na 2,5-násobok). Účinok sa postupne znižoval pri podávaní verapamilu s predĺženým uvoľňovaním (zvýšenie Cmax približne na 1,9-násobok a AUC približne na 1,7-násobok) alebo s podaním viacnásobnej dávky verapamilu (Cmax zvýšená približne na1,6-násobok a AUC približne na 1,5-násobok). Pri podaní verapamilu 2 hodiny po podaní dabigatran-etexilátu sa nepozorovali žiadne významné interakcie (zvýšenie Cmax približne na 1,1-násobok a AUC približne na 1,2-násobok). Toto sa vysvetľuje ukončenou absorpciou dabigatranu po 2 hodinách. |
| Amiodarón | Pri súbežnom podaní dabigatran-etexilátu s jednorazovou perorálnou dávkou 600 mg amiodarónu sa rozsah a rýchlosť vstrebávania amiodarónu a jeho aktívneho metabolitu DEA významne nemenili. AUC dabigatranu sa zvýšila približne na 1,6-násobok a Cmax na 1,5-násobok. Vzhľadom na dlhý polčas amiodarónu môže existovať možnosť interakcie aj týždne po vysadení amiodarónu (pozri časti 4.2 a 4.4). |
| Chinidín | Chinidín sa podával ako 200 mg dávka každé dve hodiny až do dosiahnutia celkovej dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát sa podával dvakrát denne v priebehu troch po sebe nasledujúcich dní, na 3. deň buď s chinidínom, alebo bez chinidínu. AUCτ,ss dabigatranu sa pri súbežnom podávaní chinidínu zvýšila v priemere na 1,53-násobok a Cmax,ss na 1,56-násobok (pozri časti 4.2 a 4.4). |
| Klaritromycín | Po podaní klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) zdravým dobrovoľníkom súbežne s dabigatran-etexilátom sa pozorovalo zvýšenie AUC približne na 1,19-násobok a Cmax približne na 1,15-násobok. |
| Tikagrelor | Ak sa podala jednorazová dávka 75 mg dabigatran-etexilátu súbežne so záťažovou dávkou 180 mg tikagreloru, AUC dabigatranu sa zvýšila na 1,73-násobok a Cmax na 1,95-násobok. Po opakovaných dávkach tikagreloru 90 mg dvakrát denne sa zvýšila expozícia dabigatranu na 1,56-násobok pre Cmax a na 1,46-násobok pre AUC. Súbežné podávanie záťažovej dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážnom stave) zvýšilo AUCτ,ss dabigatranu na 1,49-násobok a Cmax,ss na 1,65-násobok, v porovnaní s podaním samotného dabigatran-etexilátu. Ak sa podala záťažová dávka 180 mg tikagreloru 2 hodiny po 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážnom stave), zvýšenie AUCτ,ss dabigatranu sa znížilo na 1,27-násobok a Cmax,ss na 1,23-násobok, v porovnaní s podaním samotného dabigatran- etexilátu. Začatie liečby užitím záťažovej dávky tikagreloru sa odporúča takto časovo oddeliť. Súbežné podávanie 90 mg tikagreloru dvakrát denne (udržiavacia dávka) so 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravenú AUCτ,ss dabigatranu na 1,26-násobok a Cmax,ss na 1,29-násobok, v porovnaní s podaním samotného dabigatran-etexilátu. |
| Posakonazol | Posakonazol takisto do určitej miery inhibuje P-gp, ale nebol klinicky skúmaný. Pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu a posakonazolu je potrebná zvýšená opatrnosť. |
| Induktory P-gp | |
| Súbežnému používaniu sa má vyhnúť | |
| napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), karbamazepín alebo fenytoín | Predpokladá sa, že súbežné podanie bude mať za následok zníženie koncentrácie dabigatranu. Premedikácia skúšobným induktorom rifampicínom v dávke 600 mg raz denne počas 7 dní znížila celkové maximálne koncentrácie dabigatranu o 65,5 % a celkovú expozíciu o 67 %. Indukčný účinok sa znížil, následkom čoho sa expozícia dabigatranu priblížila k referenčnej hodnote na 7. deň po ukončení liečby rifampicínom. Po ďalších 7 dňoch sa nepozorovalo žiadne ďalšie zvýšenie biologickej dostupnosti |
| Inhibítory proteázy, ako je ritonavir | |
| Súbežné používanie sa neodporúča | |
| napr. ritonavir a jeho kombinácie s inými proteázovými inhibítormi | Inhibítory proteázy ovplyvňujú P-gp (buď ako inhibítor alebo ako induktor). Neskúmali sa, a preto sa neodporúča liečba týmito liekmi súbežne s dabigatran-etexilátom. |
| Substráty P-gp | |
| Digoxín | V štúdii vykonanej na 24 zdravých osobách pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu s digoxínom sa nepozorovali zmeny digoxínu a žiadne klinicky významné zmeny expozície dabigatranu. |
Antikoagulanciá a antiagregačné lieky
Existuje len obmedzená skúsenosť s nasledujúcimi liečbami, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania v prípade, že sa podávajú súbežne s dabigatran-etexilátom: antikoagulanciá, ako je nefrakcionovaný heparín (UFH), nízkomolekulárne heparíny (LMWH) a deriváty heparínu (fondaparinux, desirudin), trombolytické lieky a antagonisty vitamínu K, rivaroxaban alebo iné perorálne antikoagulanciá (pozri časť 4.3) a antiagregačné lieky, ako sú antagonisty receptorov GPIIb/IIIa, tiklopidín, prasugrel, tikagrelor, dextrán a sulfinpyrazón (pozri časť 4.4).
UFN možno podať v dávkach potrebných na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho alebo artériového katétra (pozri časť 4.3).
Tabuľka 5: Interakcie s antikoagulanciami a antiagregačnými liekmi
| NSAID | NSAID podávané na krátkodobú analgéziu neukázali súvislosť so zvýšeným rizikom krvácania, ak sa podávali v kombinácii s dabigatran-etexilátom. Pri chronickom používaní v klinickom skúšaní fázy III porovnávajúcom dabigatran s warfarínom pri prevencii cievnej mozgovej príhody u pacientov s fibriláciou predsiení (RE-LY) NSAID zvýšilo riziko krvácania o približne 50 % pri dabigatran-etexiláte aj warfaríne. |
| Klopidogrel | U mladých, zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia neviedlo súbežné podávanie dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k ďalšiemu predĺženiu časov kapilárneho krvácania v porovnaní s monoterapiou klopidogrelom. Okrem toho AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulácia meraná ako účinok dabigatranu alebo inhibícia agregácie trombocytov meraná ako účinok klopidogrelu zostali pri porovnaní s kombinovanou liečbou príslušnými monoterapiami v podstate nezmenené. Záťažová dávka 300 mg alebo 600 mg klopidogrelu zvýšila AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu o približne 30-40 % (pozri časť 4.4). |
| ASA | Súbežné podávanie ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne môže zvýšiť riziko akéhokoľvek krvácania z 12 % na 18 % po užití 81 mg ASA a na 24% po 325 mg ASA (pozri časť 4.4). |
| LMWH | Súbežné použitie LMWH, ako je enoxaparín, s dabigatran-etexilátom sa špeciálne neskúmalo. Po prechode z 3-dňovej liečby 40 mg enoxaparínu s.c. jedenkrát denne sa 24 hodín po poslednej dávke enoxaparínu mierne znížila expozícia dabigatranu oproti expozícii po podaní samotného dabigatran-etexilátu (jednorazová dávka 220 mg). Vyššia aktivita anti-FXa/FIIa sa pozorovala po podaní dabigatran-etexilátu u pacientov predliečených enoxaparínom v porovnaní s tými, ktorí boli liečení samotným dabigatran-etexilátom. Predpokladá sa, že je to v dôsledku pretrvávajúceho účinku liečby enoxaparínom a nepovažuje sa to za klinicky významné. Ďalšie antikoagulačné testy sa v súvislosti s dabigatranom po predliečení enoxaparínom významne nemenili |
Ďalšie interakcie
Tabuľka 6: Ďalšie interakcie
| Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI) | |
| SSRI, SNRI | SSRI a SNRI zvyšovali riziko krvácania vo všetkých liečebných skupinách klinického skúšania fázy III porovnávajúcom dabigatran s warfarínom na prevenciu cievnej mozgovej príhody u pacientov s fibriláciou predsiení (RE-LY). |
| Látky ovplyvňujúce žalúdočné pH | |
| Pantoprazol | Pri súbežnom podávaní Pradaxy s pantoprazolom sa pozoroval pokles AUC dabigatranu približne o 30 %. Pantoprazol a iné inhibítory protónovej pumpy (PPI) sa podávali s Pradaxou v klinických skúšaniach a nepreukázalo sa, že by súbežná liečba s PPI znižovala účinok Pradaxy. |
| Ranitidín | Ranitidín podávaný spolu s dabigatran-etexilátom nemal klinicky významný účinok na rozsah absorpcie dabigatranu. |
Interakcie súvisiace s dabigatran-etexilátom a metabolickým profilom dabigatranu
Dabigatran-etexilát a dabigatran sa nemetabolizujú cez systém cytochrómu P450 a nemajú in vitro účinky na enzýmy cytochrómu P450 u ľudí. Preto sa v súvislosti s dabigatranom neočakávajú interakcie s inými liekmi.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Pradaxa prášok a rozpúšťadlo na perorálny roztok je určený na použitie u detí vo veku menej ako 12 mesiacov. Informácie ohľadne gravidity a dojčenia sa netýkajú tejto skupiny pacientov.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Dabigatran-etexilát prášok a rozpúšťadlo na perorálny roztok je určený na použitie u detí vo veku menej ako 12 mesiacov. Informácie v tejto časti sa netýkajú tejto skupiny pacientov.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn profilu bezpečnosti
Dabigatran-etexilát sa hodnotil v klinických skúšaniach celkovo u približne 64 000 pacientov, z ktorých približne 35 000 pacientov bolo liečených dabigatran-etexilátom. Bezpečnosť dabigatran- etexilátu pri liečbe VTE a prevencii rekurentných VTE u pediatrických pacientov sa skúmala v dvoch skúšaniach fázy III (DIVERSITY a 1160.108). Dabigatran-etexilátom sa liečilo celkom 328 pediatrických pacientov. Pacienti dostávali dávky upravené podľa veku a telesnej hmotnosti vo vhodnej liekovej forme dabigatran-etexilátu pre ich vek.
Vo všeobecnosti sa u detí očakáva rovnaký profil bezpečnosti ako u dospelých.
Nežiaduce reakcie sa vyskytli u celkom 26 % pediatrických pacientov liečených dabigatran-etexilátom na VTE a na prevenciu rekurentných VTE.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke 7 sa uvádzajú nežiaduce reakcie identifikované zo štúdií liečby VTE a prevencie rekurentných VTE u pediatrických pacientov. Sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov (System Organ Class, SOC) a podľa nasledujúcej konvencie o frekvencii výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie
| Frekvencia | |
| Trieda orgánových systémov / Preferovaný termín. | liečba VTE a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Anémia | Časté |
| Pokles hemoglobínu | Menej časté |
| Trombocytopénia | Časté |
| Pokles hematokritu | Menej časté |
| Neutropénia | Menej časté |
| Agranulocytóza | Neznáme |
| Poruchy imunitného systému | |
| Precitlivenosť na liečivo | Menej časté |
| Vyrážka | Časté |
| Svrbenie | Menej časté |
| Anafylaktická reakcia | Neznáme |
| Angioedém | Neznáme |
| Žihľavka | Časté |
| Bronchospazmus | Neznáme |
| Poruchy nervového systému | |
| Intrakraniálne krvácanie | Menej časté |
| Poruchy ciev | |
| Hematóm | Časté |
| Krvácanie | Neznáme |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Epistaxa | Časté |
| Hemoptýza | Menej časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Gastrointestinálne krvácanie | Menej časté |
| Bolesť brucha | Menej časté |
| Hnačka | Časté |
| Dyspepsia | Časté |
| Nauzea | Časté |
| Rektálne krvácanie | Menej časté |
| Hemoroidálne krvácanie | Neznáme |
| Gastrointestinálny vred vrátane ezofageálneho vredu | Neznáme |
| Gastroezofagitída | Menej časté |
| Gastroezofageálna refluxná choroba | Časté |
| Vracanie | Časté |
| Dysfágia | Menej časté |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Abnormálna funkcia pečene/Abnormálne pečeňové funkčné testy | Neznáme |
| Zvýšená hladina alanínaminotransferázy | Menej časté |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | Menej časté |
| Zvýšená hladina pečeňových enzýmov | Časté |
| Hyperbilirubinémia | Menej časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Kožné krvácanie | Menej časté |
| Alopécia | Časté |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Hemartróza | Neznáme |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Krvácanie do urogenitálneho traktu vrátane hematúrie | Menej časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Krvácanie v mieste vpichu | Neznáme |
| Krvácanie v mieste zavedenia katétra | Neznáme |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |
| Traumatické krvácanie | Menej časté |
| Krvácanie z miesta rezu | Neznáme |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Krvácavé reakcie
Vzhľadom na farmakologický spôsob účinku môže byť použitie dabigatran-etexilátu spojené so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane smrteľného následku) sa líšia v závislosti od miesta a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie. V klinických štúdiách bolo krvácanie slizníc (napr. gastrointestinálne, urogenitálne) pozorované častejšie počas dlhodobej liečby dabigatran-etexilátom v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K (VKA). Na zistenie skrytého krvácania je preto okrem primeraného klinického sledovania veľmi dôležité aj laboratórne vyšetrenie hemoglobínu/hematokritu. Riziko krvácania môže byť zvýšené v určitých skupinách pacientov, napr. u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a/alebo pri súbežnej liečbe ovplyvňujúcej hemostázu alebo súbežnej liečbe silnými inhibítormi P-gp (pozri časť 4.4 „Riziko hemorágie“).
Hemoragické komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo opuch z neurčenej príčiny, dyspnoe a neobjasnený šok.
Pre dabigatran-etexilát boli hlásené známe krvácavé komplikácie, ako je syndróm kompartmentu a akútne renálne zlyhanie spôsobené hypoperfúziou a nefropatia súvisiaca s antikoagulanciami u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi. Preto sa má pri posudzovaní stavu u každého pacienta dostávajúceho antikoagulačnú liečbu zvážiť možnosť krvácania.
V dvoch skúšaniach fázy III v indikácii liečby VTE a prevencie rekurentnej VTE u pediatrických pacientov malo celkom 7 pacientov (2,1 %) príhodu veľkého krvácania, 5 pacientov (1,5 %) malo príhodu klinicky relevantného, nie veľkého krvácania a 75 pacientov (22,9 %) malo príhodu malého krvácania. Frekvencia výskytu príhod krvácania bola celkovo vyššia u najstaršej vekovej skupiny (12 až <18 rokov: 28,6 %) v porovnaní s mladšími vekovými skupinami (narodenie až < 2 roky: 23,3 %; 2 až < 12 rokov: 16,2 %). Veľké alebo závažné krvácanie bez ohľadu na jeho polohu môže viesť k oslabeniu, ohrozeniu života alebo dokonca k smrteľným prípadom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Vyššie ako odporúčané dávky dabigatran-etexilátu vystavujú pacienta zvýšenému riziku krvácania.
V prípade podozrenia na predávkovanie môžu na stanovenie rizika krvácania pomôcť koagulačné testy (pozri časti 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitatívny dTT test alebo opakujúce sa dTT merania umožňujú predpovedať čas, kedy sa dosiahnu určité hladiny dabigatranu (pozri časť 5.1), aj v prípade, ak sa zaviedli ďalšie opatrenia, napr. po začatí dialýzy.
Nadmerná antikoagulácia si môže vyžadovať prerušenie liečby dabigatran-etexilátom. Keďže dabigatran sa vylučuje prednostne renálnou cestou, musí sa udržovať adekvátna diuréza. Keďže je väzba na proteíny nízka, dabigatran môže byť dialyzovaný. K dispozícii sú len obmedzené klinické skúsenosti z klinických štúdií, ktoré preukazujú prínos tohto prístupu (pozri časť 5.2).
Liečba krvácavých komplikácií
V prípade hemoragických komplikácií sa musí liečba dabigatran-etexilátom prerušiť a zistiť zdroj krvácania. V závislosti od klinického stavu sa podľa uváženia predpisujúceho lekára má aplikovať vhodná podporná liečba, ako je chirurgická hemostáza a náhrada objemu krvi.
Môžu sa zvážiť koncentráty koagulačného faktora (aktivované alebo neaktivované) alebo rekombinantný faktor VIIa. Existuje niekoľko experimentálnych dôkazov podporujúcich úlohu týchto liekov vo zvrátení antikoagulačného účinku dabigatranu, no údaje o ich prospešnosti v klinickej praxi a aj možné prechodne zvýšené riziko výskytu trombembólie sú veľmi obmedzené. Po podaní navrhovaných koncentrátov koagulačných faktorov sa koagulačné testy môžu stať nespoľahlivými. Pri interpretácii týchto testov je potrebná opatrnosť. V prípadoch, kde je prítomná trombocytopénia alebo sa použili antitrombotiká s dlhodobým účinkom možno zvážiť aj podanie koncentrátov trombocytov. Každá symptomatická liečba sa má podať podľa úsudku lekára.
V závislosti na dostupných možnostiach sa má v prípade veľkého krvácania zvážiť konzultácia odborníka na koaguláciu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, priame inhibítory trombínu, ATC kód: B01AE07.
Mechanizmus účinku
Dabigatran-etexilát je malá prekurzorová molekula, ktorá nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu. Po perorálnom podaní sa dabigatran-etexilát rýchlo absorbuje a konvertuje sa v plazme a v pečeni hydrolýzou, ktorá je katalyzovaná esterázou, na dabigatran. Dabigatran je silný, kompetitívny, reverzibilný priamy inhibítor trombínu a je hlavnou aktívnou látkou v plazme.
Keďže trombín (serínová proteáza) umožňuje konverziu fibrinogénu na fibrín počas koagulačnej kaskády, jeho inhibícia zabraňuje tvorbe trombu. Dabigatran inhibuje voľný trombín, trombín viazaný na fibrín a trombínom indukovanú agregáciu trombocytov.
Farmakodynamické účinky
In vivo a ex vivo štúdie na zvieratách dokázali antitrombotickú účinnosť a antikoagulačnú aktivitu dabigatranu po intravenóznom podaní a dabigatran-etexilátu po perorálnom podaní na rôznych zvieracích modeloch trombózy.
Existuje jasná korelácia medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a stupňom antikoagulačného účinku vychádzajúca zo štúdií fázy II. Dabigatran predlžuje trombínový čas (TT), ECT a aPTT.
Kalibrovaný kvantitatívny test pre dilučný trombínový čas (dTT) poskytuje odhad plazmatickej koncentrácie dabigatranu, ktorý možno porovnať s predpokladanými plazmatickými koncentráciami dabigatranu. Má sa zvážiť dodatočný test koagulácie ako je TT, ECT alebo aPTT, ak je výsledok plazmatickej koncentrácie dabigatranu kalibrovaného dTT testu na hranici alebo pod hranicou kvantifikácie.
ECT môže poskytnúť priame meranie aktivity priamych inhibítorov trombínu.
aPTT je bežne dostupný test a poskytuje približné určenie antikoagulačnej intenzity dosiahnutej s dabigatranom. Test aPTT má však limitovanú citlivosť a nie je vhodný na presnú kvantifikáciu antikoagulačného účinku, najmä pri vysokých plazmatických koncentráciách dabigatranu. Hoci sa vysoké hodnoty aPTT majú interpretovať opatrne, vysoká aPTT hodnota poukazuje na to, že u pacienta sa prejavujú antikoagulačné účinky.
Vo všeobecnosti možno predpokladať, že tieto merania antikoagulačných účinkov môžu odzrkadľovať hladiny dabigatranu a poskytnúť informácie pre vyhodnotenie rizika krvácania.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdia DIVERSITY sa vykonala na preukázanie účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu v porovnaní so štandardnou starostlivosťou pri liečbe VTE u pediatrických pacientov od narodenia do veku menej ako 18 rokov. Štúdia bola navrhnutá ako otvorená, randomizovaná štúdia pre preukázanie porovnateľnosti (non-inferiorita) s paralelnými skupinami. Pacienti zaradení do štúdie boli randomizovaní podľa schémy 2:1 buď na liekovú formu dabigatran-etexilátu vhodnú pre ich vek (kapsuly, obalený granulát alebo perorálny roztok) (dávky upravené podľa veku a telesnej hmotnosti) alebo štandardnú starostlivosť pozostávajúcu z heparínov s nízkou molekulárnou hmotnosťou (LMWH) alebo antagonistov vitamínu K (VKA) alebo fondaparinuxu (1 pacient vo veku 12 rokov). Primárnym koncovým ukazovateľom bol kombinovaný koncový ukazovateľ pacientov s kompletným rozpustením trombu, bez rekurentnej VTE a bez mortality súvisiacej s VTE. Kritériá nezaradenia do štúdie zahŕňali aktívnu meningitídu, encefalitídu a intrakraniálny absces.
Randomizovaných bolo celkom 267 pacientov. Z týchto pacientov bolo 176 pacientov liečených dabigatran-etexilátom a 90 pacientov štandardnou starostlivosťou (1 randomizovaný pacient sa neliečil). 168 pacientov bolo vo veku od 12 do menej ako 18 rokov, 64 pacientov bolo vo veku od 2 do menej ako 12 rokov a 35 pacientov bolo mladších ako 2 roky.
Z 267 randomizovaných pacientov splnilo kritériá kombinovaného primárneho koncového ukazovateľa (kompletné rozpustenie trombu, bez rekurentnej VTE a bez mortality súvisiacej s VTE) 81 pacientov (45,8 %) v skupine s dabigatran-etexilátom a 38 pacientov (42,2 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou. Zodpovedajúci rozdiel v tejto miere výskytu preukázal porovnateľnosť dabigatran-etexilátu so štandardnou starostlivosťou. Konzistentné výsledky sa vo všeobecnosti pozorovali vo všetkých podskupinách: nevyskytli sa významné rozdiely v účinkoch liečby pre podskupiny rozdelené podľa veku, pohlavia, regiónu a prítomnosti určitých rizikových faktorov. Pre 3 rôzne vekové vrstvy boli podiely pacientov, ktorí splnili primárny koncový ukazovateľ v skupinách s dabigatran-etexilátom a štandardnou starostlivosťou, v uvedenom poradí 13/22 (59,1 %) a 7/13 (53,8 %) pre pacientov od narodenia do < 2 rokov, 21/43 (48,8 %) a 12/21 (57,1 %) pre pacientov vo veku od 2 do < 12 rokov a 47/112 (42,0 %) a 19/56 (33,9 %) pre pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov.
Priznané veľké krvácania sa hlásili u 4 pacientov (2,3 %) v skupine s dabigatran-etexilátom a u 2 pacientov (2,2 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou. V čase do výskytu prvej príhody veľkého krvácania nebol žiadny štatisticky významný rozdiel. 38 pacientov (21,6 %) v skupine s dabigatran-etexilátom a 22 pacientov (24,4 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou malo akúkoľvek priznanú príhodu krvácania, pričom väčšina z nich bola kategorizovaná ako malé krvácanie. Kombinovaný koncový ukazovateľ priznanej príhody veľkého krvácania (Major Bleeding Event, MBE) alebo klinicky relevantného, nie veľkého (Clinically Relevant Non-Major, CRNM) krvácania (pri liečbe) sa hlásil u 6 pacientov (3,4%) v skupine s dabigatran-etexilátom a u 3 pacientov (3,3%) v skupine so štandardnou starostlivosťou.
Na vyhodnotenie bezpečnosti dabigatran-etexilátu pri prevencii rekurentnej VTE u pediatrických pacientov od narodenia do menej ako 18 rokov sa vykonala otvorená, multicentrická štúdia fázy III s jednoskupinovou, prospektívnou bezpečnostnou kohortou (1160.108). Do štúdie mohli byť zaradení pacienti, ktorí vyžadovali ďalšiu antikoagulačnú liečbu z dôvodu prítomnosti klinických rizikových faktorov po ukončení úvodnej liečby potvrdenej VTE (trvajúcej aspoň 3 mesiace) alebo po ukončení štúdie DIVERSITY. Vhodní pacienti dostávali dávky liekovej formy dabigatran-etexilátu vhodnej pre ich vek (kapsuly, obalený granulát alebo perorálny roztok) upravené podľa veku a telesnej hmotnosti, až kým sa klinický rizikový faktor nevyriešil alebo až po dobu 12 mesiacov. Primárne koncové ukazovatele štúdie zahŕňali rekurenciu VTE, veľké a malé príhody krvácania a mortalitu (celkovú a súvisiacu s trombotickou alebo trombembolickou príhodou) v 6. a 12. mesiaci. Výsledky boli hodnotené nezávislou, zaslepenou hodnotiacou komisiou.
Do štúdie bolo zaradených celkom 214 pacientov, spomedzi ktorých bolo 162 pacientov vo vekovej vrstve 1 (vo veku od 12 do menej ako 18 rokov), 43 pacientov vo vekovej vrstve 2 (vo veku od 2 do menej ako 12 rokov) a 9 pacientov vo vekovej vrstve 3 (od narodenia do veku menej ako 2 roky).
Počas obdobia liečby mali 3 pacienti (1,4 %) potvrdenú priznanú rekurentnú VTE do 12 mesiacov po začatí liečby. Potvrdené priznané príhody krvácania počas obdobia liečby sa hlásili u 48 pacientov (22,5 %) do prvých 12 mesiacov. Väčšina príhod krvácania boli malé krvácania. U 3 pacientov (1,4 %) sa potvrdená priznaná veľká príhoda krvácania vyskytla do prvých 12 mesiacov.
U 3 pacientov (1,4 %) sa potvrdené priznané CRNM krvácanie hlásilo do prvých 12 mesiacov. Počas liečby nedošlo k žiadnym úmrtiam. Počas obdobia liečby sa u 3 pacientov (1,4 %) vyvinul posttrombotický syndróm (PTS) alebo sa u nich vyskytlo zhoršenie PTS do prvých 12 mesiacov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Perorálne podávanie dabigatran-etexilátu podľa dávkovacieho algoritmu definovaného protokolom viedlo k expozícii v rámci rozsahu pozorovaného u dospelých s DVT / PE. Na základe súhrnnej analýzy farmakokinetických údajov zo štúdií DIVERSITY a 1160.108 boli pozorované geometrické priemerné minimálne expozície 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml pre 0 až < 2-ročných, 2 až < 12-ročných a 12 až < 18-ročných pacientov s VTE, v uvedenom poradí.
Skúsenosti u dospelých
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť dabigatranu po perorálnom podaní kapsúl Pradaxa bola približne 6,5 %.
Farmakokinetický profil dabigatranu v plazme po perorálnom podaní Pradaxy u zdravých dobrovoľníkov je charakterizovaný rýchlym vzostupom plazmatických koncentrácií s Cmax dosiahnutým v priebehu 0,5 a 2,0 hodín od podania.
Štúdia hodnotiaca pooperačnú absorpciu dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickom výkone preukázala relatívne pomalú absorpciu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi, ktorá mala pravidelný profil plazmatických koncentrácií v čase bez vysokých maximálnych hodnôt plazmatických koncentrácií. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahli 6 hodín po podaní v pooperačnom období kvôli spolupôsobiacim faktorom, ako sú anestézia, GI paréza a vplyvy chirurgického výkonu nezávisle od perorálnej liekovej formy. Ďalšia štúdia preukázala, že pomalá a oneskorená absorpcia je obvykle prítomná len v deň chirurgického výkonu. V nasledujúcich dňoch je absorpcia dabigatranu rýchla s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosiahnutými 2 hodiny po podaní lieku.
Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť dabigatran-etexilátu, ale oneskoruje čas dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií o 2 hodiny. Perorálny roztok Pradaxa sa nemá miešať s mliekom, inými nápojmi ani jedlom (pozri časť 4.5).
Cmax a AUC boli úmerné dávke.
Distribúcia
U dospelých sa pozorovali nízke koncentrácie (34-35 %) nezávisle viazaného dabigatranu na ľudské plazmatické bielkoviny. Distribučný objem dabigatranu 60-70 l presiahol objem celkovej telesnej vody, čo poukazuje na strednú tkanivovú distribúciu dabigatranu.
Biotransformácia
Dabigatran-etexilát sa po perorálnom podaní rýchlo a kompletne konvertuje na dabigatran, čo je aktívna forma v plazme. Hydrolytické štiepenie prekurzora dabigatran-etexilátu na aktívny dabigatran katalyzované esterázou je predominantnou metabolickou reakciou.
Metabolizmus a vylučovanie dabigatranu sa sledovali po podaní jednorazovej intravenóznej dávky rádioaktívne značeného dabigatranu zdravým mužom. Po intravenóznej dávke sa rádioaktívne označený dabigatran vylučoval primárne močom (85 %). Fekálne vylučovanie zodpovedalo 6 % podanej dávky. Eliminácia celkovej rádioaktivity bola 168 hodín po podaní dávky v rozsahu 88-94 % podanej dávky.
Dabigatran podlieha konjugácii, čím vznikajú farmakologicky aktívne acylglukuronidy. Existujú štyri polohové izoméry, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid, z ktorých každý predstavuje menej ako 10 % celkového dabigatranu v plazme. Stopy iných metabolitov boli detegovateľné len vysoko senzitívnymi analytickými metódami. Dabigatran sa vylučuje primárne v nezmenenej podobe močom rýchlosťou približne 100 ml/min, čo zodpovedá rýchlosti glomerulárnej filtrácie.
Eliminácia
Plazmatické koncentrácie dabigatranu preukázali biexponenciálny pokles s priemerným terminálnym polčasom 11 hodín u zdravých starších jedincov. Po opakovanom podávaní sa pozoroval terminálny polčas asi 12-14 hodín. Polčas bol nezávislý od dávky. Pri poruche funkcie obličiek sa polčas predĺžil, ako je uvedené v tabuľke 8.
Osobitné populácie
Obličková nedostatočnosť
V štúdiách fázy I je expozícia (AUC) dabigatranu po perorálnom podaní dabigatran-etexilátu približne 2,7-násobne vyššia u dospelých dobrovoľníkov so stredne závažnou obličkovou nedostatočnosťou (CrCl medzi 30 a 50 ml/min) než u osôb bez obličkovej nedostatočnosti.
Na malom počte dospelých dobrovoľníkov so závažnou obličkovou nedostatočnosťou (CrCl medzi 10-30 ml/min) bola expozícia (AUC) dabigatranu približne 6-krát vyššia a polčas približne 2-krát dlhší než tie, ktoré sa pozorovali v skupine pacientov bez obličkovej nedostatočnosti (pozri časti 4.3 a 4.4).
Tabuľka 8: Polčas celkového dabigatranu u zdravých jedincov a jedincov s poruchou funkcie obličiek (dospelí).
| Rýchlosť glomerulárnej filtrácie (CrCl,) [ml/min] | Geometrický priemer (gCV %; rozsah) polčas [h] |
| ≥ 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) |
| ≥ 50-< 80 | 15,3 (42,7 %;11,7-34,1) |
| ≥ 30-< 50 | 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) |
| < 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) |
Dodatočne sa v prospektívnej, otvorenej, randomizovanej farmakokinetickej štúdii vyhodnocovala expozícia dabigatranu (pri minimálnej a maximálnej koncentrácii) u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF) so závažnou poruchou funkcie obličiek (definovanou ako klírens kreatinínu [CrCl] 15-30 ml/min), ktorí dostávali 75 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne.
Výsledkom tohto režimu bol geometrický priemer minimálnej koncentrácie 155 ng/ml (gCV 76,9%), meraný tesne pred podaním ďalšej dávky, a geometrický priemer maximálnej koncentrácie 202 ng/ml (gCV 70,6%), meraný dve hodiny po podaní poslednej dávky.
Klírens dabigatranu pomocou hemodialýzy sa skúmal u 7 pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD) bez fibrilácie predsiení. Dialýza sa vykonala s dialyzačnou rýchlosťou prietoku 700 ml/min, trvala štyri hodiny a rýchlosť prietoku krvi bola buď 200 ml/min alebo 350-390 ml/min. Toto viedlo k odstráneniu 50 % až 60 % koncentrácie dabigatranu. Množstvo liečiva odstránené dialýzou je úmerné rýchlosti prietoku krvi pri miere prietoku krvi až do 300 ml/min. Antikoagulačná aktivita dabigatranu sa znižovala s poklesom plazmatických koncentrácií a procedúra neovplyvnila farmakokinetický/farmakodynamický vzťah.
Porucha funkcie pečene
Nepozorovala sa žiadna zmena expozície dabigatranu u 12 dospelých jedincov zo stredne závažnou pečeňovou nedostatočnosťou (Child Pugh B) v porovnaní s 12 kontrolnými jedincami (pozri časť 4.4).
Pohlavie
U žien s fibriláciou predsiení boli v priemere o 30 % vyššie minimálne koncentrácie a koncentrácie po podaní dávky. Neodporúča sa úprava dávky (pozri časť 4.2).
Etnický pôvod
Medzi belochmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami a čínskymi pacientmi sa nepozorovali klinicky významné medzietnické rozdiely týkajúce sa farmakokinetiky a farmakodynamiky dabigatranu.
Farmakokinetické interakcie
In vitro štúdie interakcií nepreukázali žiadnu inhibíciu alebo indukciu hlavných izoenzýmov cytochrómu P450. Potvrdilo sa to v in vivo štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi, u ktorých sa nepreukázala žiadna interakcia medzi touto liečbou a nasledovnými liečivami: atorvastatín (CYP3A4), digoxín (interakcia s transportérom P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Účinky, ktoré sa pozorovali v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní, boli spôsobené vystupňovaným farmakodynamickým účinkom dabigatranu.
Vplyv na ženskú fertilitu sa pozoroval vo forme redukcie implantácií a vzostupu preimplantačných strát pri dávke 70 mg/kg (5-násobok plazmatickej hladiny expozície u pacientov). Pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky (5 až 10-násobok plazmatickej hladiny expozície u pacientov), sa pozoroval na potkanoch a králikoch pokles hmotnosti plodu a menšia životaschopnosť spolu so vzostupom zmien na plodoch. V pre- a postnatálnej štúdii sa pozoroval vzostup fetálnej mortality pri dávkach, ktoré boli toxické pre samice (dávka zodpovedajúca plazmatickej expozičnej hladine 4-násobne vyššej, ako sa pozorovala u pacientiek).
V štúdii toxicity vykonanej na mladých potkanoch kmeňa Han Wistar sa mortalita spájala s príhodami krvácania pri podobných expozíciách, pri akých sa krvácanie pozorovalo u dospelých zvierat.
U dospelých aj mladých potkanov sa mortalita považovala za súvisiacu s vystupňovanou farmakologickou aktivitou dabigatranu v spojení s pôsobením mechanických síl počas podávania a manipulácie. Údaje zo štúdie toxicity u mladých potkanov nenaznačovali zvýšenú citlivosť na toxicitu, ani žiadnu toxicitu špecifickú pre mladé zvieratá.
Štúdie celoživotnej toxicity na potkanoch a myšiach neukázali tumorogénny potenciál dabigatranu do maximálnych dávok 200 mg/kg. Pri dávkach prekračujúcich maximálnu odporúčanú dávku u ľudí pre pacientov vo veku menej ako 1 rok môže byť mesilátový ester považovaný za mutagénny kvôli svojej štruktúre prítomný v hladinách vyšších, ako sú akceptovateľné hladiny.
Dabigatran, aktívna zložka dabigatran-etexilátmesilátu, je v životnom prostredí stabilný.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Pradaxa prášok na perorálny roztok
manitol
hydroxypropylcelulóza
Rozpúšťadlo na perorálny roztok Pradaxa
kyselina vínna
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) čistená voda
Sukralózový prášok
sukralóza
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Po prvom otvorení hliníkového vaku
Po prvom otvorení hliníkového vaku obsahujúceho vrecká s práškom na perorálny roztok a vysušovadlom sa liek musí spotrebovať do 4 mesiacov.
Po prvom otvorení vrecka s práškom na perorálny roztok
Otvorené vrecko sa nesmie uchovávať a musí sa použiť okamžite po otvorení.
Po rekonštitúcii
Po rekonštitúcii sa môže perorálny roztok vo fľaške uchovávať 2 hodiny pri teplote do 25 °C alebo 18 hodín pri teplote 2-8°C (v chladničke). Fľašky sa musia uchovávať vo vzpriamenej polohe.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek sa má uchovávať tak, aby bola fľaška vo vnútri každého samostatného balenia na prípravu vo vzpriamenej polohe.
Hliníkový vak obsahujúci vrecká s práškom na perorálny roztok sa má otvoriť len tesne pre použitím prvého vrecka na ochranu pred vlhkosťou.
Po otvorení hliníkového vaku sa jednotlivé vrecká majú uchovávať zatvorené a otvoriť až tesne pred použitím na ochranu pred vlhkosťou.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Pradaxa prášok a rozpúšťadlo na perorálny roztok sa dodáva vo viacerých komponentoch na rekonštitúciu v súprave, ktorá obsahuje:
- 1 škatuľku obsahujúcu prášok na perorálny roztok Pradaxa, 30 PET/Al/LDPE vreciek zabalených do jedného hliníkového vaku, ktorý obsahuje aj vysušovadlo (označené nápisom „DO NOT EAT“ vrátane piktogramu a nápisu „SILICA GEL“). Každé vrecko obsahuje 180,4 mg prášku na perorálny roztok.
- 30 škatúľ, ktoré sa označujú ako samostatné balenia na prípravu.
Každé balenie na prípravu obsahuje jedno biele PET/Alu/LDPE vrecko obsahujúce 70 mg sukralózového prášku, jednu sklenenú fľašku jantárovej farby s PP/HDPE uzáverom so závitom obsahujúcu 28 ml rozpúšťadla na prípravu perorálneho roztoku, dve dávkovacie pipety (12 ml) a jeden adaptér na fľašku.
Pribalené dávkovacie pipety a adaptér sú zdravotnícke pomôcky.
Na 12 ml dávkovacej pipete je vytlačená stupnica od 0 do 12 ml, s odstupňovaním po 0,25 ml.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Podrobné pokyny na prípravu perorálneho roztoku a podanie pomocou dávkovacej pipety nájdete v „Pokynoch na použitie“ v písomnej informácii pre používateľa.
Po rekonštitúcii je perorálny roztok číry, bezfarebný až číry žltkastý roztok.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/08/442/031
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 18. marca 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 08. januára 2018
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/.
Posledná zmena: 25/07/2022
