Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg plv ifo (liek.inj.skl.) 1x25 lag

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje monohydrát imipenému zodpovedajúci 500 mg imipenému, sodnú soľ cilastatínu zodpovedajúcu 500 mg cilastatínu a monohydrát relebaktámu zodpovedajúci 250 mg relebaktámu.

Pomocná látka (pomocné látky) so známym účinkom

Celkové množstvo sodíka v každej injekčnej liekovke je 37,5 mg (1,6 mmol).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely až svetložltý prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Recarbrio je indikované na:

• liečbu nozokomiálnej pneumónie (hospital-acquired pneumonia, HAP), vrátane pneumónie spojenej s mechanickou ventiláciou pľúc (ventilator-associated pneumonia, VAP), u dospelých (pozri časti 4.4 a 5.1).
• liečbu bakteriémie, ktorá sa vyskytla v súvislosti alebo v predpokladanej súvislosti s HAP alebo VAP, u dospelých.
• liečbu infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi organizmami u dospelých pacientov s obmedzenými možnosťami liečby (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne usmernenia týkajúce sa správneho používania antibiotík.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúča sa, aby sa Recarbrio používalo iba na liečbu infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi organizmami u dospelých pacientov s obmedzenými možnosťami liečby po konzultácii s lekárom s dostatočnými skúsenosťami v liečbe infekčných ochorení.

Dávkovanie

V tabuľke 1 je uvedená odporúčaná intravenózna dávka pre pacientov s klírensom kreatinínu (creatinine clearance, CrCl) ≥ 90 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.1).

Tabuľka 1: Odporúčaná intravenózna dávka pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) ≥ 90 ml/min^1,2

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov, ktorí majú CrCl menej ako 90 ml/min, sa vyžaduje zníženie dávkovania Recarbria ako je uvedené v tabuľke 2. U pacientov s kolísavou funkciou obličiek sa má sledovať CrCl.

Tabuľka 2: Odporúčaná intravenózna dávka pre pacientov s CrCl < 90 ml/min

Pacienti s CrCl menej ako 15 ml/min nesmú dostať Recarbrio pokiaľ v priebehu 48 hodín nepodstúpia hemodialýzu. K dispozícii nie je dostatočné množstvo údajov na to, aby bolo možné odporučiť použitie Recarbria u pacientov podstupujúcich peritoneálnu dialýzu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Staršia populácia

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť imipenému/cilastatínu/relebaktámu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Recarbrio sa podáva intravenóznou infúziou počas 30 minút.

Recarbrio sa musí pred podaním intravenóznou infúziou rekonštituovať (pozri časti 6.2, 6.3 a 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na ktorékoľvek iné karbapenémové antibiotikum.

Závažná precitlivenosť (napr. anafylaktická reakcia, závažná kožná reakcia) na ktorýkoľvek iný typ betalaktámového antibiotika (napr. penicilíny, cefalosporíny alebo monobaktámy) (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie z precitlivenosti

U pacientov liečených betalaktámovými antibiotikami sa hlásili závažné a príležitostne fatálne reakcie z precitlivenosti (anafylaktické reakcie) (pozri časti 4.3 a 4.8).

Tieto reakcie sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytujú u osôb s precitlivenosťou na viaceré alergény v anamnéze. Pred začatím liečby Recarbriom sa majú starostlivo vyšetriť predchádzajúce reakcie z precitlivenosti na karbapenémy, penicilíny, cefalosporíny, iné betalaktámy a iné alergény.

Ak sa vyskytne alergická reakcia na Recarbrio, liečba Recarbriom sa musí okamžite ukončiť. Závažné anafylaktické reakcie si vyžadujú okamžitú bezodkladnú liečbu.

Funkcia pečene

Počas liečby Recarbriom sa má starostlivo sledovať funkcia pečene kvôli riziku hepatálnej toxicity (ako je zvýšenie hladiny transamináz, zlyhávanie pečene a fulminantná hepatitída) (pozri časť 4.8).

Použitie u pacientov s ochorením pečene: počas liečby Recarbriom sa má u pacientov s už existujúcimi poruchami pečene sledovať funkcia pečene. Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2).

Centrálny nervový systém (CNS)

Počas liečby imipenémom/cilastatínom, zložkami Recarbria, sa hlásili nežiaduce reakcie týkajúce sa CNS, ako sú záchvaty kŕčov, stavy zmätenosti a myoklonická aktivita, najmä ak sa prekročilo odporúčané dávkovanie imipenému. Tieto reakcie sa najčastejšie hlásili u pacientov s poruchami CNS (napr. poškodenia mozgu alebo záchvaty kŕčov v anamnéze) a/alebo u pacientov so zníženou funkciou obličiek.

Zvýšený potenciál výskytu záchvatov kŕčov v dôsledku interakcie s kyselinou valproovou

Súbežné používanie Recarbria a kyseliny valproovej/sodnej soli divalproexu sa neodporúča.

U pacientov, ktorých záchvaty kŕčov sú dostatočne kontrolované kyselinou valproovou alebo sodnou soľou divalproexu sa na liečbu infekcií majú zvážiť antibiotiká iné než karbapenémy. Ak je podanie Recarbria nevyhnutné, má sa zvážiť dodatočná antikonvulzívna liečba (pozri časť 4.5).

Hnačka vyvolaná Clostridioides difficile (Clostridioides difficile-associated diarrhoea, CDAD)

Pri použití Recarbria sa hlásila hnačka vyvolaná Clostridioides difficile (CDAD). Závažnosť CDAD môže siahať od miernej hnačky až po fatálnu kolitídu. U všetkých pacientov, u ktorých sa vyvinie hnačka v priebehu alebo po podaní Recarbria, sa musí zvážiť CDAD (pozri časť 4.8). Je potrebná starostlivá zdravotná anamnéza, keďže výskyt CDAD sa hlásil v priebehu dvoch mesiacov po podaní antibiotík.

V prípade suspektnej alebo potvrdenej CDAD sa má zvážiť ukončenie liečby Recarbriom a podanie špecifickej liečby proti Clostridioides difficile. Nesmú sa podávať lieky, ktoré inhibujú peristaltiku.

Pacienti s CrCl ≥ 150 ml/min

Na základe farmakokineticko-farmakodynamických analýz nemusí dávka Recarbria odporúčaná pre pacientov s CrCl ≥ 90 ml/min postačovať na liečbu pacientov s HAP alebo VAP s CrCl > 250 ml/min alebo pacientov s cIAI alebo cUTI s CrCl > 150 ml/min. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie alternatívnych terapií.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2). K dispozícii nie sú dostačujúce informácie na to, aby bolo možné odporučiť použitie Recarbria u pacientov podstupujúcich peritoneálnu dialýzu.

Obmedzenia klinických údajov

Imunokompromitovaní pacienti, vrátane pacientov s neutropéniou, boli vylúčení z klinických skúšaní.

Nozokomiálna pneumónia, vrátane pneumónie spojenej s mechanickou ventiláciou pľúc

V samostatnej štúdii nozokomiálnej pneumónie, vrátane pneumónie spojenej s mechanickou ventiláciou pľúc, malo 6,2 % (33/535) pacientov východiskovú bakteriémiu.

Pacienti s obmedzenými možnosťami liečby

Použitie Recarbria na liečbu pacientov s infekciami spôsobenými aeróbnymi gramnegatívnymi organizmami, ktorí majú obmedzené možnosti liečby, je založené na skúsenostiach s imipenémom/cilastatínom, farmakokineticko-farmakodynamickej analýze pre imipeném/cilastatín/relebaktám a na obmedzených údajoch z randomizovanej klinickej štúdie, v ktorej bolo 21 hodnotiteľných pacientov liečených Recarbriom a 10 hodnotiteľných pacientov bolo liečených kolistínom a imipenémom/cilastatínom pre infekcie spôsobené organizmami necitlivými voči imipenému.

Obmedzenia spektra antibakteriálnej aktivity

Imipeném nevykazuje aktivitu voči meticilín-rezistentnému Staphylococcus aureus (MRSA) a Staphylococcus epidermidis (MRSE) alebo voči Enterococcus faecium. Ak sa potvrdí alebo je podozrenie, že tieto patogény sa podieľajú na infekčnom procese, majú sa použiť alternatívne alebo ďalšie antibiotiká.

Inhibičné spektrum relebaktámu zahŕňa betalaktamázy triedy A (ako sú ESBL a KPC) a betalaktamázy triedy C vrátane PDC. Relebaktám neinhibuje karbapenemázy triedy D ako sú OXA-48 alebo metalobetalaktamázy triedy B ako sú NDM a VIM (pozri časť 5.1).

Necitlivé organizmy

Použitie imipenému/cilastatínu/relebaktámu môže viesť k premnoženiu necitlivých organizmov, čo si môže vyžadovať prerušenie liečby alebo iné vhodné opatrenia.

Sérokonverzia pri antiglobulínovom teste (Coombsov test)

Počas liečby imipenémom/cilastatínom/relebaktámom sa môže vyskytnúť pozitívny výsledok priameho alebo nepriameho Coombsovho testu (pozri časť 4.8).

Diéta s kontrolovaným obsahom sodíka

Každá injekčná liekovka obsahuje celkovo 37,5 mg sodíka (1,6 mmol), čo zodpovedá 1,9 % WHO (Svetová zdravotnícka organizácia) odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Má sa to vziať do úvahy pri podávaní Recarbria pacientom, ktorí sú na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ganciklovir

U pacientov, ktorým sa súbežne podával ganciklovir a imipeném/cilastatín, zložky Recarbria, sa hlásili generalizované záchvaty kŕčov. Ganciklovir sa nesmie používať súbežne s Recarbriom, pokiaľ možné prínosy neprevažujú nad rizikami.

Kyselina valproová

Hlásenia prípadov v literatúre preukázali, že súbežné podávanie karbapenémov, vrátane imipenému/cilastatínu (zložky Recarbria), pacientom užívajúcim kyselinu valproovú alebo sodnú soľ divalproexu viedlo k zníženiu koncentrácií kyseliny valproovej. V dôsledku tejto interakcie môžu koncentrácie kyseliny valproovej klesnúť pod terapeutické rozpätie, čím sa môže zvýšiť riziko prielomových záchvatov kŕčov. Napriek tomu, že mechanizmus tejto interakcie nie je známy, údaje zo štúdií in vitro a štúdií na zvieratách naznačujú, že karbapenémy môžu inhibovať hydrolýzu glukuronidového metabolitu kyseliny valproovej (VPA-g) späť na kyselinu valproovú, čím znižujú koncentrácie kyseliny valproovej v sére. Súbežné použitie Recarbria a kyseliny valproovej/sodnej soli divalproexu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Perorálne antikoagulanciá

Súbežné podávanie antibiotík s warfarínom môže zosilniť jeho antikoagulačné účinky. Odporúča sa, aby sa počas a krátko po súbežnom podávaní antibiotík s perorálnymi antikoagulanciami, sledoval INR, ak je to vhodné.

Klinické štúdie liekových interakcií

Klinická štúdia liekových interakcií preukázala, že expozície imipenému a relebaktámu sa pri súbežnom podávaní Recarbria s modelovým inhibítorom OAT, probenecidom, nezvyšujú v klinicky významnom rozsahu, čo naznačuje absenciu klinicky významných liekových interakcií sprostredkovaných OAT. Súbežné podanie imipenému/cilastatínu a probenecidu zvýšilo plazmatickú hladinu a biologický polčas cilastatínu, nie však v klinicky významnom rozsahu. Recarbrio sa preto môže podávať súbežne s inhibítormi OAT.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne primerané a dostatočne kontrolované štúdie týkajúce sa použitia imipenému, cilastatínu alebo relebaktámu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách s imipenémom/cilastatínom preukázali reprodukčnú toxicitu u opíc (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe. Štúdie na zvieratách s relebaktámom nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Recarbrio sa má používať počas gravidity iba v prípade, že možný prínos prevažuje nad možným rizikom pre plod.

Dojčenie

Imipeném a cilastatím sa v malých množstvách vylučujú do materského mlieka.

Nie je známe, či sa relebaktám vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné údaje u zvierat preukázali, že relebaktám sa vylučuje do mlieka u potkanov (pre podrobnosti pozri časť 5.3).

Riziko u dojčených novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Recarbriom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje u ľudí týkajúce sa možných účinkov liečby imipenémom/cilastatínom alebo relabaktámom na fertilitu u mužov alebo žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky imipenému/cilastatínu alebo relebaktámu na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Recarbrio má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby imipenémom/cilastatínom, zložkami Recarbria, sa hlásili nežiaduce reakcie týkajúce sa CNS, ako sú záchvaty kŕčov, stavy zmätenosti a myoklonická aktivita, najmä ak sa prekročilo odporúčané dávkovanie imipenému (pozri časť 4.4). Počas vedenia vozidiel alebo obsluhy strojov sa preto odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie sa vyskytujúca nežiaduca reakcia (≥ 2 %) u pacientov dostávajúcich imipeném/cilastatín plus relebaktám v spojených skúšaniach komplikovaných intraabdominálnych infekcií (cIAI) a komplikovaných infekcií močových ciest (cUTI), vrátane pyelonefritídy, fázy 2 (N = 431) bola hnačka. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie (≥ 2 %) u pacientov dostávajúcich Recarbrio v skúšaní HAP alebo VAP fázy 3 (N = 266) boli hnačka, zvýšená hladina alanínaminotransferázy a zvýšená hladina aspartátaminotransferázy.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa hlásili počas klinických skúšaní fázy 2 (imipeném/cilastatín plus relebaktám, zahŕňajúce 431 pacientov), klinických skúšaní fázy 3 (Recarbrio, zahŕňajúce 266 pacientov) a pri imipenéme/cilastatíne v klinických štúdiách alebo v rámci skúseností po uvedení imipenému/cilastatínu na trh (pozri tabuľku 3).

Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Kategórie frekvencií sú odvodené podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Frekvencie nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania liečbu Recarbriom ukončite, liečte na základe príznakov a podajte všeobecnú podpornú liečbu. Imipeném, cilastatín a relebaktám možno odstrániť hemodialýzou. K dispozícii nie sú žiadne klinické informácie týkajúce sa použitia hemodialýzy na liečbu predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, karbapenémy, ATC kód: J01DH56

Mechanizmus účinku

Baktericídna aktivita imipenému spočíva v inhibícii proteínov viažucich penicilín (penicillin binding protein, PBP), čo vedie k inhibícii syntézy peptidoglykánovej bunkovej steny.

Cilastatín obmedzuje renálny metabolizmus imipenému a nemá antibakteriálnu aktivitu.

Relebaktám je nebetalaktámový inhibítor betalaktamáz triedy A a triedy C podľa Amblera, vrátane karbapenemázy Klebsiella pneumoniae (KPC) triedy A a betalaktamáz triedy A s rozšíreným spektrom (extended-spectrum beta-lactamases, ESBL) a betalaktamáz triedy C (typ AmpC), vrátane cefalosporinázy pochádzajúcej od Pseudomonas (PDC). Relebaktám neinhibuje enzýmy triedy B (metalobetalaktamázy) alebo karbapenemázy triedy D. Relebaktám nemá antibakteriálnu aktivitu.

Rezistencia

Mechanizmy rezistencie u gramnegatívnych baktérií, o ktorých je známe, že sa týkajú imipenému/relebaktámu, zahŕňajú tvorbu metalobetalaktamáz alebo oxacilináz s karbapenemázovou aktivitou.

Expresia určitých alel betalaktamázy triedy A, betalaktamázy Guiana s rozšíreným spektrom (Guiana extended-spectrum, GES), a nadmerná expresia PDC v spojení so stratou porínu pre vstup imipenému OprD môže sprostredkovať rezistenciu voči imipenému/relebaktámu u P. aeruginosa. Expresia efluxných púmp u P. aeruginosa neovplyvňuje aktivitu imipenému ani relebaktámu. Mechanizmy bakteriálnej rezistencie, ktorá môže znížiť antibakteriálnu aktivitu imipenému/relebaktámu u Enterobacterales, zahŕňajú mutácie porínov ovplyvňujúce permeabilitu vonkajšej membrány.

Antibakteriálna aktivita v kombinácii s inými antibiotikami

Štúdie in vitro nepreukázali žiadny antagonizmus medzi imipenémom/relebaktámom a amikacínom, azitromycínom, aztreonamom, kolistínom, gentamicínom, levofloxacínom, linezolidom, tigecyklínom, tobramycínom alebo vankomycínom.

Hraničné hodnoty testovania citlivosti

Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) stanovuje tieto interpretačné kritériá na testovanie citlivosti MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre imipeném-relebaktám:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Čas, počas ktorého plazmatické koncentrácie neviazaného imipenému presiahnu minimálnu inhibičnú koncentráciu imipenému/relebaktámu (% fT > MIC), sa preukázal ako parameter, ktorý najlepšie koreluje s účinnosťou. Pomer 24-hodinovej plazmatickej AUC neviazaného relebaktámu a MIC imipenému/relebaktámu (fAUC / MIC) sa stanovil ako ukazovateľ, ktorý najlepšie predikuje aktivitu relebaktámu.

Klinická účinnosť proti špecifickým patogénom

V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti patogénom uvedeným v rámci každej indikácie, ktoré boli citlivé na imipeném a relebaktám in vitro:

Nozokomiálna pneumónia, vrátane pneumónie spojenej s mechanickou ventiláciou pľúc

Gramnegatívne mikroorganizmy

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Štúdie in vitro naznačujú, že nasledujúce patogény by mohli byť citlivé na imipeném a relebaktám v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie:

Gramnegatívne aeróbne mikroorganizmy

• komplex Acinetobacter calcoaceticus-baumannii
• druhy Citrobacter (vrátane C. freundii a C. koseri)
• druhy Enterobacter (vrátane E. asburiae a E. cloacae)
• Escherichia coli
• druhy Klebsiella (vrátane K. aerogenes, K. oxytoca a K. pneumoniae)
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Gramnegatívne anaeróbne mikroorganizmy

• druhy Bacteroides (vrátane B. fragilis)
• druhy Fusobacterium (vrátane F. nucleatum a F necrophorum)
• druhy Prevotella (vrátane P. melaninogenica, P. bivia a P. buccae)

Grampozitívne aeróbne mikroorganizmy

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (iba izoláty citlivé na meticilín)
• skupina viridujúcich streptokokov (vrátane S. anginosus a S. constellatus)

Štúdie in vitro naznačujú, že nasledujúce druhy nie sú citlivé na imipeném a relebaktám:

Gramnegatívne aeróbne mikroorganizmy

• druhy Legionella
• Stenotrophomonas maltophilia

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Recarbriom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe gramnegatívnych bakteriálnych infekcií (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecný úvod

Farmakokinetické parametre imipenému, cilastatínu a relebaktámu v rovnovážnom stave u zdravých dospelých s normálnou funkciou obličiek (CrCl 90 ml/min alebo vyšší) po viacnásobných 30- minútových intravenóznych infúziách 500 mg imipenému/500 mg cilastatínu + 250 mg relebaktámu podávaných každých 6 hodín sú zhrnuté v tabuľke 4. Farmakokinetické parametre imipenému a relebaktámu v rovnovážnom stave u pacientov s cIAI alebo cUTI a HAP alebo VAP s normálnou funkciou obličiek (90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min) po viacnásobných 30-minútových intravenóznych infúziách 500 mg imipenému/500 mg cilastatínu + 250 mg relebaktámu podávaných každých 6 hodín sú zhrnuté v tabuľkách 5 a 6, v uvedenom poradí. Farmakokinetické parametre boli z dôvodu minimálnej akumulácie podobné pri podaní jednorazovej a viacnásobných dávok.

C_max a AUC imipenému, cilastatínu a relebaktámu sa zvyšujú úmerne dávke. Eliminačné polčasy (t½) imipenému, cilastatínu a relebaktámu sú nezávislé na dávke.

Tabuľka 4: Geometrický priemer (% geometrický variačný koeficient) plazmatických farmakokinetických parametrov imipenému, cilastatínu a relebaktámu v rovnovážnom stave po viacnásobných intravenóznych 30-minútových infúziách 500 mg imipenému/500 mg cilastatínu + 250 mg relebaktámu každých 6 hodín u zdravých dospelých

Tabuľka 5: Geometrický priemer (% geometrický variačný koeficient) plazmatických farmakokinetických parametrov imipenému a relebaktámu v rovnovážnom stave, založený na populačnom farmakokinetickom modele po viacnásobných intravenóznych 30-minútových infúziách Recarbria (500 mg imipenému/500 mg cilastatínu/250 mg relebaktámu) každých 6 hodín u pacientov s cIAI alebo cUTI s CrCl 90 ml/min alebo vyšším

Tabuľka 6: Geometrický priemer (% geometrický variačný koeficient) plazmatických farmakokinetických parametrov imipenému a relebaktámu v rovnovážnom stave, založený na populačnom farmakokinetickom modele po viacnásobných intravenóznych 30-minútových infúziách Recarbria (500 mg imipenému/500 mg cilastatínu + 250 mg relebaktámu) každých 6 hodín u pacientov s HAP alebo VAP s CrCl 90 ml/min alebo vyšším

Distribúcia

Väzba imipenému a cilastatínu na plazmatické proteíny u ľudí je približne 20 % a 40 %, v uvedenom poradí. Väzba relebaktámu na plazmatické proteíny u ľudí je približne 22 % a je nezávislá od koncentrácie.

Distribučný objem imipenému, cilastatínu a relebaktámu v rovnovážnom stave je 24,3 l, 13,8 l a 19,0 l, v uvedenom poradí, u osôb po infúznom podaní viacnásobných dávok počas 30 minút každých 6 hodín.

Penetrácia do tekutiny pľúcnej epitelovej výstelky (epithelial lining fluid, ELF) vyjadrená ako celkový pomer expozície ELF a plazmatickej expozície neviazaného liečiva bola 55 % pre imipeném a 54 % pre relebaktám.

Biotransformácia

Ak sa imipeném podáva samostatne, metabolizuje sa v obličkách prostredníctvom dehydropeptidázy-I, čo vedie k vylučovaniu nízkych hladín imipenému (v priemere 15 – 20 % dávky) močom u ľudí.

Cilastatín, inhibítor tohto enzýmu, účinne zamedzuje renálny metabolizmus, takže pri súbežnom podávaní imipenému a cilastatínu sa v moči dosiahnu dostatočné hladiny imipenému (približne 70 % dávky), ktoré umožňujú antibakteriálnu aktivitu.

Cilastatín sa eliminuje prevažne močom vo forme nezmeneného materského liečiva (približne 70 – 80 % dávky), pričom 10 % dávky sa vylučuje vo forme N-acetyl metabolitu, ktorý má inhibičnú aktivitu voči dehydropeptidáze-I porovnateľnú s materským liečivom.

Relebaktám sa odstraňuje predovšetkým renálnou exkréciou vo forme nezmeneného materského liečiva (viac ako 90 % dávky) a metabolizuje sa v minimálnom rozsahu. Nezmenený relebaktám bol jedinou zložkou súvisiacou s liečivom, ktorá bola zistená v plazme u ľudí.

Eliminácia

Imipeném, cilastatín a relebaktám sa vylučujú najmä obličkami.

Po podávaní viacnásobných dávok 500 mg imipenému, 500 mg cilastatínu a 250 mg relebaktámu zdravým osobám mužského pohlavia sa močom vo forme nezmeneného materského liečiva vylúči približne 63 % podanej dávky imipenému a 77 % podanej dávky cilastatínu. Renálna exkrécia imipenému a cilastatínu zahŕňa glomerulárnu filtráciu aj aktívnu tubulárnu sekréciu. Viac ako 90 % podanej dávky relebaktámu sa vylúčilo v nezmenenej forme v moči u ľudí. Priemerný renálny klírens relebaktámu je 135 ml/min, ktorý je blízky plazmatickému klírensu (148 ml/min), čo naznačuje takmer úplnú elimináciu relebaktámu renálnou cestou. Renálny klírens neviazaného relebaktámu je vyšší ako rýchlosť glomerulárnej filtrácie, čo naznačuje, že renálna eliminácia okrem glomerulárnej filtrácie zahŕňa aj aktívnu tubulárnu sekréciu, ktorá predstavuje ~ 30 % celkového klírensu.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika relebaktámu je lineárna naprieč rozmedzím dávok 25 mg až 1 150 mg, ktoré sa skúmalo pri jednorazovom intravenóznom podaní a rozmedzím dávok 50 mg až 625 mg, ktoré sa skúmalo pri viacnásobnom intravenóznom podávaní každých 6 hodín počas až 7 dní. Po súbežnom podávaní viacnásobných 30-minútových intravenóznych infúzií relebaktámu (50 až 625 mg) s 500 mg imipenému/500 mg cilastatínu každých 6 hodín až do 7 dní sa u zdravých dospelých mužov s normálnou funkciou obličiek pozorovala minimálna akumulácia imipenému, cilastatínu alebo relebaktámu.

Enzýmy metabolizujúce liečivá

Štúdie hodnotiace interakčný potenciál imipenému alebo cilastatínu s enzýmami CYP450 sa neuskutočnili.

Relebaktám v klinicky významných koncentráciách neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4 in vitro v ľudských pečeňových mikrozómoch. Relebaktám nepreukázal žiadny potenciál in vitro indukcie CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4 v ľudských hepatocytoch. Nie je preto pravdepodobné, že by relebaktám spôsoboval klinické liekové interakcie prostredníctvom dráh sprostredkovaných CYP.

Imipeném, cilastatín a relebaktám sa odstraňujú predovšetkým v nezmenenej forme renálnou exkréciou, pričom metabolizmus predstavuje menej významnú cestu eliminácie. Nie je preto pravdepodobné, že by Recarbrio pri súbežnom podávaní s inhibítormi alebo induktormi CYP podliehalo liekovým interakciám.

Membránové transportéry

Relebaktám v klinicky významných koncentráciách neinhibuje nasledujúce hepatálne a renálne transportéry in vitro: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K alebo BSEP.

Relebaktám sa aktívne vylučuje do moču. Nie je substrátom transportérov OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 alebo MRP4, je však substrátom transportérov OAT3, OAT4, MATE1 a MATE2K. Aktívna tubulárna sekrécia predstavuje približne iba 30 % celkového klírensu relebaktámu, preto sa očakáva, že rozsah liekových interakcií v dôsledku inhibície tubulárnych transportérov bude minimálneho klinického významu, čo sa potvrdilo v klinickej štúdii liekových interakcií s probenecidom a Recarbriom (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

V klinickej farmakokinetickej štúdii a populačnej farmakokinetickej analýze sa na základe rozsahu poruchy funkcie obličiek pozorovali pri imipenéme, cilastatíne a relebaktáme klinicky významné rozdiely v expozícii (AUC).

V klinickej štúdii boli geometrické priemery AUC imipenému až 1,4-násobne, 1,5-násobne a 2,5- násobne vyššie u pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek, v uvedenom poradí, v porovnaní so zdravými osobami s normálnou funkciou obličiek. Príslušné geometrické priemery AUC cilastatínu boli až 1,6-násobne, 1,9-násobne a 5,6-násobne vyššie.

Geometrické priemery AUC relabaktámu boli až 1,6-násobne, 2,2-násobne a 4,9-násobne vyššie u pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek, v uvedenom poradí, v porovnaní so zdravými osobami s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end stage renal disease, ESRD) na hemodialýze sa imipeném, cilastatín a relebaktám účinne odstraňujú hemodialýzou.

Aby sa zachovali systémové expozície podobné expozíciám u pacientov s normálnou funkciou obličiek, odporúča sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek úprava dávky. Pacienti s ESRD na hemodialýze majú Recarbrio dostávať po hemodialýze (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Imipeném, cilastatín a relebaktám sa odstraňujú predovšetkým obličkami; nie je preto pravdepodobné, že porucha funkcie pečene má akýkoľvek účinok na expozície Recarbria (pozri časť 4.2).

Staršie osoby/pohlavie

V geriatrickej štúdii/štúdii pohlavia a populačnej farmakokinetickej analýze sa pre imipeném, cilastatín a relebaktám nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii (AUC) na základe veku alebo pohlavia, s výnimkou vplyvu funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Rasa

V klinických štúdiách bol zahrnutý iba obmedzený počet pacientov inej než bielej rasy, neočakáva sa však žiadny výrazný vplyv rasy na farmakokinetiku imipenému, cilastatínu a relebaktámu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Imipeném/cilastatín

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie na zvieratách preukázali, že toxicita vyvolaná imipenémom, ako samostatnou zložkou, bola obmedzená na obličky. U králikov a opíc zabránilo súbežné podávanie cilastatínu s imipenémom v pomere 1:1 nefrotoxickým účinkom imipenému. Dostupné dôkazy naznačujú, že cilastatín zabraňuje nefrotoxicite zamedzením vstupu imipenému do tubulárnych buniek.

V teratologickej štúdii malo podanie imipenému/sodnej soli cilastatínu v dávkach 40/40 mg/kg/deň (vo forme bolusovej intravenóznej injekcie) gravidným opiciam rodu Cynomolgus za následok toxické účinky na matku zahŕňajúce vracanie, stratu chuti do jedla, pokles telesnej hmotnosti, hnačku, potrat a v niektorých prípadoch smrť. Keď boli dávky imipenému/sodnej soli cilastatínu (približne 100/100 mg/kg/deň alebo približne 3-násobok odporúčanej dennej intravenóznej dávky u ľudí) podané gravidným opiciam rodu Cynomolgus rýchlosťou intravenóznej infúzie, ktorá bola podobná ako pri klinickom použití u ľudí, u matky došlo k minimálnej neznášanlivosti (občasné vracanie), nedošlo k žiadnym úmrtiam, k žiadnemu prejavu teratogenity, ale oproti kontrolným skupinám sa pozorovalo zvýšenie embryonálnych strát (pozri časť 4.6).

Dlhodobé štúdie na zvieratách, ktoré by hodnotili karcinogénny potenciál imipenému/cilastatínu, sa neuskutočnili.

Relebaktám

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej toxicity alebo genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie karcinogenity s relebaktámom sa neuskutočnili.

Relebaktám podávaný intravenóznou cestou dojčiacim potkanom v dávke 450 mg/kg/deň (6. deň gravidity až 14. deň laktácie) sa vylučoval do mlieka s koncentráciou približne 5 % plazmatických koncentrácií u matiek.

Štúdie na zvieratách preukázali, že relebaktám podávaný ako jednotlivé liečivo spôsobil tubulárnu degeneráciu u opíc pri expozícii AUC predstavujúcej 7-násobok expozície AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí (maximum recommended human dose, MRHD). Preukázalo sa, že renálna tubulárna degenerácia je reverzibilná po ukončení podávania dávky. Pri expozíciách AUC nižších ako alebo rovnajúcich sa 3-násobku expozície AUC u ľudí pri MRHD sa nepozoroval žiadny dôkaz nefrotoxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydrogenuhličitan sodný

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Suchý prášok

30 mesiacov.

Po rekonštitúcii a zriedení

Nariedené roztoky sa majú použiť okamžite. Časový interval medzi začiatkom rekonštitúcie a koncom intravenóznej infúzie nesmie prekročiť dve hodiny.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

20 ml sklenená injekčná liekovka, s 20 mm gumenou zátkou a hliníkovým obrubovým tesniacim viečkom.

Tento liek sa dodáva v baleniach po 25 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Recarbrio sa dodáva vo forme suchého prášku v jednodávkovej injekčnej liekovke, ktorý sa pred podaním intravenóznou infúziou musí rekonštituovať a následne nariediť s použitím aseptických techník tak, ako je to opísané nižšie:

• Na prípravu infúzneho roztoku sa musí obsah injekčnej liekovky preniesť do 100 ml vhodného infúzneho roztoku (pozri časti 6.2 a 6.3): 9 mg/ml (0,9%) chlorid sodný. Vo výnimočných prípadoch, keď 9 mg/ml (0,9%) chlorid sodný nemožno použiť z klinických dôvodov, možno namiesto neho použiť 5 % glukózu.
• Odoberte 20 ml (2-krát po 10 ml) rozpúšťadla z vhodného infúzneho vaku a rekonštituujte injekčnú liekovku s 10 ml rozpúšťadla. Rekonštituovaná suspenzia sa nesmie podávať priamou intravenóznou infúziou.
• Po rekonštitúcii injekčnú liekovku dôkladne pretrepte a výslednú suspenziu preneste do zvyšných 80 ml rozpúšťadla v infúznom vaku.
• Do injekčnej liekovky pridajte ďalších 10 ml infúzneho rozpúšťadla a dôkladne pretrepte, aby ste zabezpečili úplný prenos obsahu injekčnej liekovky; pred podaním zopakujte prenos výslednej suspenzie do infúzneho roztoku. Výslednú zmes pretrepávajte až kým nie je číra.
• Rekonštituované roztoky Recarbria sú bezfarebné až žlté. Zmeny sfarbenia v tomto rozsahu neovplyvňujú účinnosť lieku.
• U pacientov s insuficienciou obličiek sa podáva znížená dávka Recarbria podľa CrCl pacienta, ako je stanovené v tabuľke 7. Pripravte 100 ml infúzneho roztoku podľa pokynov vyššie. Zvoľte objem (ml) konečného infúzneho roztoku potrebného na príslušnú dávku Recarbria, ako je to uvedené v tabuľke 7.

Parenterálne lieky sa musia pred podaním vizuálne skontrolovať pre prítomnosť častíc a zmenu sfarbenia, keď to charakter roztoku a obalu umožňuje. Roztok vyraďte, ak spozorujete zmenu sfarbenia alebo viditeľné častice.

Tabuľka 7: Príprava dávok Recarbria

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Kompatibilné lieky

Fyzikálna kompatibilita Recarbria s vybranými injekčne podávanými liekmi sa hodnotila v dvoch bežne dostupných rozpúšťadlách v mieste podávania infúzie súpravou „Y“. Kompatibilné lieky s príslušným kompatibilným rozpúšťadlom (t.j. 5% injekčný roztok glukózy alebo 0,9% injekčný roztok chloridu sodného) sú uvedené nižšie. Recarbrio sa nesmie podávať súbežne tou istou intravenóznou hadičkou (alebo kanylou) s inými liekmi, ktoré nie sú uvedené nižšie, keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa kompatibility. Na potvrdenie kompatibility súbežného podávania si pozrite príslušný súhrn charakteristických vlastností súbežne podávaného lieku (liekov). Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené nižšie.

Zoznam kompatibilných injekčne podávaných liekov na použitie s 5% injekčným roztokom glukózy alebo 0,9% injekčným roztokom chloridu sodného ako rozpúšťadlami

• dexmedetomidín
• dopamín
• adrenalín
• fentanyl
• heparín
• midazolam
• noradrenalín
• fenylefrín

Kompatibilné materiály intravenóznych vakov a infúznych súprav

Recarbrio je kompatibilné s nasledujúcimi materiálmi intravenóznych vakov a infúznych súprav. Akékoľvek materiály intravenóznych vakov alebo infúznych súprav, ktoré nie sú uvedené nižšie, sa nesmú použiť.

Materiály intravenóznych vakov
Polyvinylchlorid (PVC) a polyolefín (polypropylén a polyetylén)

Materiály intravenóznych infúznych súprav (vrátane hadičiek)
PVC + di-(2-etylhexyl)ftalát (DEHP) a PVC potiahnutý polyetylénom (PE)

Inkompatibilné lieky

Recarbrio infúzny roztok je fyzikálne inkompatibilný s propofolom v 5% glukóze alebo 0,9% chloride sodnom.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/19/1420/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. februára 2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 24/09/2024