Refixia 1000 IU prášok a rozpúšťadlo plv iol 1x1000 IU+4 ml solv. (liek.inj.napl.skl.+striek.inj.napl.skl.) 1x1 set

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Refixia 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Refixia 1 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Refixia 2 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Refixia 3 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Refixia 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 500 IU nonakog beta pegolu*.

Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml lieku Refixia približne 125 IU nonakog beta pegolu. Refixia 1 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 1 000 IU nonakog beta pegolu*.

Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml lieku Refixia približne 250 IU nonakog beta pegolu. Refixia 2 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 2 000 IU nonakog beta pegolu*.

Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml lieku Refixia približne 500 IU nonakog beta pegolu. Refixia 3 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Každá injekčná liekovka obsahuje nominálne 3 000 IU nonakog beta pegolu*.

Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml lieku Refixia približne 750 IU nonakog beta pegolu.

*rekombinantný ľudský faktor IX produkovaný v bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO, Chinese Hamster Ovary) technológiou rekombinantnej DNA kovalentne konjugovaný na 40 kDa polyetylénglykolu (PEG).

Účinnosť (IU) sa stanovuje podľa Európskeho liekopisu jednostupňovým testom zrážania. Špecifická aktivita lieku Refixia je približne 144 IU/mg proteínu.

Refixia je purifikovaný rekombinantný ľudský faktor IX (rFIX) s 40 kDa polyetylénglykolom (PEG) s molekulovou hmotnosťou 40 kDa selektívne naviazaným na špecifické N-glykány v aktivačnom peptide rFIX. Pri aktivácii lieku Refixia sa aktivačný peptid vrátane 40 kDa časti polyetylénglykolovej skupiny odštiepi a zostane natívna aktivovaná molekula faktora IX. Primárna sekvencia aminokyseliny rFIX v lieku Refixia je identická s alelickou formou Ala148 faktora IX získaného z ľudskej plazmy.

Počas kultivácie buniek, purifikácie, konjugácie alebo konečnej prípravy lieku Refixia sa nepoužívajú žiadne aditíva ľudského či živočíšneho pôvodu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Prášok je biely až takmer biely.

Rozpúšťadlo je číre a bezfarebné. pH: 6,4.

Osmolalita: 272 mOsmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou B (vrodený deficit faktora IX). Refixia sa môže používať pre všetky vekové skupiny.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má vykonávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou hemofílie.

Monitorovanie liečby

Rutinné monitorovanie hladín aktivity faktora IX za účelom úpravy dávky nie je potrebné. V programe klinického skúšania nebola vykonaná úprava dávky. Priemerné najnižšie hladiny faktora IX v rovnovážnom stave ≥ 15 % boli pozorované u všetkých vekových skupín, podrobnosti pozri časť 5.2.

Kvôli interferencii polyetylénglykolu (PEG) v jednostupňovej analýze zrážania s rôznymi reakčnými činidlami na stanovenie aPTT sa odporúča použiť chromogénnu analýzu (napr. Rox Factor IX alebo Biophen), kde je potrebné monitorovanie. Ak chromogénna analýza nie je dostupná, odporúča sa použiť jednostupňovú analýzu zrážania s reakčným činidlom na stanovenie aPTT (napr. Cephascreen) spĺňajúce požiadavky na použitie s liekom Refixia. U produktov s modifikovaným dlhodobo účinkujúcim faktorom je známe, že výsledky jednostupňovej analýzy zrážania sú významne závislé od použitého reakčného činidla na stanovenie aPTT a referenčného štandardu. U lieku Refixia niektoré činidlá spôsobia podhodnotenie (30 – 50 %), pričom väčšina činidiel obsahujúcich oxid kremičitý spôsobí nadhodnotenie (viac ako 400 %) aktivity faktora IX. Preto by sa činidlá na báze oxidu kremičitého nemali používať. Ak chromogénna analýza alebo primerane vhodná jednostupňová analýza zrážania nie sú dostupné lokálne, odporúča sa využiť referenčné laboratórium.

Dávkovanie

Počet jednotiek podávaného faktora IX je vyjadrený v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré zodpovedajú súčasnému WHO štandardu pre lieky obsahujúce faktor IX. Aktivita faktora IX v plazme je vyjadrená buď v percentách (porovnaním k normálnej ľudskej plazme), alebo v medzinárodných jednotkách (porovnaním k medzinárodnému štandardu pre faktor IX v plazme).

Profylaxia

40 IU/kg telesnej hmotnosti raz týždenne.

Úprava dávok a intervaly podávania sa majú zvážiť na základe dosiahnutých hladín FIX

a individuálnej tendencii krvácania. Najnižšie hladiny dosiahnuté v režime dávkovania 40 IU/kg raz týždenne sú zhrnuté v časti 5.2.

Pacientom s profylaxiou, ktorí si zabudnú podať dávku, sa odporúča použiť ju ihneď, ako to zistia, a potom pokračovať vo svojej zvyčajnej dávkovacej schéme raz týždenne. Nemá sa podávať dvojitá dávka.

On-demand (podľa potreby) liečba

Dávka a trvanie substitučnej liečby závisia od miesta a závažnosti krvácania, pokyny na dávkovanie pri epizódach krvácania si pozrite v Tabuľke 1.

Tabuľka 1 Liečba epizód krvácania liekom Refixia

Chirurgický zákrok

Veľkosť dávky a intervaly dávkovania pri chirurgickom zákroku závisia od zákroku a od miestnych postupov. Všeobecné odporúčania nájdete v Tabuľke 2.

Tabuľka 2 Liečba liekom Refixia pri chirurgickom zákroku

Pediatrická populácia

Odporúčania ohľadom dávky pre deti sú rovnaké ako pre dospelých (pre viac podrobností o pediatrických pacientoch pozri časti 5.1 a 5.2).

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Refixia sa podáva ako intravenózna bolusová injekcia počas niekoľkých minút po rekonštitúcii prášku na injekciu v histidínovom rozpúšťadle. Rýchlosť podávania sa má určiť tak, aby vyhovovala pacientovi, do maximálnej rýchlosti injekcie 4 ml/min.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

V prípade, keď si liek podáva pacient, alebo liek podáva opatrovateľ je potrebné príslušné školenie.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na škrečiu bielkovinu.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Hypersenzitivita

Pri používaní lieku Refixia sa môžu vyskytnúť hypersenzitívne reakcie alergického typu. Liek obsahuje stopy škrečích bielkovín. Ak sa objavia príznaky precitlivenosti, pacienti majú byť poučení, aby ihneď prerušili liečbu týmto liekom a obrátili sa na svojho lekára. Pacienti majú byť informovaní o počiatočných prejavoch hypersenzitívnych reakcií, vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, zvierania na hrudníku, sipotu, hypotenzie a anafylaxie.

V prípade šoku sa má dodržať štandardná medicínska liečba pri šoku. Inhibítory

Po opakovanej liečbe liekmi s ľudským koagulačným faktorom IX majú byť pacienti monitorovaní ohľadom tvorby neutralizujúcich protilátok (inhibítorov), ktoré sa majú kvantifikovať Bethesda jednotkami (BU) pomocou príslušného biologického testovania.

V literatúre sa publikovali správy poukazujúce na koreláciu medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami. Preto majú byť pacienti, u ktorých sa vyskytli alergické reakcie, vyšetrení na prítomnosť inhibítora. Je potrebné si uvedomiť, že pacienti s inhibítormi faktora IX môžu mať zvýšené riziko anafylaxie pri ďalšom vystavení sa faktoru IX.

Kvôli riziku alergických reakcií u liekov s faktorom IX majú byť prvé podania faktora IX, podľa posúdenia ošetrujúceho lekára, vykonané pod lekárskym dohľadom na mieste, kde je možné poskytnúť vhodnú lekársku starostlivosť pri alergických reakciách.

V prípade reziduálnych hladín aktivity FIX, existuje riziko interferencie, keď sa vykoná testovanie inhibítora pomocou Nijmegen modifikovanej metódy Bethesda testu. Preto je na zaistenie detekcie inhibítorov s nízkym titrom potrebný krok predhriatia alebo vhodné vymytie.

Tromboembólia

Kvôli možnému riziku trombotických komplikácií sa má začať klinický dohľad týkajúci sa včasných prejavov trombotickej a konzumpčnej koagulopatie príslušným biologickým testovaním, keď sa tento liek podáva pacientom s ochorením pečene, pacientom po operácii, novorodencom alebo pacientom s rizikom trombotického fenoménu alebo DIC. V každej z týchto situácií sa má zvážiť prínos liečby liekom Refixia oproti riziku týchto komplikácií.

Kardiovaskulárna príhoda

U pacientov s existujúcimi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi môže substitučná liečba FIX zvýšiť kardiovaskulárne riziko.

Komplikácie spojené s katétrom

Ak je potrebný centrálny žilový katéter (CVAD, central venous access device), má sa brať do úvahy riziko komplikácií spojených s CVAD, vrátane bakterémie a trombózy v mieste katetrizácie.

Pediatrická populácia

Uvedené varovania a upozornenia platia pre deti aj dospelých. Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, čo znamená, že v podstate „neobsahuje sodík“. V prípade liečby viacerými injekčnými liekovkami sa má vziať do úvahy celkový obsah sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Neboli hlásené žiadne interakcie liekov s ľudským koagulačným faktorom IX (rDNA) s inými liekmi.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné štúdie s faktorom IX na zvieratách. Vzhľadom na zriedkavý výskyt hemofílie B u žien, nie sú dostupné skúsenosti s použitím faktora IX počas gravidity a dojčenia. Preto sa má faktor IX použiť počas gravidity alebo dojčenia, len ak je to jednoznačne indikované.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Refixia nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Hypersenzitivita alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a štípanie v mieste podania infúzie, triašku, začervenanie, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, vyrážku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie na hrudníku, brnenie, vracanie, sipot) boli u liekov s rekombinantným faktorom IX hlásené zriedkavo a v niektorých prípadoch môžu viesť k závažnej anafylaxii (vrátane šoku). V niektorých prípadoch tieto reakcie viedli k závažnej anafylaxii a vyskytli sa v tesnej časovej súvislosti s vývojom inhibítorov faktora IX (pozri tiež časť 4.4). Pri pokusoch navodiť imunitnú toleranciu u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX a anamnézou alergickej reakcie bol hlásený nefrotický syndróm.

Veľmi zriedkavo bola pozorovaná tvorba protilátok proti škrečím bielkovinám spojená s hypersenzitívnymi reakciami.

U pacientov s hemofíliou B sa môžu tvoriť neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti faktoru IX. Ak sa objavia takéto inhibítory, stav sa bude prejavovať ako nedostatočná klinická odpoveď. V týchto prípadoch sa odporúča obrátiť sa na špecializované centrum pre liečbu hemofílie.

Po podaní liekov s faktorom IX existuje možné riziko tromboembolických epizód so zvýšeným rizikom u liekov s nízkou čistotou. Používanie liekov s faktorom IX s nízkou čistotou bolo spojené s prípadmi infarktu myokardu, diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, žilovej trombózy a pľúcnej embólie. Používanie liekov s faktorom IX s vysokou čistotou ako Refixia je zriedkavo spojené s takýmito nežiaducimi reakciami.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka nižšie je v súlade s klasifikáciou podľa tried orgánových systémov MedDRA (TOS a Preferované termíny početnosti).

Frekvencie výskytu boli hodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Celkovo 115 v minulosti liečených pacientov (PTP) a 50 predtým neliečených pacientov (PUP) so strednou až závažnou hemofíliou B bolo vystavených lieku Refixia, čo celkovo tvorilo 434 pacientorokov v dokončených a prebiehajúcich klinických skúšaniach.

Tabuľka 3 Frekvencia nežiaducich reakcií v klinických skúšaniach

*Frekvencia na základe výskytu v skúšaní s predtým neliečenými pacientmi PUP (N=50)

**Svrbenie zahŕňa termíny svrbenie a svrbenie ucha

***Reakcie v mieste podávania injekcie zahŕňajú bolesť v mieste podávania injekcie, bolesť v mieste podávania infúzie, opuch v mieste podávania injekcie, erytém v mieste podávania injekcie a vyrážku v mieste podávania injekcie.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Inhibícia faktora IX a anafylaktické reakcie sa u PTP nepozorovali, a preto sú frekvencie založené na prebiehajúcom skúšaní PUP s 50 pacientmi. V tomto skúšaní sa inhibícia faktora IX vyskytla u 4/50 (8 %) a anafylaktická reakcia sa vyskytla u 1/50 (2 %), pričom tieto udalosti boli kategorizované ako časté. Prípad s anafylaktickou reakciou sa vyskytol u pacienta, u ktorého sa tiež vyvinula inhibícia faktora IX.

Pediatrická populácia

Očakáva sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí budú podobné ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

V klinických skúšaniach bolo hlásené predávkovanie maximálne do 169 IU/kg. Neboli hlásené žiadne príznaky súvisiace s predávkovaním.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, krvný koagulačný faktor IX, ATC kód: B02BD04.

Mechanizmus účinku

Refixia je purifikovaný rekombinantný ľudský faktor IX (rFIX) s polyetylénglykolom (PEG) s molekulovou hmotnosťou 40 kDa konjugovaným na proteín. Priemerná molekulová hmotnosť lieku Refixia je približne 98 kDa a molekulová hmotnosť samotnej proteínovej zložky je 56 kDa. Po aktivácii lieku Refixia je aktivačný peptid vrátane 40 kDa polyetylénglykolovej skupiny odštiepený, čím ostane natívna aktivovaná molekula faktoru IX.

Faktor IX je glykoproteín s jedným reťazcom. Je to koagulačný faktor závislý od vitamínu K a je syntetizovaný v pečeni. Faktor IX je aktivovaný faktorom XIa a komplexom faktora VII/tkanivového faktora. Aktivovaný faktor IX v kombinácii s aktivovaným faktorom VIII aktivuje faktor X.

Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a vytvára sa zrazenina. Hemofília B je dedičná porucha krvnej zrážanlivosti viazaná na pohlavie zapríčinená zníženými hladinami faktora IX a dôsledkom je profúzne krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánne alebo ako dôsledok úrazu alebo chirurgického zákroku. Pri substitučnej liečbe sa plazmatické hladiny faktora IX zvýšia, čo umožní dočasnú úpravu deficitu faktora a tým sa upravia sklony ku krvácaniu.

Klinická účinnosť

Program klinického skúšania zahŕňal jedno skúšanie fázy 1 a päť multicentrických nekontrolovaných skúšaní fázy 3. Všetci pacienti mali závažnú (hladina faktora IX < 1 %) alebo stredne závažnú (hladina faktora IX ≤ 2 %) hemofíliu B.

Je potrebné poznamenať, že ročná miera krvácania (ABR) nie je porovnateľná medzi rôznymi koncentrátmi faktorov a medzi rôznymi klinickými skúšaniami.

Profylaxia

Stojeden predtým liečených pacientov a predtým neliečených pacientov vo všetkých vekových skupinách bolo liečených týždennou profylaktickou dávkou 40 IU/kg, pričom 40 (40%) týchto pacientov nemalo žiadne epizódy krvácania (pozri podrobnosti nižšie).

Pivotné skúšanie

Pivotné skúšanie zahŕňalo 74 dospievajúcich (13–17 rokov) a dospelých (18–65 rokov) v minulosti liečených pacientov (PTP). Skúšanie zahŕňalo jedno otvorené rameno s on-demand (podľa potreby) liečbou počas približne 28 týždňov a dve profylaktické liečebné ramená s jednostranne zaslepenou randomizáciou buď s 10 IU/kg alebo 40 IU/kg raz týždenne počas približne 52 týždňov. Pri porovnaní liečby s 10 IU/kg a 40 IU/kg bola ročná frekvencia krvácania u pacientov v ramene 40 IU/kg o 49 % nižšia ako frekvencia krvácania (95 % IS; 5 %; 73 %) u pacientov v ramene 10 IU/kg (p<0,05).

Medián (IQR) celkovej ABR (annual bleeding rate) u pacientov (13–65 rokov) liečených profylaktickou dávkou 40 IU/kg raz týždenne bol 1,04 (0,00; 4,01), pričom traumatická ABR bola 0,00 (0,00; 2,05), kĺbová ABR bola 0,97 (0,00; 2,07) a spontánna ABR bola 0,00 (0,00; 0,99).

V tomto pivotnom skúšaní u dospievajúcich a dospelých pacientov bolo 70 náhlych krvácavých epizód u 16 z 29 pacientov v profylaktickom ramene 40 IU/kg. Celková miera úspešnosti liečby náhlych krvácaní bola 97,1 % (67 zo 69 hodnotených krvácaní). Celkovo 69 (98,6 %) zo 70 epizód krvácania bolo liečených jednou injekciou. Epizódy krvácania boli liečené liekom Refixia 40 IU/kg pri miernom až strednom krvácaní.

Z 29 dospelých a dospievajúcich liečených pacientov bolo 13 pacientov s 20 cieľovými kĺbmi liečených jeden rok týždennou profylaktickou dávkou 40 IU/kg. Osemnásť z týchto 20 kĺbov (90 %) sa na konci skúšania už nepovažovalo za cieľové kĺby.

On-demand (podľa potreby) liečba

V pivotnom skúšaní bolo nerandomizované rameno, kde bolo 15 pacientov liečených v on-demand režime dávkou 40 IU/kg pri miernych až stredných krvácaniach a 80 IU/kg pri závažných krvácaniach. Celková miera úspešnosti (definovaná ako výborná alebo dobrá) liečba krvácaní bola 95 %, pričom bolo 98 % krvácaní liečených jednou alebo dvoma injekciami.

Pediatrická populácia

Predtým liečení pacienti (PTP)

Účinnosť a bezpečnosť lieku Refixia na profylaxiu a liečbu krvácania sa hodnotila v otvorenom, jednoramennom, nekontrolovanom skúšaní fázy 3. V hlavnej fáze pediatrického skúšania s PTP dostávalo 25 pacientov pôvodne zaradených vo veku 0 až 12 rokov rutinné profylaktické podávanie lieku Refixia 40 IU/kg raz týždenne počas 52 týždňov. Pacienti boli rozdelení do dvoch vekových skupín; 12 pacientov malo v čase podpisu informovaného súhlasu 0 až 6 rokov a 13 pacientov 7 až 12 rokov. Dvadsaťdva pacientov pokračovalo v predlžovacej fáze a z nich 12 pacientov malo až 8 rokov rutinnej profylaktickej liečby. Kvôli dlhému trvaniu skúšania niekoľko pacientov prekročilo vekové skupiny a 10 pacientov, ktorí boli pôvodne zaradení ako ≤ 6 rokov, tiež prispelo k vekovej kategórii 7- 12 rokov. Hlavné výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≤ 12 rokov oddelených hlavnou a predĺženou fázou sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Ročná miera krvácania (ABR) v pediatrickom skúšaní s PTP – hlavná a predlžovacia fáza – skutočné vekové skupiny

*Niektorí pacienti prispeli do oboch vekových skupín.

Pre hlavnú a predĺženú fázu skúšania dohromady bol celkový medián/Poissonov odhad ABR 0,55/1,02 (95 % CI: 0,68; 1,54) u pacientov ≤ 6 rokov a 0,52/0,84 (95 % CI: 0,41; 1,75) u pacientov vo veku 7- 12 rokov. Medián/Poissonov odhad ABR bol 0/0,2 (95 % CI: 0,09; 0,47) a 0/0,23 (95 % CI: 0,05; 0,96) pre spontánne krvácanie, ako aj 0,53/0,82 (95 % CI: 0,55; 1,23 ) a 0,33/0,56 (95 % CI: 0,25; 1,27) pre traumatické krvácanie u pacientov vo veku ≤ 6 rokov a pacientov vo veku 7-12 rokov. Úspešnosť liečby (definovaná ako výborná alebo dobrá odpoveď) bola dosiahnutá pri 88,6 % a 93,7 % epizód krvácania, ktoré sa vyskytli počas profylaxie u pacientov vo veku ≤ 6 rokov a pacientov vo veku 7-12 rokov. Päť z 25 pacientov (20 %) nemalo počas skúšania žiadne krvácanie. Priemerná ročná spotreba na profylaxiu bola 2 208,6 (SD: 78,8) IU/kg a 2 324,8 (SD: 83,3) IU/kg u pacientov ≤ 6 rokov a pacientov 7-12 rokov. Dvaja pacienti mali cieľové kĺby na začiatku liečby, ktoré boli v priebehu hlavnej fázy považované za vyliečené. U žiadneho z pacientov sa v skúšaní nevyvinuli nové cieľové kĺby.

Predtým neliečení pacienti (PUP)

Účinnosť a bezpečnosť lieku Refixia na profylaxiu a liečbu krvácania sa hodnotila v otvorenom, jednoramennom multicentrickom nekontrolovanom skúšaní fázy 3. V hlavnej fáze pediatrickej štúdie s PUP dostávalo 47 z 50 pacientov vo veku < 6 rokov 40 IU/kg raz týždenne a 38 pacientov pokračovalo v predĺženej fáze.

Tabuľka 5: Ročná miera krvácania (ABR) v pediatrickej štúdii s PUP – hlavná a predlžovacia fáza

Celkový medián ABR bol 0 pre spontánne, traumatické epizódy a epizódy krvácania do kĺbov. Pre hlavnú a predlžovaciu fázu skúšania bol medián/Poissonov odhad ABR 0,25/0,65 (95 % CI: 0,34; 1,25) pre PUP na profylaxii. Poissonov odhad ABR pre spontánne a traumatické krvácania bol 0,14 (95 % CI: 0,05; 0,43) a 0,2 (95 % CI: 0,05; 0,81) počas skúšobného obdobia (medián ABR bol 0 pre obe). 46,8 % PUP nezaznamenali žiadne krvácavé príhody. U žiadneho z pediatrických pacientov sa v skúšaní nevyvinuli cieľové kĺby. Celková miera úspešnosti liečby krvácaní u predtým liečených pacientov (definovaná ako výborná alebo dobrá) bola 96 % (135 zo 140). Zo 140 liečených krvácaní pozorovaných u 34 (68 %) zo 50 pacientov sa 124 (89 %) krvácaní vyriešilo 1 injekciou a 13 (9 %) krvácaní sa vyriešilo 2 injekciami lieku Refixia.

Celková hemostatická účinnosť

Mierne alebo stredne závažné epizódy krvácania boli liečené liekom Refixia 40 IU/kg a závažné krvácania 80 IU/kg, pričom jedno krvácanie bolo ohodnotené ako závažné. Celkové hodnotenie hemostatickej účinnosti vykonal pacient alebo opatrovateľ (pri domácej liečbe) alebo skúšajúci na pracovisku klinického skúšania (pri liečbe pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka) pomocou 4- bodovej stupnice výborná, dobrá, stredná alebo slabá. Celková miera úspešnosti liečby krvácaní u predtým liečených pacientov (definovaná ako výborná alebo dobrá) bola 92 % (626 z 683). Z 677 liečených krvácaní pozorovaných u 84 (80 %) zo 105 pacientov sa 590 (86 %) krvácaní vyriešilo

1. injekciou a 70 (10 %) krvácaní sa vyriešilo 2 injekciami lieku Refixia.

Miera úspešnosti a potrebná dávka na liečbu epizód krvácania nezáviseli od miesta krvácania. Miera úspešnosti liečby epizód krvácania tiež nezávisela od toho, či bolo krvácanie traumatického alebo spontánneho pôvodu.

Chirurgický zákrok

Tri skúšania, z ktorých jedno bolo zamerané na chirurgické zákroky, zahŕňali celkom 15 veľkých

a 26 malých chirurgických zákrokov (pacienti vo veku 13 až 56 rokov). Hemostatický účinok lieku Refixia počas chirurgického zákroku bol potvrdený s mierou úspešnosti 100 % u 15 veľkých chirurgických zákrokov v skúšaniach. Všetky hodnotené malé chirurgické zákroky boli vykonané úspešne.

V skúšaní zameranom na chirurgické zákroky analýza účinnosti zahŕňala 13 veľkých chirurgických zákrokov vykonaných u 13 doteraz už liečených dospelých a dospievajúcich pacientov. Zákroky zahŕňali 9 ortopedických, 1 gastrointestinálny a 3 chirurgické zákroky v ústnej dutine. Pacienti dostali pred operáciou 1 injekciu 80 IU/kg v deň chirurgického zákroku a po operácii injekcie 40 IU/kg.

Predoperačná dávka lieku Refixia 80 IU/kg bola účinná a žiadny z pacientov nepotreboval ďalšie dávky v deň chirurgického zákroku. V období po chirurgickom zákroku 1. až 6. deň a 7. až 13. deň, medián počtu ďalších podaných dávok 40 IU/kg bol 2,0; 1,5 v uvedenom poradí. Priemerná celková spotreba lieku Refixia počas chirurgického zákroku a po ňom bola 241 IU/kg (rozsah: 81–460 IU/kg).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Refixia má v porovnaní s nemodifikovaným faktorom IX predĺžený polčas premeny. Všetky farmakokinetické štúdie lieku Refixia boli vykonané u doteraz už liečených pacientov s hemofíliou B (faktor IX≤2 %). Analýza vzoriek plazmy sa vykonala pomocou jednostupňovej analýzy zrážania.

Farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave u dospievajúcich a dospelých sú zobrazené v Tabuľke 6.

Tabuľka 6 Farmakokinetické parametre lieku Refixia (40 IU/kg) v rovnovážnom stave u dospievajúcich a dospelých PTP (geometrický priemer (CV %))

Klírens = klírens prepočítaný na telesnú hmotnosť; relatívna výťažnosť = relatívna výťažnosť 30 min po podaní dávky; distribučný objem = distribučný objem v stabilizovanom stave prepočítaný na telesnú hmotnosť. CV = koeficient variácie

Všetci pacienti hodnotení vo farmakokinetickej analýze v rovnovážnom stave mali 168 hodín po podaní dávky hodnoty aktivity faktora IX nad 0,24 IU/ml, pričom týždenná dávka bola 40 IU/kg.

Farmakokinetické parametre jednorazovej dávky lieku Refixia sú uvedené podľa veku v Tabuľke 7.

Tabuľka 7 Farmakokinetické parametre jednorazovej dávky lieku Refixia (40 IU/kg) u PTP podľa veku (geometrický priemer (CV %))

Klírens = klírens prepočítaný na telesnú hmotnosť; relatívna výťažnosť = relatívna výťažnosť 30 min po podaní dávky; distribučný objem = distribučný objem v rovnovážnom stave prepočítaný na telesnú hmotnosť. CV = koeficient variácie

Ako sa očakávalo, klírens prepočítaný na telesnú hmotnosť pediatrických pacientov a dospievajúcich bol v porovnaní s dospelými vyšší. U pediatrických pacientov ani u dospievajúcich v klinických štúdiach nebola potrebná žiadna úprava dávky.

Priemerné najnižšie hladiny v rovnovážnom stave sú uvedené v Tabuľke 8. Vychádzajú zo všetkých meraní pred podaním dávky vykonaných každých 8 týždňov v rovnovážnom stave u všetkých pacientov s dávkovaním 40 IU/kg raz týždenne.

Tabuľka 8 Priemer najnižších hladín* lieku Refixia (40 IU/kg) v rovnovážnom stave

* Najnižšie hladiny faktora IX = aktivita faktora IX meraná pred ďalšou týždennou dávkou (5 až 10 dní po podaní dávky) v rovnovážnom stave.

Farmakokinetika bola skúmaná u 16 dospelých a dospievajúcich pacientov, z ktorých 6 malo normálnu telesnú hmotnosť (BMI 18,5–24,9 kg/m²) a 10 malo nadváhu (BMI 25–29,9 kg/m²). Medzi pacientmi s normálnou telesnou hmotnosťou a nadváhou neboli žiadne viditeľné rozdiely vo farmakokinetických profiloch.

V pediatrickom skúšaní s PTP boli priemerné najnižšie hladiny faktora IX v rovnovážnom stave v rozsahu miernej hemofílie (t. j. 0,05 – 0,4 IU/ml), nezávisle od veku.

V pediatrickom skúšaní s PUP bola odhadovaná priemerná minimálna hladina v rovnovážnom stave 0,15 IU/ml u pacientov vo veku < 6 rokov, t.j. v rozsahu miernej hemofílie.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Uskutočnila sa štúdia neurotoxicity na juvenilných zvieratách na vyhodnotenie potenciálnej neurotoxicity lieku Refixia pri intravenóznom podávaní 120-1 200 IU/kg/dvakrát týždenne nedospelým samcom potkanov vo veku od 3 do 13 týždňov (zodpovedá veku 2 až 16 rokov u ľudí), po ktorom nasledovalo 13-týždňové obdobie bez liečby. Dávky boli 6-60-krát vyššie ako týždenná klinická dávka 40 IU/kg. Polyetylénglykol (PEG) bol detekovaný imunohistochemickým farbením v choroidnom plexe, hypofýze, cirkumventrikulárnych orgánoch a kraniálnych motorických neurónoch. Dávkovanie lieku Refixia juvenilným potkanom neviedlo k žiadnym funkčným alebo patologickým účinkom meraným neurobehaviorálnymi/neurokognitívnymi testami, vrátane motorickej aktivity, senzorických funkcií, učenia a pamäte, ako aj rastu, sexuálneho dospievania a plodnosti.

V štúdii toxicity opakovanej dávky na opiciach bola pozorovaná mierna a prechodná triaška po 3 hodinách po podaní a poľavila do 1 hodiny. Táto triaška tela bola pozorovaná pri dávkach lieku Refixia (3 750 IU/kg), ktoré sú viac ako 90-krát vyššie ako odporúčaná dávka pre ľudí (40 IU/kg). Nebol identifikovaný žiadny mechanizmus vedúci k triaške. V klinických skúšaniach nebola triaška hlásená.

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity po opakovanom podávaní na potkanoch a opiciach neodhalili žiadne riziko pre ľudí.

V štúdiách toxicity opakovanej dávky na potkanoch a opiciach sa polyetylénglykol (PEG) s molekulovou hmotnosťou 40 kDa detegoval imunohistochemickým farbením v epiteliálnych bunkách choroidného plexu v mozgu. Tento nález nebol spojený s poškodením tkaniva ani abnormálnymi klinickými prejavmi.

V štúdií distribúcie a vylučovania u myší a potkanov sa preukázalo, že polyetylénglykolová skupina (PEG) lieku Refixia sa v značnej miere distribuuje a eliminuje z orgánov, a vylučovala sa plazmou do moču (42–56 %) a stolice (28–50 %). Na základe modelovania údajov použitím sledovaných terminálnych polčasov (15–49 dní) v štúdiach distribúcie do tkanív u potkanov, 40 kDa polyetylénglykolová skupina (PEG) dosiahne rovnovážny stav vo všetkých ľudských tkanivách do 1– 4,5 rokov liečby.

Pomery expozície pre PEG v choroidnom plexe, merané u zvierat pri úrovni bez pozorovaných nepriaznivých účinkov (NOAEL) oproti predpokladanej klinickej expozícii PEG, sa pohybovali od 5- násobku v štúdii neurotoxicity u juvenilných potkanov po 6-násobok v 26-týždňovej štúdii toxicity po opakovanom podávaní u dospelých potkanov.

Dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie karcinogénneho potenciálu lieku Refixia alebo štúdie

na stanovenie účinkov lieku Refixia na genotoxicitu, plodnosť, vývoj alebo reprodukciu sa nevykonali.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Prášok:

chlorid sodný

histidín

sacharóza (E 473)

polysorbát 80 (E 433)

manitol (E 421)

hydroxid sodný (na úpravu pH) (E 524)

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E 507)

Rozpúšťadlo:

histidín

voda na injekcie

hydroxid sodný (na úpravu pH) (E 524)

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E 507)

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, ani rekonštituovať s infúznymi roztokmi inými ako je histidínové rozpúšťadlo, ktoré je súčasťou balenia.

6.3. Čas použiteľnosti

Pred otvorením:

2. roky. Počas času použiteľnosti sa môže Refixia uchovávať nepretržite pri teplote do 30 °C počas obdobia nepresahujúceho 6 mesiacov. Ak bol liek už raz vybratý z chladničky, nesmie sa už do chladničky vrátiť. Zaznačte si, prosím, na škatuli lieku dátum, kedy ste začali liek uchovávať pri izbovej teplote.

Po rekonštitúcii:

Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii bola dokázaná počas 24 hodín v chladničke (2 °C – 8 °C) a počas 4 hodín pri uchovávaní pri izbovej teplote (≤30 °C) pri ochrane pred svetlom.

Z mikrobilologického hľadiska sa rekonštituovaný roztok má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania po rekonštitúcii a pred použitím nesú zodpovednosť používatelia a neodporúča sa uchovávanie dlhší čas ako 4 hodiny pri izbovej teplote (≤30 °C) alebo 24 hodín v chladničke (2 °C – 8 °C), ak rekonštitúcia prebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Rekonštituovaný liek uchovávajte v injekčnej liekovke.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie pri izbovej teplote a po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Každé balenie obsahuje:

• 1 sklenenú injekčnú liekovku (typ I) s práškom a chlórbutylovou gumenou zátkou
• 1 sterilný adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu
• 1 naplnenú injekčnú striekačku so 4 ml histidínového rozpúšťadla s poistným uzáverom (polypropylén), gumeným piestom (brómbutyl) a uzáverom so zátkou (brómbutyl)
• 1 nástavec piesta (polypropylén).

Veľkosť balenia 1.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Refixia sa podáva intravenózne po rekonštitúcii prášku s rozpúšťadlom, ktoré sa dodáva v injekčnej striekačke. Po rekonštitúcii je roztok číra a bezfarebná až slabo žltá tekutina bez viditeľných častíc. Rekonštituovaný liek je potrebné pred podávaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice a či nie je sfarbený. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo obsahujú usadeniny. Rekonštituovaný liek uchovávajte v injekčnej liekovke.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podávaním, pozri písomnú informáciu pre používateľa.

Rýchlosť podávania sa má určiť tak, aby vyhovovala pacientovi, do maximálnej rýchlosti injekcie 4 ml/min.

Budete potrebovať aj infúznu súpravu (hadičku a motýlikovú ihlu), sterilné alkoholové tampóny, gázové tampóny a náplasti. Tieto pomôcky nie sú súčasťou balenia lieku Refixia.

Vždy používajte aseptickú techniku. Likvidácia

Po aplikácii injekčnú striekačku, infúznu súpravu a injekčnú liekovku s adaptérom zlikvidujte bezpečným spôsobom.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/17/1193/001 

EU/1/17/1193/002 

EU/1/17/1193/003 

EU/1/17/1193/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 2. júna 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. februára 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 06/11/2023