Remsima 120 mg sol inj (pero napl.) 1x1 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Každá 1 ml naplnená injekčná striekačka s jednorazovou dávkou obsahuje 120 mg infliximabu*.

Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Každé 1 ml naplnené pero s jednorazovou dávkou obsahuje 120 mg infliximabu*.

* Infliximab je chimérická ľudsko-myšia monoklonálna protilátka triedy IgG1, vyrobená z hybridómových buniek myší technológiou rekombinantnej DNA.

Pomocná (-é) látka (-y) so známym účinkom

Sorbitol 45 mg na 1 ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Číry až opalizujúci, bezfarebný až svetlohnedý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 TERAPEUTICKÉ INDIKÁCIE

Reumatoidná artritída

Remsima je v kombinácii s metotrexátom indikovaná na redukciu znakov a príznakov, ako aj na zlepšenie fyzických funkcií:

• dospelým pacientom s aktívnym ochorením, u ktorých nedošlo k adekvátnej odpovedi na antireumatiká (disease--modifying antirheumatic drugs, DMARD) ovplyvňujúce ochorenie, vrátane metotrexátu.
• dospelým pacientom s ťažkým, aktívnym a postupujúcim ochorením ešte neliečeným metotrexátom alebo inými DMARD.

V týchto populáciách pacientov sa RTG vyšetrením preukázalo zníženie rýchlosti progresie poškodenia kĺbov (pozri časť 5.1).

Crohnova choroba

Remsima je indikovaná na:

• liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej Crohnovej choroby dospelým pacientom, ktorí neodpovedali napriek úplnej a primeranej liečebnej kúre kortikosteroidom a/alebo imunosupresívom, alebo pacientom, ktorí takéto liečby netolerujú alebo sú u nich kontraindikované.
• liečbu fistulizujúcej, aktívnej Crohnovej choroby dospelým pacientom, ktorí neodpovedali napriek úplnej a primeranej liečebnej kúre konvenčnej terapie (vrátane antibiotík, drenáže a imunosupresívnej liečby).

Ulcerózna kolitída

Remsima je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej ulceróznej kolitídy dospelým pacientom, u ktorých nedošlo k adekvátnej odpovedi na bežnú liečbu vrátane kortikosteroidov a 6-merkaptopurínu (6-MP) alebo azatioprinu (AZA), alebo pacientom, ktorí takéto liečby netolerujú alebo sú u nich kontraindikované.

Ankylozujúca spondylitída

Remsima je indikovaná na liečbu závažnej, aktívnej ankylozujúcej spondylitídy dospelým pacientom, ktorí adekvátne neodpovedali na konvenčnú liečbu.

Psoriatická artritída

Remsima je indikovaná na liečbu aktívnej a progresívnej psoriatickej artritídy dospelým pacientom, u ktorých sa nedosiahla dostatočná odpoveď na predchádzajúcu liečbu DMARD.

Remsima sa má podávať:

• v kombinácii s metotrexátom,
• alebo samotná pacientom, ktorí metotrexát neznášajú alebo je u nich kontraindikovaný. RTG vyšetrenie u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými podtypmi ochorenia ukázalo, že infliximab zlepšil telesné funkcie u pacientov s psoriatickou artritídou a znížil rýchlosť progresie poškodenia periférnych kĺbov (pozri časť 5.1).

Psoriáza

Remsima je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej plakovej psoriázy dospelým pacientom, ktorí neodpovedali na inú systémovú liečbu vrátane cyklosporínu, metotrexátu alebo psoralenu s ultrafialovým žiarením A (PUVA), alebo u ktorých je takáto liečba kontraindikovaná alebo ju neznášajú (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Remsimou majú začať a viesť lekári špecialisti, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou ochorení, na ktoré je Remsima indikovaná. Pacienti, ktorí sú liečení Remsimou, majú dostať písomnú informáciu pre používateľa a kartu s pripomienkami pre pacienta. Návod na použitie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.

Po náležitom zaškolení v technike subkutánnej injekcie si môžu pacienti ďalšie injekcie Remsimy podať sami, ak ich lekár rozhodne, že je to vhodné a podľa potreby s následným lekárskym dohľadom. Je potrebné posúdiť vhodnosť pacienta na subkutánne podávanie injekcií doma a pacienti musia byť poučení o tom, aby pred podaním ďalšej dávky informovali svojho lekára, ak sa u nich vyskytnú príznaky alergickej reakcie. Ak sa u pacienta objavia príznaky závažných alergických reakcií, musia okamžite vyhľadať lekársku pomoc (pozri časť 4.4).

Počas liečby Remsimou sa majú iné súbežné liečby, napr. kortikosteroidmi a imunosupresívami, optimalizovať.

Je dôležité skontrolovať označenie lieku, aby ste sa uistili, že sa pacientovi podáva správna predpísaná lieková forma (intravenózna alebo subkutánna). Subkutánna lieková forma Remsimy nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať iba subkutánnou injekciou.

Dávkovanie

Dospelí (vo veku ≥ 18 rokov)

Reumatoidná artritída

Liečba subkutánnou liekovou formou Remsimy by mala začať spolu s počiatočnými dávkami infliximabu, ktoré môžu byť intravenózne alebo subkutánne. Keď sa použijú počiatočné subkutánne dávky infliximabu, Remsima 120 mg sa má podávať formou subkutánnej injekcie nasledovaná ďalšími subkutánnymi injekciami po 1, 2, 3 a 4 týždňoch od podania prvej injekcie a následne každé 2 týždne. Ak sa na začiatku liečby podá počiatočná intravenózna dávka infliximabu, majú sa podať 2 intravenózne infúzie infliximabu v dávke 3 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Prvá liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po druhom intravenóznom podaní. Odporúčaná udržiavacia dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne.

Remsima sa musí podávať súbežne s metotrexátom.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 12-týždňovej liečby. Pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa počas prvých 12 týždňov nepreukázal žiaden dôkaz terapeutického prínosu, je potrebné znovu starostlivo zvážiť (pozri časť 5.1).

Stredne závažná až závažná aktívna Crohnova choroba

Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne.

Ak pacient po 2 dávkach intravenóznych infúzií neodpovedá, nemá sa mu podať ďalšia liečba infliximabom. Dostupné údaje nepodporujú ďalšiu liečbu infliximabom u pacientov, ktorí nereagujú do 6 týždňov po úvodnej infúzii.

Fistulizujúca, aktívna Crohnova choroba

Remsima 120 mg podávaná vo forme subkutánnej injekcie 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg podaných s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne. Ak pacient po 6 dávkach (t.j. 2 intravenózne infúzie a 4 subkutánne injekcie) neodpovedá, nemá sa mu podať ďalšia liečba infliximabom.

Pri Crohnovej chorobe sú skúsenosti s opakovaným podávaním, ak sa prejavy a príznaky choroby vrátia, obmedzené a chýbajú porovnateľné údaje o prínose a riziku alternatívnych stratégií pokračovania liečby.

Ulcerózna kolitída

Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 14-týždňovej liečby, t.j. 2 intravenózne infúzie a 4 subkutánne injekcie (pozri časť 5.1). Pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa počas tohto obdobia nepreukázal žiadny dôkaz terapeutického prínosu, je potrebné znovu starostlivo zvážiť.

Ankylozujúca spondylitída

Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne. Ak pacient neodpovedá do 6 týždňov (t.j. po 2 intravenóznych infúziách), ďalšia liečba infliximabom sa mu nemá podať.

Psoriatická artritída

Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne.

Psoriáza

Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne. Ak pacient neodpovedá do 14 týždňov (t.j. 2 intravenózne infúzie a 5 subkutánnych injekcií), ďalšia liečba infliximabom sa mu nemá podať.

Opakované podanie pri Crohnovej chorobe a reumatoidnej artritíde

Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že ak sa prejavy a príznaky choroby vrátia, je možné opakovane podať infliximab v priebehu 16 týždňov nasledujúcich po poslednom podaní.

V klinických skúšaniach s intravenóznym infliximabom boli oneskorené reakcie z precitlivenosti menej časté a vyskytovali sa po obdobiach bez infliximabu kratších ako 1 rok (pozri časti 4.4 a 4.8). Bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania po období bez infliximabu dlhšom ako 16 týždňov neboli stanovené. To platí tak pre pacientov s Crohnovou chorobou, ako aj pre pacientov s reumatoidnou artritídou.

Opakované podanie pri ulceróznej kolitíde

Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania inak ako každých 8 týždňov neboli stanovené (pozri časti 4.4 a 4.8).

Opakované podanie pri ankylozujúcej spondylitíde

Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania inak ako každých 6 až 8 týždňov neboli stanovené (pozri časti 4.4 a 4.8).

Opakované podanie pri psoriatickej artritíde

Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania inak ako každých 8 týždňov neboli stanovené (pozri časti 4.4 a 4.8).

Opakované podanie pri psoriáze

Obmedzené skúsenosti s opakovanou liečbou psoriázy jednou jednorazovou intravenóznou dávkou infliximabu po intervale 20 týždňov naznačujú zníženie účinnosti a vyššiu incidenciu miernych až stredne závažných reakcií na infúziu v porovnaní s úvodným indukčným režimom (pozri časť 5.1).

Obmedzené skúsenosti z opakovanej liečby intravenózneho infliximabu po vzplanutí ochorenia z dôvodu opakovania indukčného režimu naznačujú vyšší výskyt reakcií na infúziu, vrátane závažných, v porovnaní s 8-týždňovou udržiavacou liečbou intravenózneho infliximabu (pozri časť 4.8).

Opakované podávanie vo všetkých indikáciách

V prípade, že sa udržiavacia liečba preruší a je potrebné liečbu znovu začať, neodporúča sa použiť opakovaný indukčný režim intravenózneho infliximabu (pozri časť 4.8). V takomto prípade sa má infliximab znova začať podávať ako jednorazová dávka intravenózneho infliximabu, po ktorej nasledujú vyššie uvedené odporúčania týkajúce sa udržiavacej dávky subkutánneho infliximabu podávanej po 4 týždňoch od posledného podania intravenózneho infliximabu.

Prechod na subkutánnu liekovú formu Remsimy a zo subkutánnej liekovej formy Remsimy vo všetkých indikáciách

Pri prechode z udržiavacej liečby intravenóznou liekovou formou infliximabu na subkutánnu Remsimu sa subkutánna lieková forma môže podať 8 týždňov po poslednom podaní intravenóznych infúzií infliximabu.

Neexistujú dostatočné informácie o prechode u pacientov, ktorí dostávali intravenózne infúzie infliximabu vyššie ako 3 mg/kg pri reumatoidnej artritíde alebo 5 mg/kg pri Crohnovej chorobe každých 8 týždňov na subkutánnu liekovú formu Remsimy.

Informácie o prechode pacientov zo subkutánnej liekovej formy na intravenóznu liekovú formu Remsimy nie sú k dispozícii.

Vynechaná dávka

Ak pacienti vynechajú injekciu subkutánnej liekovej formy Remsimy, musia byť poučení, aby okamžite vzali vynechanú dávku, ak k tomu dôjde do 7 dní od vynechania dávky, a potom zostali v pôvodnom dávkovacom režime. Ak bola dávka vynechaná pred 8 alebo viac dňami, pacient musí byť poučený, aby vynechal vynechanú dávku, počkal na ďalšiu plánovanú dávku, a potom zostal v pôvodnom dávkovacom režime.

Osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

Špecifické štúdie s infliximabom u starších pacientov sa nevykonali. Žiadne významné rozdiely v klírense alebo distribučnom objeme, súvisiace s vekom, sa v klinických skúšaniach s intravenóznymi liekovými formami infliximabu nepozorovali a to isté sa očakáva pre subkutánne liekové formy.

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2). Ďalšie informácie o bezpečnosti infliximabu u starších pacientov (pozri časti 4.4 a 4.8).

Poškodenie funkcia obličiek a/alebo pečene

Infliximab sa neskúmal v tejto skupine pacientov. Odporúčanú dávku nie je možné stanoviť (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť subkutánnej liečby Remsimou u detí mladších ako 18 rokov ešte nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa subkutánne použitie Remsimy odporúča používať iba u dospelých.

Spôsob podávania

Remsima 120 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke alebo v naplnenom pere sa podáva iba subkutánnou injekciou. Celý návod na použitie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa. Aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou, zvlášť ak sa reakcie súvisiace s infúziou objavili v minulosti, môžu byť pacienti v prípade dvoch úvodných intravenóznych infúzií predliečení napr. antihistaminikom, hydrokortizónom a/alebo paracetamolom a rýchlosť infúzie možno spomaliť (pozri časť 4.4). Lekár má po podaní úvodnej subkutánnej injekcie zabezpečiť primerané sledovanie pacientov s ohľadom na akúkoľvek systémovú reakciu na injekciu a lokalizovanú reakciu v mieste podania injekcie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, iné myšie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s tuberkulózou alebo inými závažnými infekciami, ako sú sepsa, abscesy a oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

Pacienti so stredne závažným alebo závažným zlyhávaním srdca (NYHA trieda III/IV) (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Systémová reakcia na injekciu/lokalizovaná reakcia v mieste podania injekcie/precitlivenosť

Podanie infliximabu bolo spojené so systémovými reakciami, anafylaktickým šokom a s oneskorenými reakciami z precitlivenosti (pozri časť 4.8).

Akútne reakcie vrátane anafylaktických reakcií sa môžu rozvinúť v priebehu infúzie (do niekoľkých sekúnd) alebo počas niekoľkých hodín po podaní infliximabu. Ak sa vyskytnú akútne reakcie, je potrebné okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Z tohto dôvodu by sa počiatočné intravenózne podávanie malo uskutočniť tam, kde je okamžite k dispozícii vybavenie na urgentné výkony, ako je adrenalín, antihistaminiká, kortikosteroidy a prístroj na umelú ventiláciu. Aby sa predišlo ľahkým a prechodným účinkom, pacienti môžu byť predliečení, napr. antihistaminikom, hydrokortizónom a/alebo paracetamolom.

Medzi lokalizované reakcie v mieste podania injekcie, prevažne mierneho až stredne ťažkého charakteru, patrili nasledujúce reakcie obmedzené na miesto podania injekcie: erytém, bolesť, svrbenie, opuch, indurácia, podliatiny, hematóm, edém, chlad, parestézia, krvácanie, podráždenie, vyrážka, vred, žihľavka, pľuzgiere v mieste podania a chrasta boli hlásené ako súvisiace so subkutánnou liečbou infliximabom. Väčšina týchto reakcií sa môže vyskytnúť okamžite alebo do 24 hodín po subkutánnej injekcii. Väčšina týchto reakcií ustúpila spontánne bez akejkoľvek liečby.

Proti infliximabu sa môžu vytvoriť protilátky, ktoré boli spojené so zvýšenou frekvenciou reakcií na infúziu, keď sa podáva intravenóznou infúziou. Malá časť reakcií na infúziu boli závažné alergické reakcie. Pri intravenózne podávanom infliximabe sa pozorovalo spojenie medzi tvorbou protilátok proti infliximabu a skráteným trvaním odpovede. Súčasné podanie imunomodulátorov bolo spojené s nižšou incidenciou protilátok proti infliximabu a v prípade intravenózne podávaného infliximabu znížením frekvencie reakcií na infúziu. Účinok súčasnej imunomodulačnej liečby bol intenzívnejší u pacientov liečených epizodicky, ako u pacientov, ktorí dostávali udržiavaciu liečbu. U pacientov, ktorí prerušia imunosupresívnu liečbu pred alebo počas liečby infliximabom, je väčšie riziko, že sa u nich takéto protilátky vytvoria. Protilátky proti infliximabu sa nie vždy dajú dokázať vo vzorkách séra. Ak sa objavia závažné reakcie, musí sa podať symptomatická liečba a ďalší infliximab sa nesmie podať (pozri časť 4.8).

V klinických štúdiách boli hlásené oneskorené reakcie z precitlivenosti. Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že riziko oneskorenej precitlivenosti narastá s predlžujúcim sa obdobím bez infliximabu. Pacienti majú byť upozornení na potrebu okamžite vyhľadať lekársku pomoc pri výskyte akejkoľvek oneskorenej nežiaducej reakcie (pozri časť 4.8). Ak sú pacienti opakovane liečení po dlhšom čase, musí sa u nich starostlivo sledovať výskyt znakov a príznakov oneskorenej precitlivenosti.

Infekcie

Pacienti musia byť pred liečbou, počas liečby a po liečbe infliximabom dôkladne sledovaní, či sa u nich neobjavuje infekcia, vrátane tuberkulózy. Pretože eliminácia infliximabu môže trvať až šesť mesiacov, sledovanie pacientov má pokračovať počas celého tohto obdobia. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia alebo sepsa, ďalšia liečba infliximabom sa nesmie podať.

Zvýšená opatrnosť je potrebná, keď sa použitie infliximabu zvažuje u pacientov s chronickou infekciou alebo s opakovanými infekciami v anamnéze, vrátane súbežnej imunosupresívnej liečby. Pacientov treba poučiť a je potrebné sa vyhýbať potenciálnym rizikovým faktorom pre infekcie.

Tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNFα) sprostredkuje zápal a moduluje bunkové imunitné odpovede. Experimentálne údaje ukazujú, že TNFα je nevyhnutný pri odstraňovaní vnútrobunkových infekcií. Klinická skúsenosť ukazuje, že u niektorých pacientov liečených infliximabom, je obrana hostiteľa proti infekcii oslabená.

Je potrebné poznamenať, že supresia TNFα môže maskovať symptómy infekcie, ako je horúčka. Veľmi dôležité je včasné rozpoznanie atypických klinických príznakov závažných infekcií a typických klinických príznakov zriedkavých alebo nezvyčajných infekcií, aby sa minimalizovalo oneskorenie stanovenia diagnózy a liečby.

Pacienti používajúci blokátory TNF sú na závažné infekcie náchylnejší.

U pacientov liečených infliximabom boli pozorované tuberkulóza, bakteriálne infekcie, vrátane sepsy, a pneumónie, invazívne mykotické, vírusové a iné oportúnne infekcie. Niektoré z týchto infekcií boli fatálne; najčastejšie hlásené oportúnne infekcie s hodnotou mortality > 5 % zahŕňajú pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu.

Pacienti, u ktorých sa vyvinula nová infekcia počas liečby infliximabom, majú byť starostlivo sledovaní a majú podstúpiť kompletné diagnostické vyšetrenie. Podávanie infliximabu sa má prerušiť, ak sa u pacienta vyvinie nová závažná infekcia alebo sepsa, a má sa začať vhodná antimikrobiálna alebo antimykotická liečba, pokým nie je infekcia pod kontrolou.

Tuberkulóza

U pacientov dostávajúcich infliximab sa hlásili prípady aktívnej tuberkulózy. Treba poukázať na to, že vo väčšine týchto hlásení bola tuberkulóza extrapulmonálna, prebiehajúca buď ako lokálne alebo ako diseminované ochorenie.

Predtým, ako sa začne s liečbou infliximabom, musia byť všetci pacienti vyhodnotení tak na aktívnu, ako aj na neaktívnu („latentnú“) tuberkulózu. Toto vyhodnotenie má zahŕňať detailnú anamnézu s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možného predchádzajúceho kontaktu s tuberkulózou a predchádzajúcu a/alebo súbežnú imunosupresívnu liečbu. U všetkých pacientov sa majú urobiť vhodné skríningové testy (napr. tuberkulínový kožný test, RTG hrudníka a/alebo test uvoľňovania interferónu gama, Interferon Gamma Release Assay) (môžu sa na ne vzťahovať miestne odporúčania). Odporúča sa, aby sa vykonanie týchto testov zaznamenalo do karty s pripomienkami pre pacienta.

Upozorňujeme predpisujúcich na riziko falošne negatívnych výsledkov tuberkulínových kožných testov, zvlášť u pacientov ťažko chorých alebo imunokompromitovaných.

Ak sa diagnostikuje aktívna tuberkulóza, liečba infliximabom sa nesmie začať (pozri časť 4.3).

Ak je podozrenie na latentnú tuberkulózu, treba to konzultovať s lekárom s odbornosťou v liečbe tuberkulózy. Vo všetkých situáciách popísaných nižšie sa má veľmi starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika liečby infliximabom.

Ak sa diagnostikuje neaktívna („latentná“) tuberkulóza, musí sa, predtým ako sa iniciuje liečba infliximabom, začať s antituberkulóznou liečbou latentnej tuberkulózy, a táto liečba má byť v zhode s miestnymi odporúčaniami.

U pacientov, ktorí majú niekoľko rizikových faktorov alebo významné rizikové faktory pre vznik tuberkulózy a majú negatívny test na latentnú tuberkulózu, sa musí predtým ako sa iniciuje liečba infliximabom, zvážiť antituberkulózna liečba.

Použitie antituberkulóznej liečby sa má tiež predtým ako sa iniciuje liečba infliximabom u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v anamnéze, u ktorých nemožno potvrdiť postačujúci priebeh liečby.

Niektoré prípady aktívnej tuberkulózy sa hlásili u pacientov liečených infliximabom počas liečby a po liečbe latentnej tuberkulózy.

Všetci pacienti majú byť informovaní o tom, že musia vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich počas liečby alebo po liečbe infliximabom objavia prejavy/príznaky, ktoré pripomínajú tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/úbytok telesnej hmotnosti, zvýšená teplota).

Invazívne mykotické infekcie

U pacientov liečených infliximabom je potrebné myslieť na invazívne mykotické infekcie, ako je aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza, ak sa u nich vyvinie závažné systémové ochorenie. Pri vyšetrovaní týchto pacientov sa má v ranom štádiu konzultovať s odborníkom v diagnostike a liečbe invazívnych mykotických infekcií.

Invazívne mykotické infekcie sa môžu prejaviť skôr ako diseminované než lokalizované ochorenie a testovanie na antigény a protilátky môže byť u niektorých pacientov s aktívnou infekciou negatívne.

Kým prebieha vypracovanie diagnózy, má sa zvážiť vhodná empirická antimykotická liečba s prihliadnutím na riziko závažnej mykotickej infekcie a riziká antimykotickej liečby.

U pacientov, ktorí žili alebo cestovali do oblastí, kde sú invazívne mykotické infekcie ako histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza endemické, sa majú starostlivo zvážiť prínosy a riziká liečby Remsimou pred začatím liečby infliximabom.

Fistulizujúca Crohnova choroba

U pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou s akútnymi hnisavými fistulami sa nesmie začínať s liečbou infliximabom dovtedy, kým sa nevylúči zdroj možnej infekcie, zvlášť absces (pozri časť 4.3).

Reaktivácia hepatitídy B (HBV)

Reaktivácia hepatitídy B sa objavila u pacientov liečených TNF-antagonistom vrátane infliximabu, ktorí sú chronickými nositeľmi tohto vírusu. Niektoré prípady mali fatálne následky.

Pred začatím liečby infliximabom majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Nositeľov HBV, ktorí vyžadujú liečbu infliximabom, je potrebné starostlivo sledovať, či sa u nich nevyvíjajú prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie, a to počas celej liečby a niekoľko mesiacov po jej skončení. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov, ktorí sú nositeľmi HBV a dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom, aby sa zabránilo reaktivácii HBV. U pacientov, u ktorých došlo k reaktivácii HBV, je potrebné liečbu infliximabom prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou liečbou s príslušnou podpornou liečbou.

Hepatobiliárne udalosti

Počas skúseností s infliximabom po jeho uvedení na trh sa pozorovali prípady žltačky a neinfekčnej hepatitídy, niektoré s črtami autoimunitnej hepatitídy. Vyskytli sa ojedinelé prípady zlyhania pečene, ktoré viedli k transplantácii pečene alebo k úmrtiu. U pacientov s príznakmi alebo prejavmi poruchy funkcie pečene musí byť vyhodnotená prítomnosť dôkazov poškodenia pečene. Ak sa objaví žltačka a/alebo zvýšenia ALT ≥ 5-násobku hornej hranice normálu, podávanie infliximabu sa má ukončiť a abnormalita sa má dôkladne vyšetriť.

Súbežné podávanie inhibítora TNF-alfa a anakinry

V klinických štúdiách so súbežným používaním anakinry a ďalšieho blokátora TNFα, etanerceptu, sa pozorovali závažné infekcie a neutropénia so žiadnym ďalším klinickým prínosom v porovnaní s použitím etanerceptu samotného. Vzhľadom k povahe nežiaducich reakcií, pozorovaných pri kombinovanej liečbe s etanerceptom a anakinrou, kombinácia s anakinrou a inými blokátormi TNFα môže mať podobné toxické účinky. Preto sa kombinácia infliximabu a anakinry neodporúča.

Súbežné podávanie inhibítora TNF-alfa a abataceptu

Klinické štúdie so súbežným podávaním TNF-antagonistov a abataceptu sa spájali so zvýšeným rizikom infekcií vrátane závažných infekcií v porovnaní so samotnými TNF-antagonistami, bez zvýšeného klinického prospechu. Kombinácia infliximabu a abataceptu sa neodporúča.

Súbežné podávanie s inými biologickými liečivami

Existujú nedostatočné informácie týkajúce sa súbežného používania infliximabu s inými biologickými liečivami používanými na liečbu rovnakých ochorení ako infliximab. Súbežné používanie infliximabu s týmito biologickými liečivami sa neodporúča vzhľadom na možnosť zvýšeného rizika vzniku infekcie a iných potenciálnych farmakologických interakcií.

Zámena jednotlivých biologických DMARD

Pri prechode z jedného biologického liečiva na iné sa má postupovať s opatrnosťou a pacienti majú byť naďalej monitorovaní, pretože prekrývanie biologického účinku môže ďalej zvyšovať riziko vzniku nežiaducich reakcií vrátane infekcie.

Očkovania

Ak je to možné, odporúča sa, aby boli u všetkých pacientov načas vykonané všetky očkovania v súlade s platnými nariadeniami týkajúcimi sa očkovaní, a to ešte pred začatím liečby Remsimou. Pacienti liečení infliximabom môžu dostať súbežné očkovania s výnimkou živých vakcín (pozri časti 4.5 a 4.6).

V podskupine 90 dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou v štúdii ASPIRE dosiahol účinné dvojnásobné zvýšenie titrov pri polyvalentnej pneumokokovej vakcíne v každej liečebnej skupine podobný podiel pacientov (metotrexát plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] alebo 6 mg/kg infliximabu [n = 46]), čo naznačuje, že infliximab neinteragoval s humorálnymi imunitnými odpoveďami nezávislými na T-bunkách. Štúdie z publikovanej literatúry pri rôznych indikáciách (napr. reumatoidná artritída, psoriáza, Crohnova choroba) však naznačujú, že neživé vakcíny podané počas liečby anti-TNF, vrátane infliximabu, môžu vyvolať nižšiu imunitnú odpoveď v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali anti-TNF liečbu.

Živé vakcíny/infekčné látky na terapeutické účely

U pacientov, ktorí dostávajú anti-TNF liečbu sú dostupné obmedzené údaje týkajúce sa odpovede na vakcináciu živými vakcínami alebo sekundárneho prenosu infekcie živými vakcínami. Použitie živých vakcín môže viesť k vzniku klinických infekcií vrátane diseminovaných infekcií. Súbežné podávanie živých vakcín infliximabom sa neodporúča.

Vystavenie dojčiat in utero

U dojčiat vystavených infliximabu in utero sa po podaní BCG vakcíny po narodení hlásilo úmrtie v dôsledku diseminovanej infekcie Bacillus Calmette Guérin (BCG). S podaním živých vakcín dojčatám vystaveným infliximabu in utero sa odporúča počkať počkať 12 mesiacov po narodení. Ak sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné alebo bolo podávanie infliximabu obmedzené na prvý trimester gravidity, podanie živej vakcíny je možné zvážiť v skoršom čase, pokiaľ existuje jasný klinický prínos pre jednotlivé dojča (pozri časť 4.6).

Vystavenie dojčiat cez materské mlieko

Podanie živej vakcíny dojčenému dieťaťu počas toho, ako matka dostáva infliximab, sa neodporúča, pokiaľ nie sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné (pozri časť 4.6).

Infekčné látky na terapeutické účely

Iné použitia infekčných látok na terapeutické účely, ako sú napr. atenuované baktérie (napr. BCG na instiláciu do močového mechúra na liečbu rakoviny) môžu viesť ku vzniku klinických infekcií vrátane diseminovaných infekcií. Odporúča sa, aby sa infekčné látky na terapeutické účely nepodávali súbežne s infliximabom.

Autoimunitné procesy

Anti-TNF liečbou vyvolaný relatívny deficit TNFα môže viesť k iniciácii autoimunitného procesu. Ak sa u pacienta po liečbe infliximabom vyvinú príznaky pripomínajúce lupusu podobný syndróm a ak má pacient pozitívne protilátky proti dvojvláknovej DNA, ďalšia liečba infliximabom sa nesmie podať (pozri časť 4.8).

Neurologické udalosti

Použitie blokátorov TNF vrátane infliximabu sa spájalo s prípadmi nového výskytu alebo exacerbácie klinických symptómov a/alebo rádiografického dôkazu demyelinizačných porúch centrálneho nervového systému, vrátane roztrúsenej sklerózy a periférnych demyelinizačných porúch, vrátane Guillainov-Barrého syndrómu. U pacientov s už existujúcimi alebo nedávno vzniknutými demyelinizačnými poruchami sa majú pred začatím liečby infliximabom starostlivo zvážiť prínosy a riziká anti-TNF liečby. Ak sa tieto poruchy vyvinú, má sa zvážiť vysadenie liečby infliximabom.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V kontrolovaných častiach klinických štúdií s blokátormi TNF sa medzi pacientmi, ktorí dostávali blokátor TNF, pozorovalo viac prípadov malignít, vrátane lymfómov, ako u pacientov v kontrolnej skupine. Počas klinických štúdií s infliximabom vo všetkých schválených indikáciách bola incidencia lymfómov u pacientov liečených infliximabom vyššia, ako sa očakáva v bežnej populácii; výskyt lymfómov bol však zriedkavý. Po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady leukémie u pacientov liečených antagonistami TNF. U pacientov s reumatoidnou artritídou s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením je zvýšený dôvod rizika vzniku lymfómov a leukémie, čo komplikuje odhad rizika.

V prieskumnej klinickej štúdii hodnotiacej používanie infliximabu u pacientov so stredne závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) bolo u pacientov liečených infliximabom v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine hlásených viac malignít. Všetci pacienti mali v anamnéze intenzívne fajčenie. Pri zvažovaní liečby u pacientov so zvýšeným rizikom vývoja malignity z dôvodu silného fajčenia je potrebná zvýšená opatrnosť.

Podľa dnešných vedomostí nemožno u pacientov liečených blokátorom TNF vylúčiť riziko vzniku lymfómov alebo iných malignít (pozri časť 4.8). Keď sa zvažuje liečba s blokátorom TNF u pacientov s malignitou v anamnéze alebo pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa vyvinula malignita, je potrebná zvýšená opatrnosť.

Opatrnosť je potrebná aj u pacientov so psoriázou a extenzívnou imunosupresívnou liečbou alebo predĺženou PUVA liečbou v anamnéze.

Hoci subkutánne podávanie nie je indikované u detí mladších ako 18 rokov, treba poznamenať, že malignity, niektoré fatálne, sa hlásili u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do veku 22 rokov) liečených blokátormi TNF (začatie liečby vo veku ≤ 18 rokov) vrátane infliximabu po uvedení lieku na trh. Malignity, niektoré fatálne, sa hlásili u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do veku 22 rokov) liečených blokátormi TNF (začatie liečby vo veku ≤ 18 rokov) vrátane infliximabu po uvedení lieku na trh. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ostatné prípady predstavovali množstvo rôznych malignít a zahŕňali zriedkavé malignity zvyčajne spojené s imunosupresiou. Riziko rozvoja malignít u pacientov liečených blokátormi TNF nemožno vylúčiť.

Po uvedení na trh sa hlásili prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u pacientov liečených blokátormi TNF vrátane infliximabu. Tento zriedkavý typ T-bunkového lymfómu má veľmi agresívny priebeh a je zvyčajne smrteľný. Takmer všetci pacienti sa liečili AZA alebo 6-MP súbežne s blokátorom TNF alebo bezprostredne pred ním. Prevažná väčšina prípadov infliximabu sa vyskytla u pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou a väčšina bola hlásená u dospievajúcich alebo mladých dospelých mužov. Potenciálne riziko kombinácie AZA alebo 6-MP a infliximabu sa má starostlivo zvážiť. Riziko vzniku hepatosplenického T-bunkového lymfómu u pacientov liečených infliximabom nemožno vylúčiť (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených blokátormi TNF vrátane infliximabu sa hlásil výskyt melanómu a karcinómu z Merkelových buniek (pozri časť 4.8). Odporúča sa vykonávať pravidelné vyšetrenie kože, najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik rakoviny kože.

V retrospektívnej populačnej kohortnej štúdii s údajmi zo Švédskych národných zdravotných registrov sa zistila zvýšená incidencia rakoviny krčka maternice u žien s reumatoidnou artritídou liečených infliximabom v porovnaní s pacientkami, ktoré sa predtým neliečili biologickými liekmi, alebo s bežnou populáciou vrátane tých vo veku nad 60 rokov. U žien liečených infliximabom vrátane tých vo veku nad 60 rokov sa má pokračovať v pravidelných vyšetreniach.

Všetci pacienti s ulceróznou kolitídou a so zvýšeným rizikom dysplázie alebo karcinómu hrubého čreva (napríklad pacienti s dlhoročnou ulceróznou kolitídou alebo primárnou sklerotizujúcou cholangitídou) alebo s dyspláziou alebo karcinómom hrubého čreva v anamnéze musia byť v pravidelných intervaloch vyšetrovaní, či u nich nie je prítomná dysplázia a to pred začatím liečby a v priebehu choroby. Toto vyšetrenie má zahŕňať kolonoskopiu a biopsie v súlade s miestnymi odporúčaniami. Súčasné údaje nenaznačujú, že liečba infliximabom ovplyvňuje riziko vývoja dysplázie alebo karcinómu hrubého čreva (pozri časť 4.8).

Pretože možnosť zvýšeného rizika vývoja rakoviny u pacientov s novo diagnostikovanou dyspláziou liečených infliximabom nebola preukázaná, lekár má starostlivo zhodnotiť riziko a prínosy pokračovania v liečbe pre individuálneho pacienta.

Zlyhávanie srdca

Infliximab sa má použiť s opatrnosťou u pacientov s miernym zlyhávaním srdca (NYHA trieda I/II). Pacienti, u ktorých sa rozvinú nové alebo zhoršené príznaky zlyhávania srdca, majú byť dôkladne sledovaní a podávanie infliximabu nesmie pokračovať (pozri časti 4.3 a 4.8).

Hematologické reakcie

U pacientov, ktorí dostávali blokátory TNF, vrátane infliximabu, sa hlásili pancytopénia, leukopénia, neutropénia a trombocytopénia. Všetci pacienti majú byť upozornení na potrebu okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinú prejavy a príznaky naznačujúce dyskrázie krvi (napr. pretrvávajúca horúčka, tvorba modrín, krvácanie, bledosť). Ukončenie liečby infliximabom sa má zvážiť u pacientov s potvrdenými signifikantnými hematologickými abnormalitami.

Iné

Skúsenosti ohľadom bezpečnosti liečby infliximabom u pacientov, ktorí podstúpili chirurgické zákroky vrátane artroplastiky, sú obmedzené. Ak sa plánuje chirurgický zákrok, má sa zvážiť dlhý polčas infliximabu. Pacient, ktorý počas liečby infliximabom potrebuje chirurgický zákrok, má byť pozorne sledovaný kvôli infekciám a majú sa vykonať náležité opatrenia.

Neodpovedanie na liečbu pri Crohnovej chorobe môže poukazovať na prítomnosť fixných fibrotických striktúr, ktoré si môžu vyžadovať chirurgickú liečbu. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval, že infliximab zhoršuje alebo nespôsobuje fibrotické striktúry.

Osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

U pacientov vo veku 65 rokov a starších liečených infliximabom bol vyšší výskyt závažných infekcií ako u pacientov mladších ako 65 rokov. Niektoré z nich mali fatálny koniec. Pri liečbe starších pacientov je potrebná mimoriadna pozornosť v súvislosti s rizikom infekcie (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka a sorbitolu

Remsima obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka a 45 mg sorbitolu na 1 ml (v každej 120 mg dávke).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Ukazuje sa, že u pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou a Crohnovou chorobou súbežné užívanie metotrexátu a iných imunomodulátorov redukuje tvorbu protilátok proti infliximabu a zvyšuje jeho plazmatické koncentrácie. Výsledky sú však neisté z dôvodu obmedzení metód používaných na analýzu infliximabu a protilátok proti nemu v sére.

Nezdá sa, že by kortikosteroidy ovplyvňovali farmakokinetiku infliximabu v klinicky významnej miere.

Kombinácia infliximabu s inými biologickými liečivami používanými na liečbu rovnakých ochorení ako infliximab, vrátane anakinry a abataceptu, sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Odporúča sa, aby sa živé vakcíny nepodávali súbežne s infliximabom. Tiež sa odporúča nepodávať živé vakcíny dojčatám vystaveným infliximabu in utero počas 12 mesiacov po narodení. Ak sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné alebo bolo podávanie infliximabu obmedzené na prvý trimester gravidity, podanie živej vakcíny je možné zvážiť v skoršom čase, pokiaľ existuje jasný klinický prínos pre jednotlivé dojča (pozri časť 4.4).

Podanie živej vakcíny dojčenému dieťaťu počas toho, ako matka dostáva infliximab, sa neodporúča, pokiaľ nie sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné (pozri časti 4.4 a 4.6).

Odporúča sa, aby sa infekčné látky na terapeutické účely nepodávali súbežne s infliximabom (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas používania infliximabu zvážiť používanie primeranej antikoncepcie, aby zabránili počatiu a majú pokračovať v jej používaní najmenej 6 mesiacov po poslednom podaní infliximabu.

Gravidita

Mierny počet prospektívne zachytených gravidít vystavených infliximabu so známymi výsledkami končiacich pôrodom živého plodu, vrátane približne 1 100 gravidít vystavených v priebehu prvého trimestra, nenaznačuje zvýšenie miery malformácií u novorodencov.

Na základe observačnej štúdie zo Severnej Európy sa u žien vystavených počas gravidity infliximabu (s imunomodulátormi/kortikosteroidmi alebo bez nich, 270 gravidít) pozorovalo zvýšené riziko (OR, 95% IS; p-hodnota) cisárskeho rezu (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), predčasného pôrodu (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), menšieho dieťaťa na svoj gestačný vek (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) a nízkej pôrodnej hmotnosti (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) v porovnaní so ženami vystavenými len imunomodulátorom a/alebo kortikosteroidom (6 460 gravidít). Možný príspevok expozície infliximabu a/alebo závažnosti základného ochorenia k týmto výsledkom ostáva nejasný.

Pretože infliximab inhibuje TNFα, ak sa podáva počas gravidity, mohol by ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. V štúdii skúmajúcej vývojovú toxicitu na myšiach s použitím analógnej protilátky, ktorá selektívne inhibuje funkčnú aktivitu myšieho TNFα, nič nepoukazovalo na toxicitu pre matku, embryotoxicitu alebo teratogenitu (pozri časť 5.3).

Dostupná klinická skúsenosť je obmedzená. Infliximab sa má počas gravidity používať len ak je to opodstatnené.

Infliximab prechádza placentou a bol zistený v sére dojčiat až 6 mesiacov po narodení. Po vystavení infliximabu in utero môže byť u týchto dojčiat zvýšené riziko infekcie vrátane závažnej diseminovanej infekcie, ktorá môže byť fatálna. Podanie živých vakcín (napr. BCG vakcíny) dojčatám vystaveným infliximabu in utero, sa neodporúča počas 12 mesiacov po narodení (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné alebo bolo podávanie infliximabu obmedzené na prvý trimester gravidity, podanie živej vakcíny je možné zvážiť v skoršom čase, pokiaľ existuje jasný klinický prínos pre jednotlivé dojča. Hlásili sa tiež prípady agranulocytózy (pozri časť 4.8).

Dojčenie

Obmedzené množstvo údajov z publikovanej literatúry naznačuje, že v ľudskom mlieku boli detegované nízke hladiny infliximabu v koncentráciách až do 5 % hladiny v sére matky. Infliximab bol detegovaný v sére dojčiat aj po vystavení infliximabu cez materské mlieko. Zatiaľ čo sa očakáva, že systémová expozícia dojčeného dieťaťa bude nízka z dôvodu rozsiahlej degradácie infliximabu v gastrointestinálnom trakte, podanie živých vakcín dojčenému dieťaťu počas toho, ako matka dostáva infliximab, sa neodporúča, pokiaľ nie sú hladiny infliximabu v sére dojčaťa nedetegovateľné. Použitie infliximabu sa môže zvážiť počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú dostatočné predklinické údaje na vytvorenie záverov o účinkoch infliximabu na fertilitu a celkovú reprodukčnú schopnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Remsima môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní infliximabu sa môže objaviť závrat (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou liekovou reakciou (adverse drug reaction, ADR) hlásenou v klinických skúškach s infliximabom bola infekcia horných dýchacích ciest vyskytujúca sa u 25,3 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní so 16,5 % pacientov v kontrolnej skupine. Najzávažnejšie ADR spojené s používaním blokátorov TNF, ktoré boli hlásené pri infliximabe, zahŕňajú reaktiváciu HBV, kongestívne srdcové zlyhávanie (congestive heart failure, CHF), závažné infekcie (vrátane sepsy, oportúnnych infekcií a TBC), sérovú chorobu (oneskorené reakcie z precitlivenosti), hematologické reakcie, systémový lupus erythematosus/ lupusu podobný syndróm, demyelinizačné ochorenia, hepatobiliárne udalosti, lymfóm, HSTCL, leukémiu, karcinóm z Merkelových buniek, melanóm, sarkoidózu/reakciu podobnú sarkoidu, intestinálny alebo perianálny absces (pri Crohnovej chorobe) a závažné reakcie na infúziu (pozri časť 4.4).

Bezpečnostný profil subkutánnej liekovej formy Remsimy v prípade aktívnej reumatoidnej artritídy (hodnotenej u 168 a 175 pacientov v skupine so subkkutánne podávaným infliximabom a skupine s intravenózne podávaným infliximabom), v prípade aktívnej Crohnovej choroby (hodnotenej u 59 pacientov v skupine so subkkutánne podávaným infliximabom a u 38 pacientov v skupine s intravenózne podávaným infliximabom) a v prípade aktívnej ulceróznej kolitídy (hodnotenej u 38 pacientov v skupine so subkkutánne podávaným infliximabom a u 40 pacientov v skupine s intravenózne podávaným infliximabom) bol celkovo podobný bezpečnostnému profilu intravenóznej liekovej formy.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 uvádza ADR podľa skúseností z klinických štúdií ako aj nežiaduce reakcie, niektoré s fatálnymi následkami, hlásenými po uvedení na trh. V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie vymenované pod hlavičkami frekvencií výskytu s použitím nasledovných kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1
Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a po uvedení intravenózne podávaného infliximabu na trh

*   vrátane bovinnej tuberkulózy (diseminovaná BCG infekcia), pozri časť 4.4.

Popis vybraných nežiaducich liekových reakcií

Systémová reakcia na injekciu a lokalizovaná reakcia v mieste podania injekcie u dospelých pacientov, ktorým sa podáva subkutánna lieková forma Remsimy

Bezpečnostný profil subkutánnej liekovej formy Remsimy v kombinácii s metotrexátom sa hodnotil v skúšaní fázy I /III s paralelnými skupinami u pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou.

Bezpečná populácia pozostávala zo 168 pacientov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou a 175 pacientov v skupine s intravenózne podávanou Remsimou. Pre údaje o skúšaní pozri časť 5.1.

Miera výskytu systémových reakcií na injekciu (napr. vyrážky, svrbenie, návaly tepla a opuchy) boli u 1,2 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (od 6. týždňa) a 2,1 pacientov na 100 pacientorokov v skupine s intravenózne podávanou Remsimou, ktorí prešli na subkutánne podávanie Remsimy (od 30. týždňa). Všetky systémové reakcie na injekciu boli mierne až stredne závažné.

Miera výskytu lokalizovaných reakcií v mieste podania injekcie (napr. erytém v mieste podania injekcie, bolesť, svrbenie a opuch) boli u 17,6 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (od 6. týždňa) a 21,4 pacientov na 100 pacientorokov v skupine pacientov, ktorí prešli na subkutánne podávanie Remsimy (od 30. týždňa). Väčšina z týchto reakcií bola mierna až stredne ťažká a spontánne ustúpila bez akejkoľvek liečby do jedného dňa.

V klinickej štúdii v I. fáze vykonávanej u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a aktívnou ulceróznou kolitídou populácia na hodnotenie bezpečnosti pozostávala z 97 pacientov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (59 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a 38 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou) a zo 78 pacientov v skupine s intravenózne podávanou Remsimou (38 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a 40 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou) z 1. a 2. časti klinickej štúdie. Podrobnosti o klinickej štúdii, pozri časť 5.1.

Miera výskytu systémových reakcií na injekciu (napr. nevoľnosť a závrat) bola 2,3 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (od 6. týždňa) a neboli hlásené žiadne systémové reakcie na injekciu v skupine s intravenózne podávanou Remsimou, ktorí prešli na subkutánne podávanie Remsimy (od 30. týždňa).

Miera výskytu lokalizovaných reakcií v mieste podania injekcie (napr. erytém, bolesť, pruritus, podliatiny v mieste podania injekcie) bola 23,3 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (od 6. týždňa) a 7,5 pacientov na 100 pacientorokov v skupine s intravenózne podávanou Remsimou, ktorí prešli na subkutánne podávanie Remsimy (od 30. týždňa). Všetky tieto reakcie boli mierne až stredne závažné a väčšinou spontánne ustúpili bez akejkoľvek liečby do niekoľkých dní.

S intravenóznym podaním infliximabu sa spájali, podľa skúseností po uvedení lieku na trh, prípady reakcií podobných anafylaktickým, vrátane laryngeálneho/faryngeálneho edému a závažného bronchospazmu, a záchvat kŕčov (pozri časť 4.4). Hlásili sa prípady prechodnej straty videnia vyskytujúce sa počas infúzie infliximabu alebo do 2 hodín po nej. Hlásili sa prípady (niektoré fatálne) ischémie/infarktu myokardu a arytmie, niektoré v úzkej časovej spojitosti s infúziou infliximabu; tiež sa hlásili cerebrovaskulárne príhody v úzkej časovej spojitosti s infúziou infliximabu.

Oneskorená precitlivenosť

V klinických skúšaniach boli oneskorené reakcie z precitlivenosti menej časté a vyskytovali sa po obdobiach bez infliximabu kratších ako 1 rok. V štúdiách s psoriázou s intravenóznym podávaním infliximabu sa reakcie oneskorenej precitlivenosti objavovali včasne v priebehu liečby. Prejavy a príznaky zahŕňali myalgiu a/alebo artralgiu s horúčkou a/alebo vyrážkou, pričom u niektorých pacientov sa vyskytlo svrbenie, opuch tváre, ruky alebo pery, dysfágia, urtikária, bolesť hrdla a bolesť hlavy.

Údaje o výskyte oneskorených reakcií z precitlivenosti po obdobiach bez infliximabu dlhších ako 1 rok sú nedostatočné, ale obmedzené údaje z klinických štúdií naznačujú zvýšené riziko oneskorenej precitlivenosti s predlžujúcim sa obdobím bez infliximabu (pozri časť 4.4).

V 1-ročnej klinickej štúdii s opakovanými infúziami i.v. infliximabu u pacientov s Crohnovou chorobou (štúdia ACCENT I) bola incidencia reakcií podobných sérovej chorobe 2,4 %.

Imunogenita

Intravenózna lieková forma

Pacienti, u ktorých sa vytvorili protilátky proti infliximabu, mali vyššiu pravdepodobnosť (približne 2- až 3-násobnú), že sa u nich objavia reakcie súvisiace s infúziou. Zdá sa, že súbežné použitie imunosupresívnych látok redukuje frekvenciu reakcií súvisiacich s infúziou.

V klinických štúdiách, v ktorých sa podávali jednorazové a viacnásobné dávky infliximabu v rozsahu od 1 do 20 mg/kg, sa protilátky proti infliximabu detegovali u 14 % pacientov s akoukoľvek imunosupresívnou liečbou a u 24 % pacientov bez imunosupresívnej liečby. U pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali odporúčanú opakovanú liečbu dávkovacími režimami s metotrexátom, si 8 % pacientov vytvorilo protilátky proti infliximabu. U pacientov s psoriatickou artritídou, ktorí dostávali 5 mg/kg infliximabu s a bez metotrexátu, sa protilátky objavili celkovo u 15 % pacientov (protilátky sa objavili u 4 % pacientov užívajúcich metotrexát a u 26 % pacientov bez metotrexátu na začiatku liečby). U pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí dostávali udržiavaciu liečbu, sa protilátky proti infliximabu vyskytli celkovo u 3,3 % pacientov dostávajúcich imunosupresíva a u 13,3 % pacientov, ktorí nedostávali imunosupresíva. Výskyt protilátok bol 2- až 3-násobne vyšší u pacientov liečených epizodicky. Kvôli metodologickým obmedzeniam, negatívny test nevylučuje prítomnosť protilátok proti infliximabu. U niektorých pacientov, u ktorých sa vyvinuli vysoké titre protilátok proti infliximabu, boli viditeľné znaky zníženej účinnosti.

Približne 28 % pacientov s psoriázou, liečených infliximabom v udržiavacom režime a nedostávajúcich súbežne imunomodulátory, si vytvorilo protilátky proti infliximabu (pozri časť 4.4: „Systémová reakcia na injekciu/lokalizovaná reakcia v mieste podania injekcie/precitlivenosť“).

Keďže analýzy imunogenity sa vykonávajú špecificky, porovnanie výskytu protilátok proti infliximabu uvedeného v tejto časti s výskytom protilátok v iných klinických štúdiách môže byť zavádzajúce.

Subkutánna lieková forma

U pacientov s reumatoidnou artritídou užívajúcich udržiavaciu liečbu výskyt protilátok proti infliximabu po subkutánne podanom infliximabe nebol preukázaný ako vyšší než v prípade intravenózne podaného infliximabu a protilátky proti infliximabu nemali významný vplyv na účinnosť (stanovené skóre aktivity choroby na 28 kĺboch [DAS28], kritériá American College of Rheumatology 20 [ ACR20]) a bezpečnostný profil.

U pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou užívajúcich udržiavaciu liečbu výskyt protilátok proti infliximabu nebol vyšší u pacientov, ktorí užívali subkutánny infliximab, v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali intravenózny infliximab, a protilátky proti infliximabu nemali žiaden významný vplyv na účinnosť (stanovené klinickou odpoveďou a klinickou remisiou podľa skóre CDAI u pacientov s Crohnovou chorobou alebo podľa čiastkového skóre Mayo u pacientov s ulceróznou kolitídou) ani na profil bezpečnosti.

Infekcie

U pacientov liečených infliximabom sa pozorovali tuberkulóza, bakteriálne infekcie, vrátane sepsy a pneumónie, invazívne mykotické, vírusové a iné oportúnne infekcie. Niektoré z týchto infekcií boli fatálne; najčastejšie hlásené oportúnne infekcie s mierou mortality > 5 % zahŕňali pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách sa na infekciu liečilo 36 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní s 25 % pacientov liečenými placebom.

V klinických štúdiách s reumatoidnou artritídou bola incidencia závažných infekcií vrátane pneumónie vyššia u pacientov liečených infliximabom plus metotrexátom v porovnaní s metotrexátom samotným, a to zvlášť v dávkach 6 mg/kg alebo vyšších (pozri časť 4.4).

Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh sú infekcie. Niektoré z týchto prípadov mali fatálne následky. Takmer 50 % hlásených úmrtí bolo v súvislosti s infekciou. Hlásili sa boli prípady tuberkulózy, niekedy fatálne, vrátane miliárnej tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonálnou lokalizáciou (pozri časť 4.4).

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V klinických štúdiách s infliximabom, v ktorých bolo liečených 5 780 pacientov, čo predstavovalo 5 494 pacientskych rokov, sa zistilo 5 prípadov lymfómov a 26 nelymfómových malignít, v porovnaní so žiadnymi lymfómami a 1 nelymfómovou malignitou u 1 600 pacientov liečených placebom, reprezentujúcich 941 pacientskych rokov.

Počas dlhodobého následného sledovania v rámci klinických štúdií s infliximabom až počas 5 rokov, čo predstavovalo 6 234 pacientskych rokov (3 210 pacientov), sa hlásilo 5 prípadov lymfómov a 38 prípadov nelymfómových malignít.

Po uvedení na trh sa hlásili prípady malignít vrátane lymfómov (pozri časť 4.4).

V prieskumnej klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov so stredne závažnou až závažnou CHOCHP, ktorí boli buď v čase štúdie fajčiarmi, alebo fajčili v minulosti, bolo 157 dospelých pacientov liečených infliximabom v dávkach podobných, ako sa používajú pri reumatoidnej artritíde a Crohnovej chorobe. U deviatich z týchto pacientov sa objavili malignity, vrátane jedného lymfómu. Medián trvania sledovania bol 0,8 roka (incidencia 5,7 % [95 % IS 2,65 % - 10,6 %]). V kontrolnej skupine 77 pacientov sa hlásila jedna malignita (medián trvania sledovania 0,8 roka; incidencia 1,3 % [95 % IS 0,03 % - 7,0 %]). Väčšina malignít sa vytvorila v pľúcach alebo na hlave a krku.

V retrospektívnej populačnej kohortnej štúdii sa zistila zvýšená incidencia rakoviny krčka maternice u žien s reumatoidnou artritídou liečených infliximabom v porovnaní s pacientkami, ktoré sa predtým neliečili biologickými liekmi, alebo s bežnou populáciou vrátane tých vo veku nad 60 rokov (pozri časť 4.4).

Navyše po uvedení na trh sa hlásili prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu u pacientov liečených infliximabom, z ktorých sa prevažná väčšina prípadov vyskytuje pri Crohnovej chorobe a ulceróznej kolitíde a väčšina z pacientov boli dospievajúci alebo mladí dospelí muži (pozri časť 4.4).

Zlyhávanie srdca

V štúdii II. fázy zameranej na vyhodnotenie účinku infliximabu pri CHF sa pozorovala vyššia incidencia mortality spôsobenej zhoršením zlyhávania srdca u pacientov liečených infliximabom, zvlášť u tých, ktorí boli liečení vyššou dávkou, 10 mg/kg (t. j. dvojnásobkom maximálnej schválenej dávky). V tejto štúdii bolo 150 pacientov s CHF triedy NYHA III - IV (ejekčná frakcia ľavej komory ≤ 35 %) liečených 3 infúziami infliximabu v dávke 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo placebom počas 6 týždňov. V 38. týždni zomrelo 9 zo 101 pacientov liečených infliximabom (2 pri dávke 5 mg/kg a 7 pri dávke 10 mg/kg) oproti jednému úmrtiu medzi 49 pacientmi liečenými placebom.

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov používajúcich infliximab zaznamenali hlásenia zhoršenia srdcového zlyhávania, s identifikovateľnými precipitačnými faktormi a bez nich. Po uvedení lieku na trh sa tiež hlásilo novo vzniknuté zlyhávanie srdca, vrátane zlyhávania srdca u pacientov bez známeho už existujúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Niektorí pacienti mali menej ako 50 rokov.

Hepatobiliárne udalosti

V klinických štúdiách sa pozorovali mierne až stredné zvýšenia ALT a AST u pacientov, ktorí dostávali infliximab, bez progresie do závažného poškodenia pečene. Pozorovali sa zvýšené hladiny ALT ≥ 5 x horná hranica normálu (HHN) (pozri tabuľku 2). Zvýšenia aminotransferáz sa pozorovali (ALT častejšie ako AST) častejšie u pacientov, ktorí dostávali infliximab, ako v kontrolnej skupine, keď sa infliximab podával v monoterapii, ako aj keď sa použil v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami. Väčšina abnormalít aminotransferáz bola prechodná, ale u malého počtu pacientov trvalo zvýšenie dlhšie. Vo všeobecnosti boli pacienti, u ktorých sa objavili zvýšenia ALT a AST, asymptomatickí a tieto abnormality sa zmiernili alebo vymizli tak pri pokračovaní alebo po prerušení podávania infliximabu, ako aj po modifikácii súbežnej liečby. Počas sledovania po uvedení na trh sa u pacientov dostávajúcich infliximab hlásili prípady žltačky a hepatitídy, niektoré s črtami autoimunitnej hepatitídy (pozri časť 4.4).

Tabuľka 2
Podiel pacientov v klinických štúdiách so zvýšenou aktivitou ALT s použitím intravenózne podávaného infliximabu

¹ Pacienti liečení placebom dostávali metotrexát, zatiaľ čo pacienti liečení infliximabom dostávali oba lieky, infliximab aj metotrexát.
² Pacienti liečení placebom v 2 štúdiách Crohnovej choroby fázy III, ACCENT I a ACCENT II, dostali na začiatku štúdie úvodnú dávku 5 mg/kg infliximabu a počas udržiavacej fázy boli nastavení na placebo. Pacienti randomizovaní na udržiavaciu liečbu placebom s následným prechodom na infliximab sú v rámci analýzy ALT zaradení do skupiny liečenej infliximabom. V štúdii Crohnovej choroby fázy IIIb, SONIC, dostali pacienti liečení placebom AZA 2,5 mg/kg/deň ako aktívnu kontrolu navyše k placebovým infúziám infliximabu.
³ Počet pacientov, u ktorých sa hodnotili hladiny ALT.
⁴ Medián trvania sledovania liečených pacientov.

Antinukleárne protilátky (antinuclear antibodies = ANA)/Protilátky proti dvojvláknovej DNA (anti-double-stranded DNA = dsDNA)

V klinických štúdiách sa približne u polovice pacientov liečených infliximabom, ktorí mali pred začatím liečby negatívne ANA, vyvinula pozitivita ANA počas štúdie, v porovnaní s približne pätinou pacientov liečených placebom. Protilátky anti-dsDNA sa novo detegovali u približne 17 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených placebom. Pri poslednom hodnotení 57 % pacientov liečených infliximabom zostalo anti-dsDNA pozitívnych. Hlásenia lupusu a lupusu podobných syndrómov však zostávajú menej časté (pozri časť 4.4).

Ďalšie osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

V klinických štúdiách reumatoidnej artritídy bol výskyt závažných infekcií u pacientov liečených infliximabom a metotrexátom vyšší u pacientov vo veku 65 rokov a starších (11,3 %) ako u pacientov vo veku menej ako 65 rokov (4,6 %). U pacientov liečených samotným metotrexátom bol výskyt závažných infekcií 5,2 % u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s 2,7 % u pacientov mladších ako 65 rokov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Jednorazové intravenózne dávky až do 20 mg/kg sa podávali bez toxických účinkov a opakované dávky subkutánnej liekovej formy Remsima až do 240 mg sa podávali bez toxických účinkov.

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania Remsimou. V prípade predávkovania je potrebné pacienta liečiť symptomaticky a podľa potreby vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory tumor nekrotizujúceho alfa faktora (TNFα), ATC kód: L04AB02.

Remsima je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Mechanizmus účinku

Infliximab je chimérická ľudsko-myšia monoklonálna protilátka, ktorá sa s vysokou afinitou viaže rovnako na rozpustnú, ako aj na transmembránovú formu TNFα. neviaže sa však na lymfotoxín α (TNFβ).

Farmakodynamické účinky

Infliximab inhibuje funkčnú aktivitu TNFα v mnohých typoch in vitro biologických testov. Infliximab zabránil ochoreniu u transgénnych myší, u ktorých sa rozvíja polyartritída ako výsledok konštitučnej expresie ľudského TNFα, a ak sa im podal po vzniku ochorenia, umožnil hojenie erodovaných kĺbov. In vivo infliximab rýchlo tvorí stabilné komplexy s ľudským TNFα, čo je proces paralelný so stratou biologickej aktivity TNFα.

V kĺboch pacientov s reumatoidnou artritídou sa našli zvýšené koncentrácie TNFα, ktoré korelovali so zvýšenou aktivitou ochorenia. Pri reumatoidnej artritíde liečba infliximabom redukovala infiltráciu zápalových buniek do zapálených oblastí kĺbu, ako aj expresiu molekúl sprostredkujúcich bunkovú adhéziu, chemoatrakciu a degradáciu tkaniva. Po liečbe infliximabom pacienti vykazovali, oproti stavu pred liečbou, znížené hladiny sérového interleukínu 6 (IL-6), C-reaktívneho proteínu (CRP) a zvýšenie hladín hemoglobínu u pacientov s reumatoidnou artritídou so zníženou hladinou hemoglobínu. Navyše lymfocyty periférnej krvi nevykazovali, oproti bunkám od neliečených pacientov, významný pokles ich počtu alebo zníženie proliferatívnych odpovedí na in vitro mitogénnu stimuláciu. U pacientov s psoriázou viedla liečba infliximabom k zníženiu epidermálneho zápalu a normalizácii diferenciácie keratinocytov v psoriatických plakoch. V prípade psoriatickej artritídy redukovala krátka liečba infliximabom počet T-buniek a krvných ciev v synovii a psoriatickej koži.

Histologické vyhodnotenie biopsií hrubého čreva, získaných pred liečbou a 4 týždne po podaní infliximabu, ukázali podstatnú redukciu detegovateľného TNF α. Liečba pacientov s Crohnovou chorobou infliximabom bola tiež spojená s podstatným znížením bežne zvýšeného sérového zápalového markera, CRP. U pacientov liečených infliximabom boli celkové počty periférnych bielych krviniek len málo ovplyvnené, i keď zmeny počtov lymfocytov, monocytov a neutrofilov vykazovali posuny smerom k normálnym hodnotám. Mononukleárne bunky periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells = PBMC) pacientov liečených infliximabom vykazovali v porovnaní s neliečenými pacientmi nezmenšenú proliferatívnu odpoveď na podnety a po liečbe infliximabom sa nepozorovali podstatné zmeny v produkcii cytokínov stimulovanými PBMC. Analýza mononukleárnych buniek z lamina propria, získaných biopsiou črevnej sliznice, ukázala, že liečba infliximabom zapríčinila redukciu počtu buniek schopných exprimovať TNF α a interferón γ. Ďalšie histologické štúdie priniesli dôkaz, že liečba infliximabom redukuje infiltráciu postihnutých oblastí čreva zápalovými bunkami a prítomnosť zápalových markerov na týchto miestach. U pacientov liečených infliximabom sa v endoskopických štúdiách črevnej sliznice potvrdili prejavy hojenia sliznice.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Reumatoidná artritída u dospelých

Intravenózna lieková forma

Účinnosť intravenózne podávaného infliximabu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, pivotných klinických štúdiách: ATTRACT a ASPIRE. V oboch štúdiách bolo povolené súbežné užívanie stálych dávok kyseliny listovej, perorálnych kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň) a/alebo nesteroidných protizápalových liekov (non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAID).

Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli redukcia prejavov a príznakov, hodnotené kritériami ACR (ACR20 pre ATTRACT, medzné ACR-N pre ASPIRE), prevencia štrukturálneho poškodenia kĺbu a zlepšenie fyzickej funkcie. Redukcia prejavov a príznakov bola definovaná ako najmenej 20 % zlepšenie (ACR20) počtu tak citlivých, ako aj opuchnutých kĺbov, a zlepšenie v 3 z nasledujúcich 5 kritérií: (1) celkové vyhodnotenie hodnotiacim, (2) celkové vyhodnotenie pacientom, (3) miera funkčnosti/zneschopnenia, (4) vizuálna analógová stupnica bolesti a (5) rýchlosť sedimentácie erytrocytov alebo C-reaktívny proteín. ACR-N používa rovnaké kritériá ako ACR20, počítané tak, že sa zoberie vždy najnižšie percentuálne zlepšenie počtu opuchnutých kĺbov, počtu citlivých kĺbov a medián zostávajúcich 5 zložiek ACR odpovede. Štrukturálne poškodenie kĺbov (erózie a zúženie kĺbovej štrbiny) na rukách aj na chodidlách, bolo merané zmenou celkového skóre (0 - 440) podľa Sharpa modifikovaného van der Heijdeovou oproti stavu pred liečbou. Na meranie priemernej zmeny skóre fyzických funkcií pacienta v čase oproti stavu pred liečbou sa používal dotazník na posudzovanie zdravia (Health Assessment Questionnaire – HAQ; stupnica 0 - 3).

Štúdia ATTRACT hodnotila odpovede v placebom kontrolovanej štúdii po 30, 54 a 102 týždňoch u 428 pacientov s reumatoidnou artritídou aktívnou napriek liečbe metotrexátom. Približne 50 % pacientov bolo vo funkčnej triede III. Pacienti dostávali placebo, 3 mg/kg alebo 10 mg/kg infliximabu v týždni 0, 2 a 6 a potom každé 4 alebo každých 8 týždňov. Všetci pacienti boli na stálych dávkach metotrexátu (medián 15 mg/týždeň) počas 6 mesiacov pred zaradením do štúdie a zostali na stabilných dávkach počas celej štúdie.

Výsledky z 54. týždňa (ACR20, celkové skóre podľa Sharpa modifikované van der Heijdeovou a HAQ) sú uvedené v tabuľke 3. Vyššie stupne klinickej odpovede (ACR50 a ACR70) sa pozorovali u všetkých skupín s infliximabom v 30. a 54. týždni oproti samotnému metotrexátu.

Redukcia stupňa progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov (erózie a zúženie kĺbovej štrbiny) sa pozorovala vo všetkých skupinách s infliximabom po 54 týždňoch (tabuľka 3).

Účinky pozorované v 54. týždni sa udržali počas 102 týždňov. Vzhľadom na počet vyradení z liečby, nie je možné definovať veľkosť rozdielu účinku medzi skupinami s infliximabom a samotným metotrexátom.

Tabuľka 3
Účinky na ACR20, štrukturálne poškodenie kĺbu a fyzickú funkciu v 54. týždni, ATTRACT
Ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 62.

Štúdia ASPIRE hodnotila odpovede po 54 týždňoch u 1 004 predtým metotrexátom neliečených pacientov s včasne (trvanie ochorenia ≤ 3 roky, medián 0,6 roka) aktívnou reumatoidnou artritídou (medián počtu opuchnutých kĺbov 19 a citlivých kĺbov 31). Všetci pacienti dostávali metotrexát (optimalizovaný na 20 mg/týždeň v 8. týždni) a buď placebo, 3 mg/kg, alebo 6 mg/kg infliximabu v týždni 0, 2 a 6 a potom každých 8 týždňov. Výsledky z 54. týždňa sú uvedené v tabuľke 4.

Po 54 týždňoch liečby, stanovené podľa podielu pacientov, ktorí dosiahli odpovede ACR20, 50 a 70, viedli obidve dávky infliximabu + metotrexát k štatisticky významnému väčšiemu zlepšeniu prejavov a príznakov, v porovnaní s metotrexátom samotným.

V skúšaní ASPIRE sa u viac ako 90 % pacientov robili aspoň 2 hodnotiteľné RTG vyšetrenia. Po 30 a 54 týždňoch sa v skupinách s infliximabom + metotrexátom pozorovala redukcia stupňa progresie štrukturálneho poškodenia, v porovnaní so samotným metotrexátom.

Tabuľka 4 
Účinky na ACR-N, štrukturálne poškodenie kĺbu a fyzickú funkciu v 54. týždni ASPIRE
Ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 63.

Subkutánna lieková forma

Účinnosť subkutánne podávaného infliximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou sa hodnotila v randomizovanej pivotnej štúdii fázy I/III s paralelnými skupinami, ktorá pozostáva z dvoch častí: časť 1 na určenie optimálnej dávky subkutánneho infliximabu a časť 2 na preukázanie nevýhodnosti, pokiaľ ide o účinnosť subkutánneho infliximabu v porovnaní s intravenóznou liečbou infliximabom pri dvojitom zaslepení.

V časti 2 tejto štúdie bolo medzi 357 pacientov, ktorí boli zaradení do skupiny, aby dostali 2 dávky Remsima 3 mg/kg intravenózne v 0. a 2. týždni, randomizovaných 167 pacientov, aby dostávali 120 mg Remsimy subkutánne v 6. týždni a každé 2 týždne až do 54. týždňa, zatiaľ čo 176 pacientov bolo randomizovaných na intravenózne podávanie Remsimy 3 mg/kg v 6., 14. a 22. týždni a potom v 30. týždni prešli na subkutánne podávanie 120 mg Remsimy jedenkrát každé 2 týždne až do 54. týždňa. Metotrexát sa podával súbežne.

Primárnym ukazovateľom štúdie bol rozdiel v liečbe zmeny oproti základnej hladine DAS28 (CRP) v 22. týždni. Odhad rozdielu v liečbe bol 0,27 so zodpovedajúcim dolným limitom obojstranného 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) 0,02 (95 % IS: 0,02, 0,52), ktorý bol vyšší ako vopred určená medza neinferiority –0,6, čo naznačuje, že subkutánna formulácia Remsimy je neinferiórna oproti intravenóznej formulácii Remsimy.

Analýza ďalších ukazovateľov účinnosti ukázala, že profil účinnosti subkutánnej formulácie Remsimy v porovnaní s intravenóznou formuláciou Remsimy u pacientov s RA bol vo všeobecnosti porovnateľný, pokiaľ ide o aktivitu ochorenia meranú pomocou DAS28 (CRP a ESR) a odpovede ACR až do 54. týždňa. Priemerné skóre pre DAS28 (CRP) a DAS28 (ESR) sa postupne znižovalo od stavu pred liečbou v každom časovom bode do 54. týždňa v každom liečenom ramene (pozri tabuľku 5 a tabuľku 6).

Tabuľka 5
Priemerné (SD) skutočné hodnoty DAS28 (CRP a ESR) 
Ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 63-64.

Tabuľka 6
Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď podľa kritérií ACR
Ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 64.

U pacientov s reumatoidnou artritídou sa nevykonali žiadne klinické skúšky s Remsimou 120 mg podávanou subkutánne bez intravenóznych počiatočných dávok infliximabu. Populačná farmakokinetika a modelovanie a simulácia farmakokinetiky/farmakodynamiky však predpovedali porovnateľnú expozíciu (AUC počas 8 týždňov) a účinnosť (odpovede DAS28 a ACR20) infliximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou liečených Remsimou 120 mg podávanou bez intravenóznych počiatočných dávok infliximabu v porovnaní s Remsimou 3 mg/kg podávanou intravenózne v týždňoch 0, 2, 6 a následne každých 8 týždňov od 6. týždňa ďalej.

Crohnova choroba u dospelých

Intravenózna lieková forma

Indukčná liečba stredne závažnej až závažnej aktívnej Crohnovej choroby

Účinnosť liečby jednorazovou dávkou intravenóznej liekovej formy infliximabu sa hodnotila u 108 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou (Index aktivity Crohnovej choroby (Crohn’s Disease Activity Index = CDAI) ≥ 220 ≤ 400) v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej a odpoveď na dávku zisťujúcej klinickej štúdii. Z týchto 108 pacientov bolo 27 liečených odporúčanou dávkou infliximabu 5 mg/kg. Všetci pacienti vykázali neadekvátnu odpoveď na predchádzajúce konvenčné liečby. V štúdii bolo povolené súčasné používanie stálych dávok konvenčných terapií a 92 % pacientov pokračovalo v používaní týchto terapií.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s klinickou odpoveďou, ktorá bola definovaná ako zníženie CDAI o ≥ 70 bodov oproti stavu pred liečbou počas 4-týždňového hodnotenia, a to bez zvýšeného použitia liekov alebo vykonania chirurgického zákroku pre Crohnovu chorobu. Pacienti, ktorí v 4. týždni odpovedali na liečbu, boli sledovaní do 12. týždňa. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov v klinickej remisii v 4. týždni (CDAI < 150) a dlhodobú klinickú odpoveď.

V 4. týždni po podaní jednorazovej dávky dosiahlo klinickú odpoveď 22/27 (81 %) pacientov liečených infliximabom dávkou 5 mg/kg oproti 4/25 (16 %) pacientov liečených placebom (p < 0,001). Taktiež v 4. týždni dosiahlo klinickú remisiu (CDAI < 150) 13/27 (48 %) pacientov liečených infliximabom oproti 1/25 (4 %) pacientov liečených placebom. Odpoveď na liečbu sa pozorovala do 2 týždňov, maximálna odpoveď sa dosiahla v 4. týždni. Pri poslednom sledovaní v 12. týždni 13/27 (48 %) pacientov liečených infliximabom stále odpovedalo na liečbu.

Udržiavacia liečba stredne závažnej až závažnej aktívnej Crohnovej choroby u dospelých Účinnosť opakovaných infúzií intravenózneho infliximabu sa skúmala v 1-ročnej klinickej štúdii (ACCENT I).

Celkovo 573 pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou

(CDAI ≥ 220 ≤ 400) dostalo jednorazovú infúziu s dávkou 5 mg/kg v týždni 0. 178 z 580 zaradených pacientov (30,7 %) bolo definovaných, že majú závažné ochorenie (CDAI skóre > 300 a súbežne užívali kortikosteroid a/alebo imunosupresívum), čo zodpovedá populácii definovanej v indikácii (pozri časť 4.1). V 2. týždni sa u všetkých pacientov hodnotila klinická odpoveď a boli randomizovaní do jednej z 3 liečebných skupín; skupina s udržiavacou liečbou placebom, skupina s udržiavacou liečbou dávkou 5 mg/kg a skupina s udržiavacou liečbou dávkou 10 mg/kg. Všetky 3 skupiny dostali opakované infúzie v týždňoch 2 a 6 a potom každých 8 týždňov.

Z 573 randomizovaných pacientov dosiahlo klinickú odpoveď v 2. týždni 335 (58 %). Títo pacienti boli klasifikovaní ako odpovedajúci v 2. týždni a boli zaradení do primárnej analýzy (pozri tabuľku 7).

Medzi pacientmi klasifikovanými ako neodpovedajúci v 2. týždni bolo 32 % (26/81) v skupine s udržiavacou liečbou placebom a 42 % (68/163) v skupine s infliximabom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni. Potom nebol žiaden rozdiel medzi skupinami v počte neskoro odpovedajúcich.

Súbežné primárne koncové ukazovatele boli pomer pacientov s klinickou remisiou (CDAI < 150) v 30. týždni a čas do straty odpovede počas 54. týždňov. Zníženie dávky kortikosteroidov bolo umožnené po 6. týždni.

Tabuľka 7 
Účinky na odpoveď a mieru remisie, údaje z ACCENT I (odpovedajúci v 2. týždni)
Ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 65.

Na začiatku 14. týždňa bolo pacientom, ktorí odpovedali na liečbu, no následne stratili ich klinický prospech umožnené prekročiť dávku infliximabu 5 mg/kg vyššie ako bola dávka, do ktorej boli pôvodne randomizovaní. Osemdesiatdeväť percent (50/56) pacientov, ktorí stratili klinickú odpoveď na udržiavaciu liečbu infliximabom 5 mg/kg po 14. týždni odpovedali na liečbu 10 mg/kg infliximabu.

Zlepšenia v ukazovateľoch kvality života, zníženie hospitalizácií spojených s ochorením a používanie kortikosteroidov sa pozorovali v 30. a 54. týždni v skupinách s udržiavacou liečbou infliximabom v porovnaní so skupinou s udržiavacou liečbou placebom.

Infliximab s AZA alebo bez AZA sa hodnotil v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s aktívnym komparátorom (SONIC) u 508 dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 450), ktorí sa pred tým neliečili biologickými liekmi a imunosupresívami a mali medián trvania choroby 2,3 rokov. Na začiatku dostávalo 27,4 % pacientov systémové kortikosteroidy, 14,2 % pacientov dostávalo budezonid a 54,3 % pacientov dostávalo 5-ASA liečivá. Pacienti boli randomizovaní do skupín s AZA v monoterapii, infliximabom v monoterapii alebo infliximabom a AZA v kombinovanej liečbe. Infliximab sa podával v dávke 5 mg/kg v týždňoch 0, 2, 6 a potom každých 8 týždňov. AZA sa podával v dávke 2,5 mg/kg denne.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola klinická remisia bez kortikosteroidov v 26. týždni definovaná ako pacienti v klinickej remisii (CDAI < 150), ktorí počas najmenej 3 týždňov neužívali perorálne systémové kortikosteroidy (prednizón alebo ekvivalent) alebo budezonid v dávke > 6 mg/deň. Výsledky pozri v tabuľke 8. Podiel pacientov s hojením sliznice v 26. týždni bol signifikantne vyšší v skupinách s infliximabom a AZA v kombinácii (43,9 %, p < 0,001) a s infliximabom v monoterapii (30,1 %, p = 0,023) v porovnaní so skupinou AZA v monoterapii (16,5 %).

Tabuľka 8
Percento pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu bez kortikosteroidov v 26. týždni, SONIC
Ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 66.

Podobné trendy v dosahovaní klinickej remisie bez kortikosteroidov sa pozorovali v 50. týždni. Okrem toho sa pri infliximabe pozorovala zlepšená kvalita života meraná pomocou IBDQ.

Indukčná liečba fistulizujúcej, aktívnej Crohnovej choroby

Účinnosť liečby sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 94 pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou, ktorí mali fistuly najmenej v trvaní 3 mesiace. Tridsaťjeden z týchto pacientov bolo liečených 5 mg/kg intravenóznej liekovej formy infliximabu. Približne 93 % z týchto pacientov predtým dostalo antibiotickú alebo imunosupresívnu liečbu.

Bolo povolené súbežné užívanie stálych dávok konvenčných terapií a 83 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jednej z týchto terapií. Pacienti dostali tri dávky buď placeba, alebo infliximabu v 0., 2. a 6. týždni. Pacienti boli sledovaní až 26 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s klinickou odpoveďou, ktorá bola definovaná ako zníženie počtu fistúl drénujúcich po jemnom stlačení o ≥ 50 % oproti ich počtu pred liečbou, prinajmenšom pri dvoch po sebe nasledujúcich kontrolách (intervaly medzi kontrolami boli 4 týždne), pričom nesmelo dôjsť k nárastu používania liekov alebo k chirurgickému zákroku pre Crohnovu chorobu.

Klinickú odpoveď dosiahlo šesťdesiatosem percent (21/31) pacientov liečených infliximabom dávkovacím režimom 5 mg/kg oproti 26 % (8/31) pacientov liečených placebom (p = 0,002). Medián času do nástupu odpovede bol v skupine liečenej infliximabom 2 týždne. Medián času pretrvávania odpovede bol 12 týždňov. Navyše u 55 % pacientov liečených infliximabom sa dosiahlo uzatvorenie všetkých fistúl v porovnaní s 13 % pacientov liečených placebom (p = 0,001).

Udržiavacia liečba fistulizujúcej, aktívnej Crohnovej choroby

Účinnosť opakovaných infúzií infliximabu u pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou sa skúmala v 1-ročnej klinickej štúdii (ACCENT II). Celkovo 306 pacientov dostalo 3 dávky intravenózneho infliximabu 5 mg/kg v 0., 2. a 6. týždni. Pred začatím liečby malo 87 % pacientov perianálnu fistulu, 14 % pacientov abdominálnu fistulu, 9 % rektovaginálnu fistulu. Medián CDAI skóre bol 180. V 14. týždni sa hodnotila klinická odpoveď 282 pacientov a boli randomizovaní buď do skupiny s placebom, alebo do skupiny s 5 mg/kg infliximabu každých 8 týždňov počas 46 týždňov.

U pacientov, ktorí 14. týždeň odpovedali na liečbu (195/282), sa hodnotil primárny koncový ukazovateľ, čo bol čas od randomizácie po stratu odpovede (pozri tabuľku 9). Zníženie dávky kortikosteroidov bolo umožnené po 6. týždni.

Tabuľka 9
Účinky na rýchlosť reakcie, údaje z ACCENT II (odpovedajúci v 14. týždni)
Ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 67.

Na začiatku 22. týždňa mohli pacienti, ktorí spočiatku odpovedali na liečbu a následne stratili odpoveď, prejsť na aktívne opakovanie liečby každých 8 týždňov s dávkou infliximabu o 5 mg/kg vyššou ako bola dávka, do ktorej boli pôvodne randomizovaní. Medzi pacientmi v skupine s infliximabom 5 mg/kg, ktorí prešli na inú dávku, pretože stratili odpoveď fistuly po 22. týždni, bolo 57 % (12/21) odpovedajúcich na opakovanú liečbu infliximabom 10 mg/kg každých 8 týždňov.

V podiele pacientov s pretrvávajúcim uzatváraním všetkých fistúl počas 54 týždňov, v príznakoch, ako sú proktalgia, abscesy a infekcie močového traktu, alebo v počte novo vytvorených fistúl počas liečby sa nezaznamenal významný rozdiel medzi placebom a infliximabom.

Udržiavacia liečba infliximabom každých 8 týždňov významne znížila hospitalizácie spojené s ochorením a chirurgické zákroky v porovnaní s placebom. Ďalej sa pozorovalo znížené používanie kortikosteroidov a zlepšenie kvality života.

Subkutánna lieková forma

Účinnosť subkutánneho infliximabu u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a s aktívnou ulceróznou kolitídou sa hodnotila v otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii v I. fáze s paralelnou skupinou, ktorá pozostávala z dvoch častí: V 1. časti sa mala stanoviť optimálna dávka subkutánneho infliximabu a v 2. časti sa mala preukázať non-inferiorita, pokiaľ ide o FK, subkutánneho infliximabu v porovnaní s liečbou intravenóznym infliximabom.

Do 1. časti tejto klinickej štúdie bolo zaradených 45 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou, ktorí boli zaradení do skupiny užívajúcej 2 dávky 5 mg/kg intravenóznej Remsimy v 0. a v 2. týždni, a následne 44 pacientov bolo randomizovaných do štyroch kohort a užívali 5 mg/kg intravenóznu Remsimu (n = 13) v 6. týždni a každých 8 týždňov až po 54. týždeň, 120 mg subkutánnu Remsimu (n = 11), 180 mg subkutánnu Remsimu (n = 12) alebo 240 mg subkutánnu Remsimu (n = 8) v 6. týždni a každé 2 týždne až po 54. týždeň.

V 2. časti tejto klinickej štúdie spomedzi 136 pacientov (57 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a 79 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou), ktorí boli zaradení do skupiny užívajúcej 2 dávky 5 mg/kg intravenóznej Remsimy v 0. a 2. týždni, bolo 66 pacientov (28 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a 38 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou) randomizovaných pre užívanie 120/240 mg subkutánnej Remsimy v 6. týždni a každé 2 týždne až po 54. týždeň, zatiaľ čo 65 pacientov (25 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a 40 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou) bolo randomizovaných pre užívanie 5 mg/kg intravenóznej Remsimy v 6., 14. a 22. týždni, a potom prešli na 120/240 mg Remsimu v subkutánnej liekovej forme v 30. týždni jedenkrát každé 2 týždne až po 54. týždeň. Dávkovanie 120/240 mg Remsimy v subkutánnej liekovej forme bolo stanovené na základe telesnej hmotnosti pacienta v 6. týždni v prípade pacientov užívajúcich subkutánnu Remsimu a v 30. týždni v prípade pacientov, ktorí prešli na subkutánnu liekovú formu Remsimy (120 mg subkutánna Remsima v prípade pacientov s hmotnosťou < 80 kg; 240 mg v prípade pacientov s hmotnosťou ≥ 80 kg).

U pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou boli deskriptívne výsledky účinnosti po podaní 120 mg Remsimy v subkutánnej liekovej forme vo všeobecnosti porovnateľné s 5 mg/kg Remsimou v intravenóznej liekovej forme, pokiaľ ide o klinickú odpoveď (odpoveď CDAI-70 definovaná ako zníženie CDAI o ≥ 70 bodov a odpoveď CDAI-100 bola definovaná ako ≥ 100 bodov oproti stavu pred liečbou), klinickú remisiu (definovaná ako absolútne skóre CDAI < 150 bodov) a endoskopické hodnotenia (endoskopická odpoveď definovaná ako zníženie v prípade ≥ 50 % celkového skóre zjednodušenej endoskopickej aktivity pri Crohnovej chorobe (SES-CD) oproti stavu pred liečbou a endoskopická remisia definovaná ako absolútne skóre SES-CD ≤ 2 body).

Ulcerózna kolitída u dospelých

Intravenózna lieková forma

Bezpečnosť a účinnosť intravenózneho infliximabu sa hodnotili v dvoch (ACT 1 a ACT 2) randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12, subskóre podľa endoskopického vyšetrenia ≥ 2), ktorí adekvátne neodpovedali na bežné liečby [perorálne kortikosteroidy, aminosalicyláty a/alebo imunomodulátory (6-MP, AZA)]. Povolená bola súbežná liečba perorálnymi aminosalicylátmi, kortikosteroidmi a/alebo imunomodulátormi v stabilných dávkach. Pacienti v oboch štúdiách boli randomizovaní buď do skupiny s placebom alebo na liečbu 5 mg/kg infliximabu alebo 10 mg/kg infliximabu, a to v týždňoch 0, 2, 6, 14 a 22 a v ACT 1 v týždňoch 30, 38 a 46. Po 8. týždni bolo povolené znížiť dávku kortikosteroidov.

Tabuľka 10
Vplyvy na klinickú odpoveď, klinickú remisiu a hojenie sliznice v 8. a 30. týždni Kombinované údaje z ACT 1 & ACT 2
Ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 68-69.

Účinnosť infliximabu počas 54 týždňov sa hodnotila v štúdii ACT 1.

V 54. týždni dosiahlo klinickú odpoveď 44,9 % pacientov v kombinovanej liečebnej skupine s infliximabom v porovnaní s 19,8 % v liečebnej skupine s placebom (p < 0,001). Klinická remisia a hojenie sliznice v 54. týždni sa objavili u vyššieho podielu pacientov v kombinovanej liečebnej s infliximabom ako v liečebnej skupine s placebom (34,6 % oproti 16,5 %; p < 0,001 a 46,1 % oproti 18,2 %; p < 0,001). Podiel pacientov s pretrvávajúcou odpoveďou a v pretrvávajúcej remisii v 54. týždni bol vyšší v skupine s kombinovanou liečbou s infliximabom ako v skupine liečenej placebom (37,9 % oproti 14,0 %; p < 0,001, respektíve 20,2 % oproti 6,6 %; p < 0,001).

U väčšej časti pacientov v skupine s kombinovanou liečbou s infliximabom bolo možné vysadiť podávanie kortikosteroidov počas pretrvávania klinickej remisie v porovnaní so skupinou liečenou placebom tak v 30. týždni (22,3 % oproti 7,2 %, p < 0,001, poolované údaje ACT 1 & ACT 2), ako aj v 54. týždni (21,0 % oproti 8,9 %, p=0,022, údaje ACT 1).

Analýza zlúčených údajov z ACT 1 a ACT 2 štúdií a ich predĺžení, analyzovaná do začiatku do 54. týždňa, ukázala zníženie počtu hospitalizácií súvisiacich s ulceróznou kolitídou a chirurgických výkonov pri liečbe infliximabom. Počet hospitalizácií súvisiacich s ulceróznou kolitídou bol signifikantne nižší v skupine liečenej 5 a 10 mg/kg infliximabu oproti skupine s placebom (priemerný počet hospitalizácií na 100 osoborokov: 21 a 19 oproti 40 v skupine s placebom; p=0,019, respektíve p=0,007). Počet chirurgických výkonov súvisiacich s ulceróznou kolitídou bol tiež nižší v skupine liečenej 5 a 10 mg/kg infliximabu než v skupine s placebom (priemerný počet chirurgických výkonov na 100 osoborokov: 22 a 19 oproti 34; p=0,145, respektíve p=0,022).

Podiel osôb, ktoré absolvovali kolektómiu v akomkoľvek čase v priebehu 54 týždňov po prvej infúzii skúšanej látky, sa zhromaždil a zlúčil z ACT 1 a ACT 2 štúdií a ich predĺžení. Menej osôb absolvovalo kolektómiu v skupine s 5 mg/kg infliximabu (28/242 alebo 11,6 % [N.S.]) a v skupine s 10 mg/kg infliximabu (18/242 alebo 7,4 % [p=0,011]) než v skupine s placebom (36/244; 14,8 %).

Znížená incidencia kolektómie sa tiež zistila v inej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (C0168Y06) s hospitalizovanými pacientmi (n=45) so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou, ktorí nereagovali na intravenózne kortikosteroidy a ktorí preto mali vyššie riziko kolektómie. Signifikantne menej kolektómií sa vyskytlo počas 3 mesiacov štúdie s infúziou u pacientov, ktorí dostali jednorazovú dávku 5 mg/kg infliximabu v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali placebo (29,2 % oproti 66,7 %, p=0,017).

V ACT 1 a ACT 2, infliximab zlepšoval kvalitu života, čo sa potvrdilo štatisticky významným zlepšením v pre ochorenie špecifickom meradle, IBDQ a zlepšením v prieskume pomocou generického 36-položkového krátkeho formulára SF-36.

Subkutánna lieková forma

Účinnosť subkutánneho infliximabu u pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou sa hodnotila v 2. časti otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie v I. fáze s paralelnou skupinou. Podrobnosti o klinickej štúdii sú uvedené v časti 5.1 venovanej Crohnovej chorobe, subkutánnej liekovej forme.

U pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou boli deskriptívne výsledky účinnosti po podaní 120 mg

Remsimy v subkutánnej liekovej forme vo všeobecnosti porovnateľné s 5 mg/kg Remsimou v intravenóznej liekovej forme, pokiaľ ide o klinickú odpoveď (definovaná ako zníženie celkového skóre Mayo oproti stavu pred liečbou najmenej o 3 body a najmenej 30 % alebo zníženie čiastkového skóre Mayo oproti stavu pred liečbou najmenej o 2 body, so sprievodným znížením vedľajšieho skóre rektálneho krvácania oproti stavu pred liečbou najmenej o 1 bod alebo absolútne vedľajšie skóre rektálneho krvácania 0 alebo 1), klinickú remisiu (definovaná ako celkové skóre Mayo ≤ 2 body bez jednotlivých vedľajších skóre vyšších ako 1 bod, alebo čiastkové skóre Mayo ≤ 1 bod) a hojenie sliznice (definované ako absolútne endoskopické vedľajšie skóre 0 alebo 1 v rámci systému skóre Mayo).

Ankylozujúca spondylitída u dospelých

Intravenózna lieková forma

Účinnosť a bezpečnosť intravenóznej liekovej formy infliximabu sa skúmali v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou (skóre Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy [BASDAI] ≥ 4 a bolesť chrbtice ≥ 4 v škále 1 – 10).

V prvej štúdii (P01522), ktorá mala 3 mesiace dvojito zaslepenú fázu, dostávalo 70 pacientov buď 5 mg/kg infliximabu alebo placebo, a to v týždňoch 0, 2 a 6 (v každej skupine bolo 35 pacientov).

V 12. týždni boli pacienti, ktorí dostávali placebo, preradení na 5 mg/kg infliximabu každých 6 týždňov až do 54. týždňa. Po prvom roku štúdie pokračovalo 53 pacientov v nezaslepenom predĺžení až do 102. týždňa.

V druhej klinickej štúdii (ASSERT) bolo randomizovaných 279 pacientov, ktorí dostávali buď placebo (Skupina 1, n=78) alebo 5 mg/kg infliximabu (Skupina 2, n=201) a to v týždňoch 0, 2 a 6 a každých 6 týždňov až do 24. týždňa. Potom všetky osoby pokračovali infliximabom každých 6 týždňov až do 96. týždňa. Skupina 1 dostávala 5 mg/kg infliximabu.

V skupine 2, ktorá začala infúziou v 36. týždni, pacienti, ktorí mali BASDAI ≥ 3 pri dvoch po sebe nasledujúcich návštevách, potom dostávali 7,5 mg/kg infliximabu každých 6 týždňov až do 96. týždňa.

V ASSERT sa pozorovalo zlepšenie prejavov a príznakov už v 2. týždni. V 24. týždni bol počet osôb, ktoré dosiahli ASAS 20 v skupine s placebom 15/78 (19 %) a 123/201 (61 %) v skupine s 5 mg/kg infliximabu (p < 0,001). Z 2. skupiny 95 osôb pokračovalo s 5 mg/kg každých 6 týždňov.

Po 102 týždňoch bolo 80 osôb ešte stále liečených infliximabom, z ktorých 71 (89 %) dosiahlo ASAS 20.

V P01522 sa tiež pozorovalo zlepšenie prejavov a príznakov už v 2. týždni. V 12. týždni bol počet osôb, ktoré dosiahli BASDAI 50 v skupine s placebom 3/35 (9 %) a 20/35 (57 %) v skupine s 5 mg/kg (p < 0,01). 53 osôb pokračovalo s 5 mg/kg každých 6 týždňov. Po 102 týždňoch bolo 49 pacientov ešte stále liečených infliximabom, z ktorých 30 (61 %) dosiahlo BASDAI 50.

V obidvoch štúdiách sa tiež významne zlepšili fyzické funkcie a kvalita života, hodnotené pomocou BASFI a fyzickou zložkou skóre SF-36.

Psoriatická artritída u dospelých

Intravenózna lieková forma

Účinnosť a bezpečnosť intravenóznej liekovej formy infliximabu sa hodnotili v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s psoriatickou artritídou.

V prvej klinickej štúdii (IMPACT) sa účinnosť a bezpečnosť infliximabu skúmali u 104 pacientov s aktívnou polyartikulárnou psoriatickou artritídou. Počas 16-týždňovej dvojito zaslepenej fázy pacienti dostávali v týždni 0, 2, 6 a 14 buď 5 mg/kg infliximabu alebo placebo (52 pacientov v každej skupine). Počínajúc 16. týždňom prešli pacienti, ktorí dostávali placebo, na infliximab a následne dostávali všetci pacienti až do 46. týždňa 5 mg/kg infliximabu každých 8 týždňov. Po prvom roku štúdie pokračovalo 78 pacientov v otvorenom predĺžení do 98. týždňa.

V druhej klinickej štúdii (IMPACT 2) sa účinnosť a bezpečnosť infliximabu skúmali u 200 pacientov s aktívnou psoriatickou artritídou (≥ 5 opuchnutých kĺbov a ≥ 5 bolestivých kĺbov). Štyridsaťšesť percent pacientov pokračovalo v stabilnej dávke metotrexátu (≤ 25 mg/týždeň). Počas 24-týždňovej dvojito zaslepenej fázy dostávali pacienti buď infliximab v dávke 5 mg/kg, alebo placebo v 0., 2., 6., 14. a 22. týždni (100 pacientov v každej skupine). V 16. týždni bolo 47 pacientov zo skupiny s placebom, ktorí dosiahli < 10 % zlepšenie oboch, počtu opuchnutých aj bolestivých kĺbov, oproti počiatočnému stavu preradených na indukčnú liečbu infliximabom (predčasný únik –„early escape“). V 24. týždni všetci pacienti liečení placebom prešli na indukčnú liečbu infliximabom. Všetci pacienti pokračovali v dávkovaní do 46. týždňa.

Kľúčové výsledky účinnosti zo štúdií IMPACT a IMPACT 2 sú uvedené v tabuľke 11:

Tabuľka 11 
Účinky na ACR a PASI v IMPACT a IMPACT 2
Ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 71.

V štúdiách IMPACT a IMPACT 2 sa klinická odpoveď pozorovala už v 2. týždni a udržala sa až do 98. týždňa v IMPACT a 54. týždňa v IMPACT 2. Účinnosť sa demonštrovala so súbežným použitím metotrexátu alebo bez neho. U pacientov liečených infliximabom sa pozorovalo zníženie parametrov charakteristík periférnej aktivity psoriatickej artritídy (ako je počet opuchnutých kĺbov, počet bolestivých/ citlivých kĺbov, daktilitída a prítomnosť entezopatie).

V IMPACT 2 sa hodnotili röntgenografické zmeny. Röntgenové snímky rúk a chodidiel sa zozbierali na začiatku liečby, v 24. a 54. týždni. Liečba infliximabom znížila pomer progresie periférneho poškodenia kĺbov v porovnaní s liečbou placebom v 24. týždni, primárny koncový ukazovateľ sa hodnotil ako zmena od začiatku liečby v celkovom modifikovanom vdH-S skóre (priemer ± SD skóre bol 0,82 ± 2,62 v placebo skupine v porovnaní s –0,70 ± 2,53 v skupine s infliximabom; p < 0,001).

V skupine s infliximabom sa priemerná zmena v celkovom modifikovanom vdH-S skóre udržala pod 0 v časovom bode 54. týždňa.

Infliximabom liečení pacienti vykazovali významné zlepšenie telesných funkcií, hodnotených HAQ. Významné zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím v IMPACT 2 sa demonštrovalo vo fyzickej aj psychickej zložke sumárneho skóre SF-36.

Psoriáza u dospelých

Intravenózna lieková forma

Účinnosť intravenóznej liekovej formy infliximabu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v oboch štúdiách mali plakovú psoriázu (plocha povrchu tela [Body Surface Area, BSA] ≥ 10 % a skóre indexu plochy postihnutia a závažnosti psoriázy [Psoriasis Area and Severity Index, PASI] ≥ 12). Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch štúdiách bolo percento pacientov, ktorí v 10. týždni dosiahli ≥ 75 % zlepšenie PASI oproti stavu pred začiatkom liečby.

Štúdia SPIRIT hodnotila účinnosť infliximabu v indukčnej liečbe u 249 pacientov s plakovou psoriázou, ktorí predtým dostávali PUVA alebo systémovú liečbu. Pacienti dostávali infúzie infliximabu v dávke 3 alebo 5 mg/kg alebo placeba v týždňoch 0, 2 a 6. Pacienti s PGA skóre ≥ 3 mohli v 26. týždni dostať ďalšiu infúziu s rovnakou liečbou.

V štúdii SPIRIT bol podiel pacientov, ktorí v 10. týždni dosiahli PASI 75, 71,7 % v skupine s infliximabom v dávke 3 mg/kg; 87,9 % v skupine s infliximabom v dávke 5 mg/kg a 5,9 % v skupine s placebom (p < 0,001). V 26. týždni, dvadsať týždňov po poslednej indukčnej dávke, dosiahlo PASI 75 30 % pacientov v skupine s dávkou 5 mg/kg a 13,8 % pacientov v skupine s dávkou 3 mg/kg. V období medzi 6. a 26. týždňom sa príznaky psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu choroby > 20 týždňov. Nepozoroval sa rebound fenomén.

Štúdia EXPRESS hodnotila účinnosť infliximabu v indukčnej a udržiavacej liečbe u 378 pacientov s plakovou psoriázou. Pacienti dostávali infúzie infliximabu v dávke 5 mg/kg alebo placeba v týždňoch 0, 2 a 6, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba každých 8 týždňov až do 22. týždňa v skupine s placebom a až do 46. týždňa v skupine s infliximabom. V 24. týždni prešla skupina s placebom na indukčnú liečbu infliximabom (5 mg/kg) s následnou udržiavacou liečbou infliximabom (5 mg/kg). Psoriáza nechtov sa hodnotila pomocou indexu závažnosti nechtovej psoriázy (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI). Predchádzajúcu liečbu PUVA, metotrexátom, cyklosporínom alebo acitretínom dostalo 71,4 % pacientov, i keď neboli bezpodmienečne voči tejto liečbe rezistentní. Kľúčové výsledky sú uvedené v tabuľke 12. U osôb liečených infliximabom bola významná odpoveď PASI 50 viditeľná pri prvej návšteve (týždeň 2) a odpoveď PASI 75 pri druhej návšteve (týždeň 6). Účinnosť bola v podskupine pacientov vystavených predchádzajúcim systémovým terapiám a v celkovej populácii štúdie podobná.

Tabuľka 12
Súhrn PASI odpovede, PGA odpovede a percento pacientov, u ktorých došlo k vyčisteniu všetkých nechtov, v týždňoch 10, 24 a 50. EXPRESS
Ďalšie informácie z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 72-73.

Signifikantné zlepšenie oproti stavu na začiatku liečby sa ukázalo v DLQI (p < 0,001) a vo fyzickej a psychickej zložke skóre SF 36 (p < 0,001 pre obe porovnania).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčný liek obsahujúci infliximab vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie v liečbe reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy, psoriázy a Crohnovej choroby (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Jednorazové subkutánne injekcie infliximabu v dávkach 120, 180 a 240 mg viedli k dávkovo približne úmerným zvýšeniam maximálnej sérovej koncentrácie (C_max) a plochy pod časovou krivkou koncentrácie (AUC). Zdanlivý distribučný objem počas terminálnej fázy (priemer 7,3 až 8,8 litrov) nezávisel od podanej dávky.

Po jednorazových dávkach 120, 180 a 240 mg subkutánneho infliximabu podaného zdravým jedincom boli priemerné hodnoty C_max 10,0, 15,1 a 23,1 µg/ml a pri všetkých dávkach sa infliximab detegoval v sére po dobu najmenej 12 týždňov po jeho podaní.

Biologická dostupnosť subkutánneho infliximabu odhadovaná v modeli FK populácie bola 62 % (95 % IS: 60 % – 64 %).

Po subkutánnom podaní 120 mg infliximabu každé 2 týždne (od 6. týždňa po 2 dávkach intravenózneho infliximabu v 0. a 2. týždni) pacientom s aktívnou reumatoidnou artritídou, ktorí boli súbežne liečení MTX, bol medián (CV%) hladiny C trough v 22. týždni (v rovnovážnom stave). 12,8 µg/ml (80,1 %).

Po subkutánnom podaní 120 mg infliximabu každé 2 týždne (od 6. týždňa po 2 dávkach intravenózneho infliximabu v 0. a 2. týždni) pacientom s aktívnou Crohnovou chorobou a aktívnou ulceratívnou kolitídou, bol medián (CV%) hladiny C trough v 22. týždni (v rovnovážnom stave) 20,1 µg/ml (48,9 %).

Podľa výsledkov FK z klinických štúdií u pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou, aktívnou Crohnovou chorobou a aktívnou ulceróznou kolitídou a podľa modelovania populácie na FK, hladiny C trough v rovnovážnom stave by boli vyššie po podaní 120 mg infliximabu v subkutánnej liekovej forme pri podávaní každé 2 týždne v porovnaní s 5 mg/kg infliximabu v intravenóznej liekovej forme pri podávaní každých 8 týždňov.

Pre režim dávkovania s počiatočnými subkutánnymi dávkami u pacientov s reumatoidnou artritídou bola predpovedaná hodnota mediánu AUC 17 400 μg·h/ml od 0. týždňa do 6. týždňa, čo bolo približne 1,8-krát menej ako predpovedaná hodnota mediánu AUC pre režim dávkovania s intravenóznymi počiatočnými dávkami infliximabu (32 100 μg·h/ml). Predpovedané hodnoty mediánu AUC od 6. týždňa do 14. týždňa boli u režimov dávkovania so subkutánnymi (19 600 μg·h/ml) aj intravenóznymi (18 100 μg·h/ml) počiatočnými dávkami porovnateľné.

Eliminácia

Cesty eliminácie infliximabu neboli charakterizované. V moči nebol detegovaný nezmenený infliximab. Nepozorovali sa veľké rozdiely hodnôt klírensu alebo distribučného objemu súvisiace s vekom alebo hmotnosťou pacientov s reumatoidnou artritídou.

V štúdiách u zdravých jedincov bol priemerný (± SD) zdanlivý klírens Remsimy 120 mg podávanej subkutánne 19,3 ± 6,9 ml/h.

U pacientov s RA bol priemerný (± SD) zdanlivý klírens Remsimy 120 mg podávanej subkutánne 18,8 ± 8,3 ml/h v rovnovážnom stave. U pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a aktívnou ulceróznou kolitídou bol priemerný (± SD) zdanlivý klírens Remsimy 120 mg podávanej subkutánne 16,1 ± 6,9 ml/h v rovnovážnom stave.

Priemerný terminálny polčas sa pohyboval od 11,3 dňa do 13,7 dní pre 120, 180 a 240 mg subkutánneho infliximabu podaného zdravým osobám.

Osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

Farmakokinetika infliximabu podávaného subkutánnou injekciou sa neskúmala u starších pacientov.

Pediatrická populácia

Subkutánne podávanie Remsimy sa neodporúča na pediatrické použitie a nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Remsimy podanej subkutánne v detskej populácii.

Poškodenie pečene a obličiek

Nerobili sa štúdie s infliximabom s pacientmi s ochorením pečene alebo obličiek.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Infliximab nereaguje skrížene s TNFα iných živočíšnych druhov okrem ľudí a šimpanzov. Preto sú bežné predklinické údaje o bezpečnosti infliximabu obmedzené. Štúdia vývojovej toxicity vykonaná na myšiach za použitia analogickej protilátky, ktorá selektívne inhibuje funkčnú aktivitu myšieho TNFα, nepreukázala toxicitu pre matku, embryotoxicitu ani teratogenitu. V štúdii fertility a všeobecnej reprodukčnej funkcie bol počet gravidných myší po podaní tej istej analogickej protilátky znížený.

Nevie sa, či to bolo spôsobené účinkom na samce a/alebo na samice. V 6-mesačnej štúdii toxicity po opakovanom podaní na myšiach s použitím rovnakej analogickej protilátky proti myšiemu TNFα sa u niektorých liečených samcov pozorovali kryštalické usadeniny na puzdre šošovky. U pacientov neboli robené žiadne špecifické oftalmologické vyšetrenia, aby sa skúmala relevantnosť tohto nálezu pre ľudí.

Nevykonali sa dlhodobé štúdie, za účelom vyhodnotenia karcinogénneho potenciálu infliximabu. Štúdie na myšiach s deficienciou TNFα nepreukázali zvýšenie tumorov, keď boli takéto myši vystavené známym iniciátorom a/alebo promótorom tumorov.

Subkutánne podávanie Remsimy bielym králikom z Nového Zélandu sa dobre tolerovalo pri skutočnej koncentrácii, ktorá sa má používať u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina octová
Trihydrát octanu sodného
Sorbitol
Polysorbát 80
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte liek vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Liek sa môže uchovávať pri teplotách do 25 °C najviac 28 dní. Ak sa liek nepoužije do 28 dní, musí sa zlikvidovať.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke na jednorazové použitie (sklo typu I) s piestovým uzáverom (elastomér obalený materiálom FluroTec) a ihlou s pevným krytom ihly.

Balenie:

• 1 naplnená injekčná striekačka (1 ml sterilný roztok) s 2 tampónmi napustenými alkoholom.
• 2 naplnené injekčné striekačky (1 ml sterilný roztok) s 2 tampónmi napustenými alkoholom.
• 4 naplnené injekčné striekačky (1 ml sterilný roztok) so 4 tampónmi napustenými alkoholom.
• 6 naplnené injekčné striekačky (1 ml sterilný roztok) so 6 tampónmi napustenými alkoholom.

Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke s automatickým chráničom ihly
Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke na jednorazové použitie s automatickým chráničom ihly. Injekčná striekačka je vyrobená zo skla typu I s piestovým uzáverom (elastomér obalený materiálom FluroTec) a ihlou s pevným krytom ihly.

Balenie:

• 1 naplnená injekčná striekačka s automatickým chráničom ihly (1 ml sterilný roztok) s 2 tampónmi napustenými alkoholom.
• 2 naplnené injekčné striekačky s automatickým chráničom ihly (1 ml sterilný roztok) s 2 tampónmi napustenými alkoholom.
• 4 naplnené injekčné striekačky s automatickým chráničom ihly (1 ml sterilný roztok) so 4 tampónmi napustenými alkoholom.
• 6 naplnené injekčné striekačky s automatickým chráničom ihly (1 ml sterilný roztok) so 6 tampónmi napustenými alkoholom.

Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere
Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere na jednorazové použitie. Injekčná striekačka vnútri pera je vyrobená zo skla typu I s piestovým uzáverom (elastomér obalený materiálom FluroTec) a ihlou s pevným krytom ihly.

Balenie:

• 1 naplnené pero (1 ml sterilný roztok) s 2 tampónmi napustenými alkoholom.
• 2 naplnené perá (1 ml sterilný roztok) s 2 tampónmi napustenými alkoholom.
• 4 naplnené perá (1 ml sterilný roztok) so 4 tampónmi napustenými alkoholom.
• 6 naplnené perá (1 ml sterilný roztok) so 6 tampónmi napustenými alkoholom.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Remsima je roztok, ktorý je číry až opalizujúci, bezfarebný až svetlohnedý. Nepoužívajte, ak je roztok zakalený, sfarbený alebo obsahuje viditeľné častice.

Po použití vložte naplnenú injekčnú striekačku/naplnenú injekčnú striekačku s automatickým chráničom ihly/naplnené pero do nádoby odolnej proti prepichnutiu a zlikvidujte ich v súlade s miestnymi nariadeniami. Pomôcku na injekčné podávanie nerecyklujte. Túto zdravotnícku pomôcku uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Váci út 1-3. WestEnd Office
Building B torony 1062
Budapest
Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/853/006
EU/1/13/853/007
EU/1/13/853/008
EU/1/13/853/009
EU/1/13/853/010
EU/1/13/853/011
EU/1/13/853/012
EU/1/13/853/013
EU/1/13/853/014
EU/1/13/853/015
EU/1/13/853/016
EU/1/13/853/017

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE 

Dátum prvej registrácie: 22. november 2019 

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttps://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 10/01/2024