RILUTEK 50 mg filmom obalené tablety tbl flm 50 mg (blis.PVC/Al) 1x56 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 

1. NÁZOV LIEKU

RILUTEK 50 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg riluzolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Tablety tvaru kapsúl, biele, na jednej strane je vyrazené „RPR 202“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

RILUTEK je indikovaný na predĺženie života, alebo obdobia bez nutnosti mechanickej ventilácie pacientov s amyotrofickou laterálnou sklerózou (ALS).

Klinické štúdie preukázali, že RILUTEK predlžuje prežívanie pacientov s ALS (pozri časť 5.1). Prežívanie bolo definované ako čas, ktorý pacienti žili bez nutnosti intubácie z dôvodov mechanickej ventilácie, či tracheostómie.

RILUTEK nemá dokázaný vplyv na motorické funkcie, pľúcne funkcie, fascikulácie, svalovú silu a motorické symptómy. Nepreukázala sa účinnosť RILUTEKU v neskorých štádiách ALS.

Bezpečnosť a účinnosť RILUTEKU sa sledovala len pri ALS. RILUTEK sa preto nemá podávať pri iných formách neuromotorických ochorení.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu RILUTEKOM môže zahájiť len špecialista so skúsenosťami v terapii neuromotorických ochorení.

Dávkovanie

Odporúčaná denná dávka pre dospelých alebo starších pacientov je 100 mg (50 mg každých 12 hodín). Od zvýšenej dávky sa nedá očakávať významnejšie zlepšenie účinku.

Osobitné skupiny pacientov

Zhoršená renálna funkcia

Neodporúča sa užívať RILUTEK u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, keďže u týchto pacientov sa štúdie s opakovaným podávaním dávok neuskutočnili (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

Z farmakokinetických údajov nevyplývajú žiadne zvláštne pokyny pre užívanie RILUTEKU u starších pacientov.

Zhoršená funkcia pečene

Pozri časti 4.3, 4.4, 5.2

Pediatrická populácia

Vzhľadom na nedostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti riluzolu u detí alebo dospievajúcich s neurodegeneratívnymi ochoreniami sa užívanie RILUTEKU u pediatrickej populácie neodporúča.

Spôsob podávania

Perorálne užívanie

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pečeňové ochorenie alebo východiskové hodnoty pečeňových transamináz vyššie ako 3-násobok hornej hranice normy.

Gravidné a dojčiace pacientky.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zhoršená funkcia pečene

U pacientov s anamnézou abnormálnej pečeňovej funkcie, alebo pri miernom zvýšení sérových transamináz (ALT/SGPT; AST/SGOT, do 3-násobku hornej hranice normy (ULN)), bilirubínu, prípadne gamaglutamyl transferázy (GMT), sa musí riluzol predpisovať s opatrnosťou. Východiskové zvýšenie niektorých pečeňových testov (najmä zvýšený bilirubín) úplne vylučuje podanie riluzolu (pozri časť 4.8).

Vzhľadom na riziko hepatitídy sa pred zahájením a v priebehu terapie riluzolom musia kontrolovať hladiny sérových transamináz, vrátane ALT. Počas prvých troch mesiacov liečby sa musí mesačne kontrolovať hladina ALT, potom až do konca prvého roku terapie každé 3 mesiace a v ďalšom období periodicky. Častejšie kontroly hladín ALT sú potrebné u pacientov, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín ALT.

Pri vzostupe hladín ALT na viac ako 5-násobok hornej hranice normy sa má liečba riluzolom prerušiť. Neexistujú skúsenosti so znížením dávky a novým podaním u pacientov so vzostupom ALT na 5- násobok hornej hranice normy. U týchto pacientov sa neodporúča znovu zahájiť liečbu riluzolom.

Neutropénia

Pacienti musia byť upozornení, aby hlásili akékoľvek febrilné ochorenie svojmu lekárovi. Správa o febrilnom ochorení musí viesť lekára okamžite ku kontrole počtu bielych krviniek a pri neutropénii k prerušeniu podávania riluzolu (pozri časť 4.8).

Intersticiálna choroba pľúc

U pacientov liečených riluzolom boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc, niektoré z nich boli závažné (pozri časť 4.8). Ak sa objavia príznaky ako suchý kašeľ a/alebo dyspnoe, je potrebné vykonať snímkovanie hrudníka, a v prípade zistení pripomínajúcich intersticiálnu chorobu pľúc (napr. obojstranné difúzne pľúcne zatienenia) okamžite prerušiť liečbu riluzolom. Po prerušení liečby a nasadení symptomatickej liečby príznaky vo väčšine hlásených prípadov ustúpili.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa štúdie s opakovaným podávaním dávok neuskutočnili (pozri časť 4.2).

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. 

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie na vyhodnotenie interakcií riluzolu s inými liekmi.

Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozomálnymi preparátmi ukazujú, že hlavným izoenzýmom, ktorý sa zapája do iniciálneho oxidatívneho metabolizmu riluzolu, je CYP 1A2. Inhibítory CYP 1A2 (napr. kofeín, diklofenak, diazepam, nicergolín, klomipramín, imipramín, fluvoxamín, fenacetín, teofylín, amitriptylín a chinolóny) môžu potenciálne znížiť pomer vylučovania riluzolu, kým látky stimulujúce CYP 1A2 (napr. cigaretový dym, potraviny pripravované na drevenom uhlí, rifampicín a omeprazol) môžu pomer vylučovania zvýšiť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Tehotenstvo

U gravidných žien je RILUTEK kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.3).
Klinické skúsenosti s podávaním riluzolu gravidným ženám sú nedostatočné.

Laktácia

U dojčiacich žien je RILUTEK kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.3). Nie je známe, či riluzol prechádza aj do ľudského mlieka.

Fertilita

Sledovanie fertility potkanov ukázalo pri podávaní dávky 15 mg/kg/deň (dávka vyššia než terapeutická) mierne narušenie reprodukčného chovania a fertility, pravdepodobne v dôsledku sedácie a letargie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možnosť závratov alebo vertiga a odporučiť im, aby neviedli vozidlo a neobsluhovali stroje, v prípade, že sa tieto príznaky vyskytnú.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách vo fáze III u pacientov liečených riluzolom na ALS boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky asténia, nauzea a abnormálne testy pečeňových funkcií.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Frekvencia uvedených nežiaducich účinkov je definovaná použitím nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemôžu byť posúdené z dostupných údajov).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy pečene a žlčových ciest

V rámci 3 mesiacov po začatí liečby s riluzolom sa obvykle objavila zvýšená hladina alanín aminotransferázy. Takéto zvýšenie bolo obvykle dočasné, a ak liečba pokračovala, hladiny po 2 až 6 mesiacoch poklesli na menej ako 2-násobok ULN.

Tieto zvýšenia by sa mohli spájať so žltačkou. U pacientov (n=20) z klinických štúdií so zvýšenou hladinou ALT na viac ako 5-násobok ULN sa liečba prerušila a v priebehu 2 až 4 mesiacov sa hladiny vrátili na menej ako dvojnásobok ULN (pozri časť 4.4).

Údaje zo štúdie naznačujú, že ázijskí pacienti môžu byť náchylnejší na abnormality testov pečeňových funkcií - 3,2% (194/5995) ázijských pacientov a 1,8% (100/5641) belochov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V ojedinelých prípadoch sa pozorovali neurologické a psychické symptómy, akútna toxická encefalopatia so stuporom, kómou a methemoglobinémiou.

Liečba pri predávkovaní je symptomatická a podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ostatné lieky na nervový systém, ATC kód: N07XX02.

Mechanizmus účinku

Napriek tomu, že patogenéza ALS nie je úplne objasnená, predpokladá sa, že pri tomto ochorení hrá úlohu v bunkovej smrti glutamát (primárny excitačný neurotransmiter v centrálnej nervovej sústave).

Predpokladaným účinkom riluzolu je inhibícia spracovania glutamátu. Presný mechanizmus účinku ale nie je jasný.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V štúdii bolo randomizovaných 155 pacientov do skupiny s riluzolom v dávke 100 mg/deň (50 mg 2x denne) alebo do skupiny s placebom. Pacienti boli sledovaní počas 12 až 21 mesiacov. Prežívanie, definované rovnako ako je uvedené v druhom odstavci časti 4.1, bolo v skupine liečenej riluzolom signifikantne dlhšie, v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo. Medián doby prežívania dosiahol 17,7 mesiacov pre riluzol oproti 14,9 mesiacov pre placebo.

V štúdii, zameranej na stanovenie dávkovacieho rozsahu, bolo 959 pacientov s ALS, randomizovaných do jednej zo štyroch terapeutických skupín: riluzol 50, 100, 200 mg/deň, alebo placebo. Sledovanie trvalo 18 mesiacov. U pacientov liečených riluzolom v dávke 100 mg/deň bolo prežívanie výrazne dlhšie v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo. Účinok dávky 50 mg/deň sa štatisticky výrazne nelíšil od placeba a účinok 200 mg/deň bol v zásade porovnateľný s dávkou 100 mg/deň. Medián doby prežívania dosiahol 16,5 mesiaca pri riluzole v dávke 100 mg/deň a 13,5 mesiaca pri placebe.

V štúdii s paralelnými skupinami, vytvorenými na stanovenie účinnosti a bezpečnosti riluzolu u pacientov v neskorom štádiu tohto ochorenia, sa doba prežívania a motorické funkcie pri liečbe riluzolom signifikantne nelíšili od placeba. V tejto štúdii bolo percento pľúcnej vitálnej kapacity u väčšiny pacientov menšie ako 60%.

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii navrhnutej pre hodnotenie účinnosti a bezpečnosti riluzolu u japonských pacientov bolo 204 pacientov randomizovaných do skupiny s riluzolom 100 mg/deň (50 mg 2x denne) alebo do skupiny s placebom a boli sledovaní po dobu 18 mesiacov. V tejto štúdii bola účinnosť hodnotená podľa neschopnosti samostatnej chôdze, straty funkcie horných končatín, tracheostómie, potreby umelej ventilácie, vyživovacej trubice alebo smrti. Prežívanie bez tracheostómie u pacientov liečených riluzolom sa od placeba významne nelíšilo. Avšak možnosť tejto štúdie odhaliť rozdiely medzi liečenými skupinami bola nízka. Meta-analýzy zahrňujúce túto štúdiu a vyššie popísané štúdie ukazujú menej významný účinok riluzolu na prežitie v porovnaní s placebom, aj keď rozdiely zostali štatisticky významné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika riluzolu sa sledovala u zdravých dobrovoľníkov (mužov) po jednorazovom perorálnom podaní riluzolu 25 až 300 mg a po opakovanom perorálnom podaní 25 až 100 mg riluzolu 2x denne. Plazmatické hladiny stúpajú lineárne s dávkou a farmakokinetický profil nie je závislý od dávky. Pri opakovanom podávaní (10 dní liečby dávkou 50 mg 2x denne) sa nezmenený riluzol kumuloval v plazme zhruba na 2-násobok a ustálený stav (steady state) sa dosiahol za menej než 5 dní.

Absorpcia

Riluzol sa po perorálnom podaní rýchle absorbuje, s dosiahnutím maximálnych plazmatických hladín v priebehu 60 až 90 minút (C_max = 173 ± 72 (SD) ng/ml). Absorbuje sa okolo 90% podanej dávky s absolútnou hodnotou biologickej dostupnosti 60 ± 18%.

Rýchlosť a stupeň absorpcie sa znižuje pri súčasnom podaní jedál s vysokým obsahom tuku (pokles C_max o 44% a AUC o 17%).

Distribúcia

Riluzol sa extenzívne distribuuje do celého tela a potvrdilo sa, že prestupuje hematoencefalickou bariérou. Distribučný objem riluzolu je približne 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol sa na 97% viaže na bielkoviny a to hlavne na sérový albumín a lipoproteíny.

Biotransformácia

Hlavný plazmatický komponent predstavuje nezmenený riluzol, ktorý je do veľkej miery metabolizovaný cytochrómom P450 s následnou glukoronidáciou. Štúdie in vitro s ľudským pečeňovým extraktom ukázali, že cytochróm P450 1A2 je hlavným izoenzýmom, zúčastňujúcim sa metabolizmu riluzolu. Metabolity zistené v moči sú 3 fenolové deriváty, jeden ureidový derivát a nezmenený riluzol.

Primárna metabolická dráha riluzolu je počiatočná oxidácia cytochrómom P450 1A2, pričom vzniká N-hydroxy-riluzol (RPR112512), hlavný aktívny metabolit riluzolu. Tento metabolit sa rýchlo konjuguje na O-glukuronidy a N-glukuronidy.

Eliminácia

Polčas vylučovania kolíše od 9 do 15 hodín. Riluzol sa vylučuje hlavne močom. Celková exkrécia močom predstavuje asi 90% dávky. Glukoronidy tvoria viac než 85% močových metabolitov. V moči sa zistili len 2% riluzolu v nezmenenej forme.

Osobitné skupiny pacientov

Zhoršená renálna funkcia

Po jednorazovej perorálnej dávke 50 mg riluzolu nie je vo farmakokinetických parametroch významný rozdiel medzi pacientmi so strednou alebo ťažkou chronickou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu medzi 10 a 50 ml.min^-1) a zdravými dobrovoľníkmi.

Starší pacienti

Farmakokinetické parametre riluzolu po niekoľkonásobnom podaní dávky (4,5 dní liečby pri 50 mg riluzolu 2x denne) nie sú u starších pacientov (>70 rokov) ovplyvnené.

Zhoršená funkcia pečene

AUC riluzolu po jednorazovej perorálnej dávke 50 mg sa zvýši asi 1,7-násobne u pacientov s miernou chronickou pečeňovou insuficienciou a asi 3-násobne u pacientov so strednou chronickou pečeňovou insuficienciou.

Rasa

Klinická štúdia vykonaná s cieľom zhodnotiť farmakokinetiku riluzolu a jeho metabolitu N-hydroxyriluzolu po opakovanom perorálnom podávaní dvakrát denne počas 8 dní 16 zdravým dospelým mužom Japoncom a 16 belochom, preukázala v skupine Japoncov nižšiu expozíciu riluzolu (C_max 0,85 [90% CI 0,68-1,08] a AUC _inf. 0,88 [90% CI 0,69-1,13] a podobnú expozíciu metabolitu. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Riluzol nevykazuje žiadny karcinogénny potenciál v pokusoch na potkanoch alebo na myšiach.

Konvenčné genotoxické testy uskutočnené s riluzolom boli negatívne. Testy s hlavným aktívnym metabolitom riluzolu vykázali pozitívne výsledky dvoch testov in vitro. Intenzívne testovanie siedmych ďalších štandardov in vitro a in vivo nepreukázalo žiadny genotoxický potenciál metabolitu. Na základe týchto údajov a berúc do úvahy negatívne štúdie karcinogenézy riluzolu u myší a potkanov, genotoxický účinok tohto metabolitu sa nepovažuje u ľudí za relevantný.

Redukcia parametrov červených krviniek, prípadne zhoršenie pečeňových parametrov, sa nezávisle zaznamenali v štúdiách subakútnej a chronickej pečeňovej toxicity u potkanov a opíc. U psov sa pozorovala hemolytická anémia.

V štúdii jednorazovej toxicity sa zistila absencia corpora lutea na ováriách liečených potkaních samíc vo vyššej incidencii než u kontrolných potkaních samíc. Tieto ojedinelé nálezy sa nezistili v žiadnej inej štúdii, alebo u iného druhu.

Všetky uvedené nálezy sa zistili pri dávkach, ktoré boli 2-10-krát vyššie než dávky používané u ľudí (100 mg/deň).

U gravidných potkaních samíc sa zistilo, že ¹⁴C-riluzol prechádza placentou do plodu. U potkanov riluzol znížil pravdepodobnosť gravidity a počtu nidácií pri expozícii najmenej dvakrát ako je systémová expozícia u ľudí podstupujúcich klinickú liečbu. V reprodukčných štúdiach u zvierat sa nepozorovali žiadne malformácie.

Počas laktácie sa u potkaních samíc zistila prítomnosť ¹⁴C-riluzolu v mlieku.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Dibázický fosforečnan vápenatý, bezvodý
Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Magnéziumstearát
Sodná soľ kroskarmelózy

Filmová vrstva:
Hypromelóza
Makrogol 6000
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v nepriehľadných PVC/AL pretlačovacích baleniach.
Jedno balenie obsahuje 56 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne podmienky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Winthrop Industrie
82 Avenue Raspail
94250 Gentilly
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/96/010/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10 jún 1996

Dátum posledného predĺženia: 10 jún 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Posledná zmena: 21/08/2024