SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Ritonavir Viatris 100 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg ritonaviru.
Pomocná látka so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 87,75 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Žlté, bikonvexné filmom obalené tablety so skosenými hranami v tvare kapsuly s rozmermi približne 19,1 mm x 10,2 mm, s vyrazeným označením „M163“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Ritonavir je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami na liečbu pacientov (dospelí a deti vo veku 2 roky a staršie), infikovaných HIV-1.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Ritonavir Viatris má podávať lekár so skúsenosťami v liečbe HIV infekcie.
Dávkovanie
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky
Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky spolu s inými inhibítormi proteáz, je nevyhnutné si prečítať súhrn charakteristických vlastností konkrétneho súčasne podávaného inhibítora proteáz.
Nasledujúce inhibítory HIV-1 proteáz boli schválené na použitie s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky pri uvedených dávkach.
Dospelí
Amprenavir 600 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne.
Atazanavir 300 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne.
Fosamprenavir 700 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne.
Lopinavir v jednom lieku s ritonavirom (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg alebo 800 mg/200 mg.
Sakvinavir 1000 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (antiretroviral treatment, ART).
U pacientov, ktorí neboli liečení terapiou ART sa liečba začína sakvinavirom 500 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne počas prvých 7 dní, potom sakvinavir 1000 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne.
Tipranavir 500 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 200 mg dvakrát denne (tipranavir s ritonavirom sa nemajú používať u pacientov, ktorí neboli liečení antiretrovírusovou terapiou).
Darunavir 600 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli liečení terapiou ART. U niektorých pacientov, ktorí boli liečení terapiou ART, sa môže použiť darunavir 800 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne. Pre ďalšie informácie o dávkovaní jedenkrát denne u pacientov, ktorí boli liečení terapiou ART pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre darunavir.
Darunavir 800 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí neboli liečení terapiou ART.
Deti a dospievajúci
Ritonavir sa odporúča deťom vo veku 2 rokov a starším. Ďalšie odporúčania pre dávku sú uvedené v informácii o iných inhibítoroch proteáz (PI) schválených pre súbežné podávanie s ritonavirom.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Keďže ritonavir sa metabolizuje primárne v pečeni, je potrebná opatrnosť pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky u pacientov s poruchou funkcie obličiek, v závislosti od špecifickosti inhibítora proteáz, s ktorým sa súbežne podáva. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa však neočakáva zníženie celkového klírensu, pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný. Podrobné informácie o dávkovaní u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností (SPC) súbežne podávaného inhibítora proteáz.
Porucha funkcie pečene
Ritonavir sa nesmie podávať na zlepšenie farmakokinetiky pacientom s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časť 4.3). Neexistujú farmakokinetické štúdie u pacientov so stabilizovanou ťažkou poruchou funkcie pečene (Childov-Pughov stupeň C) bez dekompenzácie, preto je potrebná opatrnosť, keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky, nakoľko môže dochádzať k zvýšeniu hladín súbežne podávaného PI. Osobitné odporúčania pre použitie ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky u pacientov s poruchou funkcie pečene závisia od súbežne podávaného inhibítora proteáz. Je potrebné zhodnotiť SPC súbežne podávaného PI pre špecifické dávkovanie u týchto pacientov.
Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo
Dospelí
Odporúčaná dávka ritonaviru je 600 mg (6 tabliet) dvakrát denne (celkovo 1200 mg za deň) perorálne.
Postupné zvyšovanie dávky ritonaviru na začiatku terapie môže zlepšiť toleranciu lieku. Liečba sa začína dávkou 300 mg (3 tablety) dvakrát denne počas troch dní a dávka sa postupne zvyšuje o 100 mg (1 tableta) dvakrát denne, až po dosiahnutie dávky 600 mg dvakrát denne. Toto zvyšovanie dávky nemá trvať viac ako 14 dní. Pacienti nemajú zostávať na dávke 300 mg dvakrát denne dlhšie ako 3 dni.
Pediatrická populácia (od 2 rokov)
Odporúčaná dávka ritonaviru u detí je 350 mg/m² perorálne dvakrát denne a nemá sa prekročiť dávka 600 mg dvakrát denne. Liečba ritonavirom sa má začať dávkou 250 mg/m² a dávka sa postupne zvyšuje v 2- až 3-dňových intervaloch o 50 mg/m² dvakrát denne.
Pri podávaní lieku v tejto populácii môže byť vhodnejšia iná lieková forma alebo sila.
U starších detí môže byť vhodné vymeniť tablety za udržiavaciu dávku iných liekových foriem.
Tabuľka 1. Zmena dávky z prášku na perorálnu suspenziu na tablety pre deti
| Dávka prášku na perorálnu suspenziu | Dávka tabliet |
| 175 mg (2,2 ml) 2 x denne | 200 mg ráno a 200 mg večer |
| 350 mg (4,4 ml) 2 x denne | 400 mg ráno a 300 mg večer |
| 437,5 mg (5,5 ml) 2 x denne | 500 mg ráno a 400 mg večer |
| 525 mg (6,6 ml) 2 x denne | 500 mg ráno a 500 mg večer |
Z dôvodu nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti sa neodporúča podávať ritonavir deťom mladším ako 2 roky.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Farmakokinetické údaje preukázali, že u starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
V súčasnosti neexistujú žiadne údaje pre túto skupinu pacientov, preto nie je možné uviesť špecifické odporúčania týkajúce sa dávky. Renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný; preto u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu. Keďže ritonavir sa pevne viaže na plazmatické proteíny, nie je pravdepodobné, že by bol významne eliminovaný hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.
Porucha funkcie pečene
Ritonavir je primárne metabolizovaný a vylučovaný pečeňou. Farmakokinetické údaje naznačujú, že u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Ritonavir sa nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť ritonaviru u detí vo veku do 2 rokov sa nestanovila. V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v častiach 5.1 a 5.2, ale nie je možné urobiť odporúčania pre dávkovanie.
Spôsob podávania
Filmom obalené tablety Ritonavir Viatris sa podávajú perorálne a majú sa užívať s jedlom (pozri časť 5.2).
Filmom obalené tablety Ritonavir Viatris sa majú prehltnúť vcelku bez hryzenia, lámania alebo drvenia.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky iných PI, pozri kontraindikácie v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) súbežne podávaného inhibítora proteáz.
Ritonavir sa nesmie podávať na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka pacientom s dekompenzovaným ochorením pečene.
In vitro a in vivo štúdie ukázali, že ritonavir je silným inhibítorom biotransformácií sprostredkovaných CYP3A a CYP2D6. Nasledujúce lieky sú kontraindikované, keď sa podávajú s ritonavirom a pokiaľ nie je uvedené inak, kontrandikácia je založená na schopnosti ritonaviru inhibovať metabolizmus súbežne podávaného lieku, v dôsledku čoho dochádza k zvýšenej expozícii súbežne podávaného lieku a riziku klinicky signifikatných nežiaducich udalostí.
Schopnosť ritonaviru ovplyňovať enzýmy môže závisieť od dávky. U niektorých liekov môžu byť kontraindikácie významnejšie, keď sa ritonavir používa ako antiretrovírusová látka, ako keď sa ritonavir používa ako liečivo na zlepšenie farmakokinetiky (napr. rifabutín a vorikonazol):
Tabuľka 2. Lieky, ktoré sú kontraindikované, keď sa podávajú s ritonavirom
| Lieky podľa skupín | Liek v rámci skupiny | Zdôvodnenie |
| Zvýšenie alebo zníženie hladín súbežne podávaných liekov | ||
| Antagonisty α1- adrenoreceptorov | Alfuzosín | Zvýšené koncentrácie alfuzosínu v plazme, ktoré môžu viesť k ťažkej hypotenzii (pozri časť 4.5). |
| Analgetiká | Petidín, propoxyfén |
Zvýšené koncentrácie norpetidínu a propoxyfénu v plazme. V dôsledku toho, zvýšené riziko vážnej respiračnej depresie alebo hematologických abnormalít alebo iných vážnych nežiaducich účinkov spôsobených týmito látkami. |
| Antianginózne lieky | Ranolazín | Zvýšené koncentrácie ranolazínu v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.5). |
| Protinádorové lieky | Neratinib | Zvýšené koncentrácie neratinibu v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií vrátane hepatotoxicity (pozri časť 4.5). |
| Venetoklax | Zvýšené koncentrácie venetoklaxu v plazme. Zvýšené riziko syndrómu z rozpadu nádoru na začiatku dávkovania a počas fázy titrácie dávky (pozri časť 4.5). | |
| Antiarytmiká | Amiodarón, bepridil, dronedarón, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín | Zvýšené koncentrácie amiodarónu, bepridilu, dronedarón, enkainidu, flekainidu, propafenónu, chinidínu v plazme. V dôsledku toho, zvýšené riziko arytmie alebo iných vážnych nežiaducich účinkov spôsobených týmito látkami. |
| Antibiotiká | Kyselina fusidová | Zvýšené koncentrácie kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme. |
| Fungicída | Vorikonazol | Súbežné podávanie ritonaviru (400 mg dvakrát denne a viac) a vorikonazolu je kontraindikované z dôvodu zníženia koncentrácií vorikonazolu v plazme a možnej strate účinku (pozri časť 4.5). |
| Antihistaminiká | Astemizol, terfenadín | Zvýšené koncentrácie astemizolu a terfenadínu v plazme. V dôsledku toho zvýšené riziko vážnych arytmií spôsobených týmito látkami. |
| Lieky proti dne | Kolchicín | Možné riziko vzniku vážnych a/alebo život ohrozujúcich reakcií u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.4 a 4.5). |
| Antimykobakteriálne lieky | Rifabutín | Súbežné použitie ritonaviru (500 mg dvakrát denne) podávaného ako antiretrovírusová látka a rifabutínu vzhľadom na zvýšenie koncentrácií rifabutínu v sére a riziko nežiaducich účinkov vrátane uveitídy (pozri časť 4.4). Odporúčania pre použitie ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetiky s rifabutínom sú uvedené v časti 4.5. |
| Antipsychotiká/ Neuroleptiká | Lurasidón | Zvýšené koncentrácie lurasidónu v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií (pozri časť 4.5). |
| Klozapín, pimozid | Zvýšené koncentrácie klozapínu a pimozidu v plazme. V dôsledku toho zvýšené riziko hematologických abnormalít alebo iných vážnych nežiaducich účinkov spôsobených týmito látkami. | |
| Kvetiapín | Zvýšené koncentrácie kvetiapínu v plazme môžu viesť ku kóme. Súbežné podávanie s kvetiapínom je kontraindikované (pozri časť 4.5). | |
| Námeľové alkaloidy | Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín | Zvýšené koncentrácie námeľových alkaloidov v plazme spôsobujúce akútnu námeľovú toxicitu vrátane vazospazmu a ischémie. |
| Prokinetiká tráviaceho traktu | Cisaprid | Zvýšená koncentrácia cisapridu v plazme. V dôsledku toho zvýšené riziko vážnych arytmií spôsobených touto látkou. |
| Látky upravujúce lipidy | ||
| Inhibítory HMG Co-A reduktázy Inhibítor mikrozomálneho triglyceridového transportného proteínu (MTTP) |
Lovastatín, simvastatín Lomitapid |
Zvýšené koncentrácie lovastatínu a simvastatínu v plazme; v dôsledku toho zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5). Zvýšené koncentrácie lomitapidu v plazme (pozri časť 4.5). |
| Inhibítor PDE5 | Avanafil | Zvýšené koncentrácie avanafilu v plazme (pozri časti 4.4 a 4.5). |
| Sildenafil | Kontraindikovaný, len ak sa používa na liečbu pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH). Zvýšené koncentrácie sildenafilu v plazme. V dôsledku toho zvýšený potenciál nežiaducich udalostí spojených so sildenafilom (vrátane hypotenzie a synkopy). Súbežné podávanie sildenafilu pacientom s erektilnou dysfunkciou pozri v časti 4.4 a v časti 4.5. | |
| Vardenafil | Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme (pozri časti 4.4 a 4.5). | |
| Sedatíva/hypnotiká | Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny midazolam a triazolam | Zvýšené koncentrácie klorazepátu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, perorálneho midazolamu a triazolamu v plazme. V dôsledku toho riziko výraznej sedácie a respiračnej depresie spôsobené týmito látkami. (Upozornenie na parenterálne podávaný midazolam, pozri časť 4.5). |
| Lieky znižujúce hladinu ritonaviru | ||
| Rastlinný prípravok | Ľubovník bodkovaný | Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) z dôvodu rizika zníženia koncentrácií v plazme a zníženia klinických účinkov ritonaviru (pozri časť 4.5). |
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Ritonavir nelieči HIV-1 infekciu alebo AIDS. U pacientov, ktorí dostávajú ritonavir alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú terapiu môže pokračovať vývoj oportúnnych infekcií a iných komplikácií HIV-1 infekcie.
Keď sa ritonavir používa ako liečivo na zlepšenie farmakokinetiky spolu s inými PI, je potrebné detailne zvážiť všetky upozornenia a bezpečnostné opatrenia daného PI, riaďte sa súhrnom charakteristických vlastností daného PI.
Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo alebo na zlepšenie farmakokinetiky
Pacienti s chronickou hnačkou alebo malabsorpciou
Pri výskyte hnačky sa odporúča pozornejšie sledovanie. Pomerne zvýšený výskyt hnačiek v priebehu liečby ritonavirom môže zhoršovať absorpciu a účinnosť (vplyvom zníženej compliance) ritonaviru alebo iných súbežne podávaných liekov. Závažné pretrvávajúce vracanie a/alebo hnačka spojené s použitím ritonaviru môže tiež zhoršiť funkciu obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie renálnych funkcií.
Hemofília
U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov sa pokračovalo v liečbe inhibítormi proteáz alebo liečba bola po prerušení znovu začatá. Predpokladá sa kauzálny vzťah, hoci mechanizmus účinku nie je objasnený. Pacienti s hemofíliou majú byť upozornení na možnosť zvýšeného krvácania.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
Pankreatitída
Pankreatitídu treba zvážiť, keď klinické príznaky (nauzea, vracanie, abdominálna bolesť) alebo abnormality laboratórnych hodnôt (ako sú zvýšené hodnoty lipázy a amylázy v sére) naznačujú, že môže ísť o pankreatitídu. Pacienti s týmito prejavmi alebo príznakmi musia byť vyšetrení a v prípade stanovenia diagnózy pankreatitídy musí byť liečba ritonavirom ukončená (pozri časť 4.8).
Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm
U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môžu vzniknúť v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (Combination Antiretroviral Therapy, CART) zápalové reakcie na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Zvyčajne sa takéto reakcie pozorujú počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov od začatia liečby CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie apneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Všetky zápalové symptómy sa majú vyhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba.
Pri imunitnej rekonštitúcii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Ochorenie pečene
Ritonavir sa nesmie podávať pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časť 4.2).
U pacientov schronickou hepatitídou B alebo C liečených kombinovanou antiretrovírusovou liečbou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. V prípade súbežnej antiretrovírusovej terapie hepatitídy B alebo C, preštudujte si, prosím, príslušné informácie o týchto liekoch.
Pacienti s už prítomnou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšený výskyt abnormalít funkcie pečene a majú byť monitorovaní v súlade so štandardným postupom. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.
Ochorenie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu, pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný (pozri tiež časť 4.2).
Zlyhanie obličiek, poškodenie obličiek, zvýšený kreatinín, hypofosfatémia a proximálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu) boli hlásené s použitím tenofovir-dizoproxilfumarátu (DF) v klinickej praxi (pozri časť 4.8).
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Predĺženie PR intervalu
Preukázalo sa, že ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má ritonavir používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).
Interakcie s inými liekmi
Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo
Keď sa ritonavir používa ako antiretrovírusová látka, musia sa zvážiť nasledujúce upozornenia a opatrenia. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky v hladinách 100 mg a 200 mg, nepredpokladá sa, že nasledujúce upozornenie a opatrenia budú tiež relevantné. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky, musia sa zvážiť všetky podrobnosti týkajúce sa upozornení a opatrení vzťahujúcich sa na konkrétny PI, preto sa riaďte súhrnom charakteristických vlastností, časť 4.4, konkrétneho PI, aby ste zistili, či sú nižšie uvedené informácie relevantné.
Inhibítory PDE5
Zvýšená pozornosť je potrebná, keď sa pacientom užívajúcim ritonavir predpisuje sildenafil alebo tadalafil na liečbu erektilnej dysfunkcie. Predpokladá sa, že súbežné podávanie ritonaviru s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže spôsobiť vznik nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia a prolongovaná erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné užívanie avanafilu alebo vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie sildenafilu a ritonaviru je kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).
Inhibítory HMG-CoA reduktázy
Inhibítory HMG-CoA reduktázy, simvastatín a lovastatín, sú výrazne závislé od metabolizmu CYP3A, preto súbežné užívanie ritonaviru so simvastatínom alebo lovastatínom sa neodporúča vzhľadom na zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné užívanie ritonaviru a atorvastatínu, ktorý je v menšej miere metabolizovaný CYP3A, vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa používajú s ritonavirom, ktorý sa podáva na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa podávať najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu.
Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a neočakávajú sa interakcie s ritonavirom. Keď je indikovaná liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť 4.5).
Kolchicín
Život ohrozujúce a fatálne interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A ako ritonavir (pozri časti 4.3. a 4.5).
Digoxín
Pacientom užívajúcim digoxín sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou, pretože pri súbežnom podávaní ritonaviru a digoxínu sa očakáva nárast hladín digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu sa môžu s časom znižovať (pozri časť 4.5).
Pacientom, ktorí už užívali digoxín pred začatím liečby ritonavirom, sa má dávka digoxínu znížiť na polovicu ich bežnej dávky a títo pacienti majú byť dôslednejšie sledovaní ako obyčajne, počas niekoľkých týždňov po začatí súbežného podávania ritonaviru a digoxínu.
Pacientom, ktorí už užívali ritonavir pred začatím liečby digoxínom, sa má digoxín podávať postupne a s väčšou opatrnosťou ako zvyčajne. Hladiny digoxínu majú byť počas tohto obdobia monitorované intenzívnejšie ako obyčajne a ak je to potrebné, má sa na základe klinických a elektrokardiografických nálezov a hladín digoxínu upraviť jeho dávka.
Etinylestradiol
Pri používaní ritonaviru v terapeutických alebo nízkych dávkach sa má zvážiť použitie bariérových alebo iných nehormonálnych antikoncepčných metód, pretože ritonavir pravdepodobne znižuje účinok a mení profil krvácania z maternice, keď sa súbežne podáva s kontraceptívami s obsahom estradiolu.
Glukokortikoidy
Neodporúča sa súbežné užívanie ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov metabolizovaných CYP3A4, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).
Trazodón
Pacientom užívajúcim trazodón sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou. Trazodón je substrátom pre CYP3A4 a pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva zvýšenie hladín trazodónu. Nežiaduce reakcie, ako nauzea, závrat, hypotenzia a synkopa boli hlásené z klinických štúdií, v ktorých sa pozorovali interakcie po podaní jednej dávky zdravým dobrovoľníkom (pozri časť 4.5).
Rivaroxaban
U pacientov užívajúcich rivaroxaban sa neodporúča užívať ritonavir vzhľadom na riziko zvýšeného krvácania (pozri časť 4.5).
Riociguát
Súbežné užívanie ritonaviru sa neodporúča z dôvodu potenciálneho zvýšenia expozície riociguátu (pozri časť 4.5).
Vorapaxar
Súbežné užívanie ritonaviru sa neodporúča z dôvodu potenciálneho zvýšenia expozície vorapaxaru (pozri časť 4.5).
Bedachilín
Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s ritonavirom. Ak však prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).
Delamanid
Súbežné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A (ritonavir) môže zvýšiť expozíciu metabolitu delamanidu, ktorý je spojený s predĺžením intervalu QTc. Preto, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.5 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky
Profily interakcií inhibítorov HIV proteáz, súbežne podávaných s nízkymi dávkami ritonaviru, závisia od špecifickosti súbežne podávaného inhibítora proteáz.
Mechanizmus a potenciálny mechanizmus prispievajúci k profilu interakcií PI je opísaný v časti 4.5. Prosím, zvážte tiež súhrn charakteristických vlastností daného posilneného PI.
Sakvinavir
Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne sa nemajú užívať. Ukázalo sa, že vyššie dávky ritonaviru spôsobujú zvýšený výskyt nežiaducich účinkov. Súbežné podávanie sakvinaviru s ritonavirom viedlo k závažným nežiaducim účinkom, najmä k diabetickej ketoacidóze a ochoreniam pečene, predovšetkým u pacientov s už prítomným ochorením pečene.
Sakvinavir/ritonavir sa nemajú podávať spolu s rifampicínom z dôvodu rizika ťažkej hepatotoxicity (prejavujúca sa zvýšenými hepatálnymi transaminázami) pri súčasnom podaní týchto troch liekov (pozri časť 4.5).
Tipranavir
Súbežné podávanie tipranaviru s 200 mg ritonaviru bolo spojené s hláseniami klinickej hepatitídy a hepatálnej dekompenzácie, v niektorých prípadoch s fatálnym následkom. U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo hepatitídou C sa vyžaduje mimoriadna opatrnosť, nakoľko u týchto pacientov je zvýšené riziko hepatotoxicity.
Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať, pretože sa môže pozmeniť účinnosť tejto kombinácie.
Fosamprenavir
Súbežné podávanie fosamprenaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil tejto kombinácie, preto sa neodporúča.
Atazanavir
Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg raz denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil atazanaviru (kardiologické príhody, hyperbilirubinémia), preto sa neodporúča. Len v prípade, že sa atazanavir s ritonavirom podávajú súbežne s efavirenzom, môže sa zvážiť zvýšenie dávky ritonaviru na 200 mg raz denne. V tomto prípade je potrebné dôkladné klinické monitorovanie. Podrobnejšie údaje - pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre atazanavir.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje 87,75 mg sodíka v tablete, čo zodpovedá 4,4 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelého.
Maximálna denná dávka tohto lieku zodpovedá 53 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka.
U Ritonaviru treba zvážiť vysoký obsah sodíka. To je potrebné brať do úvahy u pacientov na diéte s nízkym obsahom sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusové liečivo
Ritonavir má vysokú afinitu k niekoľkým izoformám cytochrómu P450 (CYP) a môže inhibovať oxidáciu v nasledujúcom poradí: CYP3A4 > CYP2D6. Súbežné podávanie ritonaviru a liekov metabolizovaných hlavne CYP3A môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií iných liekov, ktoré môžu zvýšiť alebo predĺžiť jeho liečebné a vedľajšie účinky. U niektorých vybraných liekov (napr. alprazolam) sa môžu inhibičné účinky ritonaviru na CYP3A4 časom znižovať. Ritonavir má tiež vysokú afinitu k P-glykoproteínu a môže inhibovať účinok tohto prenášača. Inhibičný účinok ritonaviru (s alebo bez iných inhibítorov proteáz) na aktivitu P-gp sa môže časom znižovať (napr. digoxín a fexofenadín – pozri tabuľku Účinky ritonaviru na non-antiretrovírusové lieky, nižšie).
Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu a oxidáciu prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 a tým zvyšovať biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných týmito cestami, čo môže mať za následok zníženie systémovej expozície týmto liekom, čo môže znížiť alebo skrátiť ich liečebný účinok.
Dôležité informácie týkajúce sa liekových interakcií pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.
Lieky ovplyvňujúce hladiny ritonaviru
Súbežné užívanie rastlinných prípravkov, obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), môže spôsobiť zníženie hladiny ritonaviru v sére. Toto je zapríčinené indukciou metabolických enzýmov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa preto nesmú používať v kombinácii s ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, jeho užívanie sa má ukončiť a ak je možné, zistiť hladinu vírusu. Hladiny ritonaviru sa po skončení užívania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť a môže byť potrebné upraviť dávku ritonaviru. Enzymatická indukcia pretrváva minimálne 2 týždne po skončení podávania ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.3).
Sérové hladiny ritonaviru môžu byť ovplyvnené súbežným podávaním vybraných liekov (napr. delavirdin, efavirenz, fenytoín a rifampicín). Tieto interakcie sú uvedené v tabuľkách liekových interakcií nižšie.
Lieky, ktoré sú ovplyvnené použitím ritonaviru
V tabuľke nižšie sú uvedené interakcie medzi ritonavirom a inhibítormi proteáz, antiretrovírusovými látkami inými ako inhibítory proteáz a inými non-antiretrovírusovými liekmi. Tento zoznam nie je úplný ani konečný. Je potrebné si preštudovať jednotlivé SPC.
Tabuľka 3. Interakcie liekov – ritonavir s inhibítormi proteáz
| Súbežne podávaný liek | Dávka súbežne podávaného lieku (mg) | Dávka ritonaviru (mg) | Hodnotený liek | AUC | Cmin |
| Amprenavir | 600 à 12 h | 100 à 12 h | Amprenavir2 | ↑ 64 % | ↑ 5-krát |
| Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 600 mg amprenaviru dvakrát denne s ritonavirom 100 mg dvakrát denne. Deťom sa nemá súbežne podávať perorálny roztok ritonaviru s perorálnym roztokom amprenaviru z dôvodu rizika toxického účinku pomocných látok pri kombinácii obidvoch liekov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre amprenavir. | |||||
| Atazanavir | 300 à 24 h | 100 à 24 h | Atazanavir | ↑ 86 % | ↑ 11-krát |
| Atazanavir1 | ↑ 2-krát | ↑ 3-7-krát | |||
| Ritonavir zvyšuje hladiny atazanaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 300 mg atazanaviru raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne u liečených pacientov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre atazanavir. | |||||
| Darunavir | 600, jednorazová dávka | 100 à 1 | Darunavir | ↑ 14-krát | |
| Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie darunaviru následkom inhibície CYP3A. Aby sa zabezpečil liečebný účinok darunaviru, musí byť podaný s ritonavirom. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s darunavirom sa neštudovali. Ďalšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku pre darunavir. | |||||
| Fosamprenavir | 700 à 12 h | 100 à 12 h | Amprenavir | ↑ 2,4-krát | ↑ 11-krát |
| Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére (z fosamprenaviru) v dôsledku inhibície CYP3A4. Fosamprenavir sa musí podávať s ritonavirom, aby sa prejavil jeho terapeutický účinok. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom 100 mg dvakrát denne. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s fosamprenavirom sa neštudovali. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre fosamprenavir. | |||||
| Indinavir | 800 à 12 h | 100 à 12 h | Indinavir3 | ↑ 178 % | ND |
| Ritonavir | ↑ 72 % | ND | |||
| 400 à 12 h | 400 à 12 h | Indinavir3 | ↔ | ↑ 4-krát | |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | |||
| Ritonavir zvyšuje hladiny indinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne. Pri súbežnom podávaní ritonaviru (100 mg dvakrát denne) a indinaviru (800 mg dvakrát denne) je potrebná opatrnosť, pretože sa môže zvýšiť riziko vzniku nefrolitiázy. | |||||
| Nelfinavir | 1250 à 12 h | 100 à 12 h | Nelfinavir | ↑ 20 až 39 % | ND |
| 750, jednorazová dávka | 500 à 12 h | Nelfinavir | ↑ 152 % | ND | |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | |||
| Ritonavir zvyšuje hladiny nelfinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne. | |||||
| Sakvinavir | 1000 à 12 h | 100 à 12 h | Sakvinavir4 | ↑ 15-krát | ↑ 5-krát |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | |||
| 400 à 12 h | 400 à 12 h | Sakvinavir4 | ↑ 17-krát | ND | |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | |||
| Ritonavir zvyšuje hladiny sakvinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Sakvinavir sa má podávať len v kombinácii s ritonavirom. Ritonavir 100 mg dvakrát denne so sakvinavirom 1000 mg dvakrát denne spôsobuje systémovú expozíciu sakvinaviru trvajúcu viac ako 24 hodín, ktorá je podobná alebo vyššia ako sa dosiahne pri podávaní sakvinaviru 1200 mg trikrát denne bez ritonaviru. V klinickej štúdii skúmajúcej interakcie rifampicínu 600 mg jedenkrát denne a sakvinaviru 1000 mg s ritonavirom 100 mg dvakrát denne u zdravých dobrovoľníkov sa pozorovala ťažká hepatocelulárna toxicita až s < 20-násobnými zvýšeniami transaminázy nad hornú hranicu normálnej hodnoty po 1 až 5 dňoch súbežného podávania. Z dôvodu rizika ťažkej hepatotoxicity sa sakvinavir/ritonavir nemajú podávať spolu s rifampicínom. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností pre sakvinavir. |
|||||
| Tipranavir | 500 à 12 h | 200 à 12 h | Tipranavir | ↑ 11-krát | ↑ 29-krát |
| Ritonavir | ↓ 40 % | ND | |||
| Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie tipranaviru následkom inhibície CYP3A. Tipranavir sa musí podávať s nízkou dávkou ritonaviru na zabezpečenie jeho terapeutického účinku. Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať s tipranavirom, pretože sa môže zmeniť účinok tejto kombinácie. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre tipranavir. | |||||
| ND (Not Determined): nestanovené. 1. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 400 mg atazanaviru raz denne, samotný. 2. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 1200 mg amprenaviru dvakrát denne, samotný. 3. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 800 mg indinaviru trikrát denne, samotný. 4. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 600 mg sakvinaviru trikrát denne, samotný. |
|||||
Tabuľka 4. Interakcie liekov – ritonavir s antiretrovírusovými látkami inými ako inhibítory proteáz
| Súbežne podávaný liek | Dávka súbežne podávaného lieku (mg) |
Dávka ritonaviru (mg) | Hodnotený liek | AUC | Cmin | |||
| Didanozín | 200 à 12 h | 600 à 12 h 2 h neskôr | Didanozín | ↓13 % | ↔ | |||
| Pretože ritonavir sa odporúča užívať s jedlom a didanozín sa má užívať nalačno, dávkovanie má byť zvlášť s odstupom 2,5 h. Úprava dávkovania nie je potrebná. | ||||||||
| Delavirdin | 400 à 8 h | 600 à 12 h | Delavirdin1 | ↔ | ↔ | |||
| Ritonavir | ↑ 50 % | ↑ 75 % | ||||||
| Na základe porovnania s údajmi z predchádzajúceho obdobia sa nepredpokladalo, že ritonavir ovplyvňuje farmakokinetiku delavirdinu. Ak sa užíva v kombinácii s delavirdinom, je potrebné zvážiť zníženie dávky ritonaviru. | ||||||||
| Efavirenz | 600 à 24 h | 500 à 12 h | Efavirenz | ↑ 21 % | ||||
| Ritonavir | ↑ 17 % | |||||||
| Keď sa efavirenz súbežne podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, pozoroval sa zvýšený výskyt nežiaducich účinkov (napr. závrat, nauzea, parestézia) a laboratórnych abnormalít (zvýšenie pečeňových enzýmov). | ||||||||
| Maravirok | 100 à 12 h | 100 à 12 h | Maravirok | ↑ 161 % | ↑ 28 % | |||
| Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie maraviroku následkom inhibície CYP3A. Maravirok sa môže podávať s ritonavirom na zvýšenie expozície maraviroku. Ďalšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností pre maravirok. | ||||||||
| Nevirapín | 200 à 12 h | 600 à 12 h | Nevirapín | ↔ | ↔ | |||
| Ritonavir | ↔ | ↔ | ||||||
| Súbežné podávanie ritonaviru s nevirapínom nevedie ku klinicky významným zmenám farmakokinetiky nevirapínu alebo ritonaviru. | ||||||||
| Raltegravir | 400, jednorazová dávka | 100 à 12 h | Raltegravir | ↓ 16 % | ↓ 1 % | |||
| Súbežné podávanie ritonaviru a raltegraviru má za následok malé zníženie hladín raltegraviru. | ||||||||
| Zidovudín | 200 à 8 h | 300 à 6 h | Zidovudín | ↓ 25 % | ND | |||
| Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu zidovudínu, čo sa prejaví miernym znížením hladín zidovudínu. Úprava dávkovania nie je potrebná. | ||||||||
| ND (Not determined): nestanovené 1. Založené na porovnaní s paralelnou skupinou. |
||||||||
Tabuľka 5. Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
| Súbežne podávaný liek | Dávka súbežne podávaného lieku (mg) | Dávka ritonaviru (mg) | Účinok na súbežne podávaný liek AUC | Účinok na súbežne podávaný liek Cmax |
||
| Antagonisty α1-adrenoreceptorov | ||||||
| Alfuzosín | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií alfuzosínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |||||
| Deriváty amfetamínu | ||||||
| Amfetamín | Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií amfetamínu a jeho derivátov. Keď sa tieto lieky podávajú súbežne s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4). | |||||
| Analgetiká | ||||||
| Buprenorfín | 16 à 24 h | 100 à 12 h | ↑ 57 % | ↑ 77 % | ||
| Norbuprenorfín | ↑ 33 % | ↑ 108 % | ||||
| Glukurónové metabolity | ↔ | ↔ | ||||
| Zvýšenia plazmatických hladín buprenorfínu a jeho aktívnych metabolitov neviedli ku klinicky signifikantným farmakodynamickým zmenám v skupine pacientov tolerujúcich opioid. Nie je preto potrebná úprava dávky buprenorfínu alebo ritonaviru, keď sa tieto dve liečivá podávajú spolu. Ak sa ritonavir používa v kombinácii s iným inhibítorom proteázy a buprenorfínom, informácia o špecifickom dávkovaní sa má overiť v SPC súbežne podávaného inhibítora proteázy. | ||||||
| Petidín, propoxyfén | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií norpetidínu a propoxyfénu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |||||
| Fentanyl | Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií fentanylu v plazme. Keď sa fentanyl súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (vrátane respiračnej depresie). | |||||
| Metadon1 | 5, jednorazová dávka | 500 à 12 h | ↓36 % | ↓38 % | ||
| Zvýšenie dávky metadonu môže byť potrebné, ak sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky v dôsledku indukcie glukuronidácie. V závislosti od klinickej odpovede pacienta na liečbu metadonom sa má zvážiť úprava dávkovania. | ||||||
| Morfín | Pri súbežnom podávaní ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky môže dochádzať k zníženiu hladín morfínu v dôsledku indukcie glukuronidácie. | |||||
| Antianginózne lieky | ||||||
| Ranolazín | Kvôli inhibícii CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie ranolazínu. Súbežné podávanie s ranolazínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |||||
| Antiarytmiká | ||||||
| Amiodarón, bepridil, dronedarón, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií amiodaronu, beperidilu, dronedarón, enkainidu, flekainidu, propafenónu a chinidínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |||||
| Digoxín | 0,5 jedna i.v. dávka | 300 à 12 h, 3 dni | ↑ 86 % | ND | ||
| 0,4 jedna perorálna dávka | 200 à 12 h, 13 dní | ↑ 22 % | ↔ | |||
| Príčinou tejto interakcie môže byť ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, vyvolaná modifikácia P-glykoproteínom sprostredkovaného efluxu digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu pozorované u pacientov užívajúcich ritonavir môžu časom klesať v dôsledku vzniku indukcie (pozri časť 4.4). | ||||||
| Antiastmatiká | ||||||
| Teofylín1 | 3 mg/kg à 8 h | 500 à 12 h | ↓ 43 % | ↓ 32 % | ||
| Pri súbežnom podávaní teofylínu a ritonaviru môže byť potrebné zvýšenie dávky teofylínu v dôsledku indukcie CYP1A2. | ||||||
| Protinádorové lieky a inhibítory kináz | ||||||
| Afatinib | 20 mg, jednorazová dávka | 200 á 12 h/1 h pred | ↑ 48 % | ↑ 39 % | ||
| 40 mg, jednorazová dávka | 200 á 12 h/ súbežne podávaná | ↑ 19 % | ↑ 4 % | |||
| 40 mg, jednorazová dávka | 200 á 12 h/6 h po | ↑ 11 % | ↑ 5 % | |||
| Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) a silnej inhibície P-gp ritonavirom. Miera zvýšenia AUC a Cmax závisí od načasovania podávania ritonaviru.Pri súbežnom podávaní afatinibu s ritonavirom je nutná opatrnosť(pozri súhrn charakteristických vlastností pre afatinib). Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním afatinibu. |
||||||
| Abemaciklib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A ritonavirom. Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu abemaciklibu a ritonaviru. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, pozri odporúčania týkajúce sa úpravy dávky v súhrne charakteristických vlastností pre abemaciklib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním abemaciklibu. |
|||||
| Apalutamid | Apalutamid je stredne silný až silný induktor CYP3A4, čo môže viesť k zníženej expozícii ritonaviru a potenciálnej strate virologickej odpovede. Okrem toho, sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v prípade súbežného podávania s ritonavirom, čo môže viesť k potenciálnym závažným nežiaducim udalostiam vrátane záchvatu. Súbežné užívanie ritonaviru s apalutamidom sa neodporúča. |
|||||
| Ceritinib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A a P-gp ritonavirom. Pri súbežnom podávaní ceritinibu s ritonavirom je nutná opatrnosť. Odporúčania pre úpravu dávky pozri v súhrne charakteristických vlastností pre ceritinib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním ceritinibu. | |||||
| Dasatinib, nilotinib, vinkristín, vinblastín | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené, keď sa podajú spolu s ritonavirom, čo má za následok potenciál zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov. | |||||
| Enkorafenib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v prípade súbežného podávania s ritonavirom, čo môže zvýšiť riziko toxicity vrátane rizika závažných nežiaducich udalostí, ako je predĺženie QT intervalu. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu enkorafenibu a ritonaviru. Ak sa predpokladá, že prínos prevažuje nad rizikom a ritonavir sa musí použiť, pacientov treba starostlivo sledovať kvôli bezpečnosti. | |||||
| Fostamatinib | Súbežné podávanie fostamatinibu s ritonavirom môže zvýšiť expozíciu metabolitu fostamatinibu R406, čo vedie k nežiaducim účinkom súvisiacim s dávkou, ako je hepatotoxicita, neutropénia, hypertenzia alebo hnačka. Ak sa takéto udalosti vyskytnú, pozrite si odporúčania na zníženie dávky v súhrne charakteristických vlastností pre fostamatinib. | |||||
| Ibrutinib | Sérové koncentrácie ibrutinibu môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku toxicity vrátane rizika syndrómu z rozpadu nádoru. Súbežné podávanie ibrutinibu a ritonaviru sa neodporúča. Ak sa predpokladá, že prínos prevažuje nad rizikom a ritonavir sa musí použiť, znížte dávku ibrutinibu na 140 mg a u pacienta sledujte pozorne toxicitu. | |||||
| Neratinib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A ritonavirom. Súbežné používanie neratinibu a ritonaviru je kontraindikované z dôvodu závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií vrátane hepatotoxicity (pozri časť 4.3). |
|||||
| Venetoklax | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku syndrómu z rozpadu nádoru pri začatí dávkovania a počas fázy titrácie dávky (pozri časť 4.3 a súhrn charakteristických vlastností pre venetoklax). U pacientov, ktorí ukončili fázu titrácie dávky a ktorí sú na stabilnej dennej dávke venetoklaxu, znížte dávku venetoklaxu o najmenej 75%, ak sa používa so silnými inhibítormi CYP3A (informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností pre venetoklax). |
|||||
| Antikoagulanciá | ||||||
| Dabigatran-etexilát Edoxabán | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície P-gp ritonavirom. Klinické monitorovanie a/alebo zníženie dávky priamych perorálnych antikoagulancií (direct oral anticoagulants, DOAC) sa má zvážiť, keď sa DOAC transportovaný P-gp, ale nemetabolizovaný CYP3A, vrátane dabigatran-etexilátu a edoxabánu, podáva súbežne s ritonavirom. | |||||
| Rivaroxaban | 10, jedná dávka | 600 à 12 h | ↑ 153 % | ↑ 55 % | ||
| Inhibícia CYP3A a P-gp vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám a farmakodynamickým účinkom rivaroxabanu, čo môže mať za následok zvýšené riziko krvácania. Preto sa neodporúča použitie ritonaviru u pacientov užívajúcich rivaroxaban. | ||||||
| Vorapaxar | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibícieCYP3A ritonavirom. Súbežné podávanie vorapaxaru a ritonaviru sa neodporúča (pozri súhrn charakteristických vlastností pre vorapaxar). | |||||
| Warfarín S-warfarín R-warfarín |
5, jednorazová dávka | 400 à 12 h | ||||
| ↑ 9 % | ↓ 9 % | |||||
| ↓ 33 % | ↔ | |||||
| Indukcia CYP1A2 a CYP2C9 viedla k zníženiu hladín R-warfarínu, kým u S- warfarínu sa zaznamenal len malý farmakokinetický účinok, keď sa podáva s ritonavirom. Zníženie hladín R-warfarínu môže spôsobiť zníženie antikoagulácie, preto sa odporúča monitorovanie antikoagulačných parametrov pri súbežnom podávaní warfarínu s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. | ||||||
| Antikonvulzíva | ||||||
| Karbamazepín | Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií karbamazepínu v plazme. Pri súbežnom podávaní karbamazepínu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. | |||||
| Divalprox, lamotrigín, fenytoín | Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka indukuje oxidáciu prostredníctvom CYP2C9 a glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií antikonvulzív v plazme. Pri súbežnom podávaní týchto liekov s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov. Fenytoín môže znížiť hladiny ritonaviru v sére. | |||||
| Antidepresíva | ||||||
| Amitriptylín, fluoxetín, imipramín, nortriptylín, paroxetín, sertralín | Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií imipramínu, amitriptylínu, nortriptylínu, fluoxetínu, paroxetínu alebo sertralínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4). | |||||
| Desipramín | 100, jednorazová perorálna dávka | 500 à 12 h | ↑ 145 % | ↑ 22 % | ||
| AUC a Cmax 2-hydroxy metabolitu boli znížené o 15, resp. 67 %. Keď sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, odporúča sa zníženie dávky desipramínu. | ||||||
| Trazodón | 50, jednorazová dávka | 200 à 12 h | ↑ 2,4-krát | ↑ 34 % | ||
| Zaznamenal sa zvýšený výskyt nežiaducich účinkov v súvislosti s trazodónom, keď sa podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Keď sa trazodón podáva s ritonavirom, má sa táto kombinácia používať s opatrnosťou, liečbu začať najnižšou dávkou trazodónu a monitorovať ako klinickú odpoveď, tak aj toleranciu. | ||||||
| Lieky proti dne | ||||||
| Kolchicín | Pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva nárast koncentrácií kolchicínu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene, liečených kolchicínom a ritonavírom (CYP3A a P-gp inhibícia), sa zaznamenali život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie (pozri časti 4.3 a 4.4). Pozri súhrn charakteristických vlastností pre kolchicín. |
|||||
| Antihistaminiká | ||||||
| Astemizol, terfenadín | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií astemizolu a terfenadínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |||||
| Fexofenadín | Ritonavir môže pozmeniť P-glykoproteínom sprostredkovaný eflux fexofenadínu, keď sa podáva ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, čo sa prejaví zvýšenými koncentráciami fexofenadínu. Zvýšené hladiny fexofenadínu sa môžu časom znížiť v dôsledku vývoja indukcie. | |||||
| Loratadín | Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií loratadínu v plazme. Keď sa loratidín súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. | |||||
| Antiinfektíva | ||||||
| Kyselina fusidová | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |||||
| Rifabutín1 | 150 denne | 500 à 12 h | ↑ 4-krát | ↑ 2,5-krát | ||
| Metabolit 25-O-desacetylrifabutín | ↑ 38-krát | ↑ 16-krát | ||||
| Vzhľadom na výrazné zvýšenie AUC rifabutínu, súbežné užívanie rifabutínu s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou je kontraindikované (pozri časť 4.3). Zníženie dávky rifabutinu na 150 mg 3-krát týždenne môže byť indikované pre vybraný PI, keď sa súbežne podáva s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky. Špecifické odporúčania sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz. Riaďte sa oficiálnymi pokynmi na vhodnú liečbu tuberkulózy u pacientov s HIV. |
||||||
| Rifampicín | Aj keď rifampicín môže ovplyvniť metabolizmus ritonaviru, obmedzené údaje naznačujú, že keď sa vysoké dávky ritonaviru (600 mg dvakrát denne) podávajú súbežne s rifampicínom, dodatočný indukčný účinok rifampicínu (popri indukčnom účinku samotného ritonaviru) je malý a nemusí mať žiadny klinicky závažný účinok na hladiny ritonaviru pri monoterapii vysokými dávkami. Účinok ritonaviru na rifampicín nie je známy. | |||||
| Vorikonazol | 200 à 12 h | 400 à 12 h | ↓ 82 % | ↓ 66 % | ||
| 200 à 12 h | 100 à 12 h | ↓ 39 % | ↓ 24 % | |||
| Súbežné použitie ritonaviru podávaného ako antiretrovírusová látka a vorikonazolu je kontraindikované vzhľadom na zníženie koncentrácií vorikonazolu (pozri časť 4.3). Vorikonazol sa nemá podávať súbežne s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neoprávňuje jeho použitie. | ||||||
| Atovachón | Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka indukuje glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií atovachónu. Keď sa atovachón súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov. | |||||
| Bedachilín | Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom. V interakčnej štúdii s jednorazovou dávkou bedachilínu a opakovanými dávkami lopinaviru/ritonaviru bola AUC bedachilínu zvýšená o 22 %. Toto zvýšenie pravdepodobne spôsobil ritonavir a výraznejší účinok sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní. Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.4 a SPC bedachilínu). | |||||
| Klaritromycín | 500 à 12 h | 200 à 8 h | ↑ 77 % | ↑ 31 % | ||
| Metabolit 14-OH klaritromycín | ↓ 100 % | ↓ 99 % | ||||
| U pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávky vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g denne sa nemajú súbežne používať s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min má byť dávka znížená o 50%, u pacientov s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min má byť dávka znížená o 75 %. | ||||||
| Delamanid | Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom. V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podávanie delaminidu 100 mg dvakrát denne a lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne po dobu 14 dní k zvýšeniu expozície metabolitu delamanidu DM-6705 o 30%. Vzhľadom na riziko predĺženia intervalu QTc spojené s DM-6705 , ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.4 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid). |
|||||
| Erytromycín, itrakonazol | Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií erytromycínu a itrakonazolu v plazme. Keď sa erytromycín alebo itrakonazol súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. | |||||
| Ketokonazol | 200 denne | 500 à 12 h | ↑ 3,4-krát | ↑ 55 % | ||
| Ritonavir inhibuje metabolizmus ketokonazolu prostredníctvom CYP3A. Vzhľadom na zvýšený výskyt gastrointestinálnych a hepatálnych nežiaducich účinkov má sa zvážiť zníženie dávky ketokonazolu, keď sa súbežne podáva s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. | ||||||
| Sulfametoxazol/trimetoprim2 | 800/160, jednorazová dávka | 500 à 12 h | ↓ 20 % / ↑ 20 % | ↔ | ||
| Úprava dávkovania sulfametoxazolu/trimetoprimu počas súbežnej liečby s ritonavirom sa nevyžaduje. | ||||||
| Antipsychotiká/Neuroleptiká | ||||||
| Klozapín, pimozid | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klozapínu alebo pimozidu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |||||
| Haloperidol, risperidon, tioridazín | Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií haloperidolu, risperidonu a tioridazínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. | |||||
| Lurasidón | Kvôli inhibícii CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie lurasidónu. Súbežné podávanie s lurasidónom je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |||||
| Kvetiapín | V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu. Súbežné podávanie ritonaviru a kvetiapínu môže zvýšiť toxicitu kvetiapínu, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |||||
| Agonista β2 (dlhodobo pôsobiaci) | ||||||
| Salmeterol | Ritonavir inhibuje CYP3A4 v dôsledku čoho sa očakáva výrazne zvýšenie koncentrácií salmeterolu v plazme. Preto sa neodporúča súbežmé užívanie. | |||||
| Antagonisty kalciových kanálov | ||||||
| Amlodipin, diltiazem, nifedipín | Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií antagonistov kalciových kanálov v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. | |||||
| Antagonisty endotelínu | ||||||
| Bosentan | Pri súbežnom podávaní bosentanu a ritonaviru môže dôjsť k zvýšeniu maximálnych koncentrácií (Cmax) bosentanu v rovnovážnom stave a plochy pod krivkou (AUC). | |||||
| Riociguát | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A a P-gp ritonavirom. Súbežné podávanie riociguátu s ritonavirom sa neodporúča (pozri časť 4.4 a súhrn charakteristických vlastnost pre riociguát). | |||||
| Námeľové alkaloidy | ||||||
| Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergometrín | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií námeľových alkaloidov v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |||||
| Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (HCV) | ||||||
| Glekaprevir/pibrentasvir | Sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície P- glykoproteínu, BCRP a OATP1B ritonavirom. Súbežné podávanie glekapreviru/pibrentasviru a ritonaviru sa neodporúča z dôvodu zýšeného rizika zvýšenia alanínaminotransferázy (ALT) spojeného so zvýšenou expozíciou glekapreviru. |
|||||
| Inhibítor HCV proteázy | ||||||
| Simeprevir | 200 denne | 100 à 12 h | ↑ 7,2-krát | ↑ 4,7-krát | ||
| Ritonavir zvyšuje plazmatické koncentrácie simepreviru v dôsledku inhibície CYP3A4. Neodporúča sa súbežné podávanie ritonaviru so simeprevirom. | ||||||
| Inhibítory HMG Co-A reduktázy | ||||||
| Atorvastatín, fluvastatín, lovastatín, pravastatín, rosuvastatín, simvastatín | U inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú značne závislé od metabolizmu CYP3A, ako sú lovastatín a simvastatín, sa predpokladá výrazné zvýšenie ich plazmatických koncentrácií, keď sa súbežne podávajú s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Pretože zvýšené koncentrácie lovastatínu a simvastatínu môžu spôsobiť predispozíciu pacientov k myopatii, vrátene rabdomyolýzy, kombinácia týchto liečiv s ritonavirom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Atorvastatín je menej závislý od metabolizmu CYP3A. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa užíva s ritonavirom podávaným na zlepšenie farmakinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa použiť čo možno najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a interakcie s ritonavirom sa neočakávajú. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa pravastatín alebo fluvastatín. | |||||
| Hormonálne kontraceptíva | ||||||
| Etinylestradiol | 50 µg, jednorazová dávka | 500 à 12 h | ↓ 40 % | ↓ 32 % | ||
| Vzhľadom na zníženie koncentrácií etinylestradiolu pri súbežnom užívaní s ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, majú sa zvážiť bariérové alebo iné nehormonálne antikoncepčné metódy. Ritonavir pravdepodobne mení profil krvácania z maternice a znižuje účinnosť kontraceptív obsahujúcich estradiol (pozri časť 4.4). | ||||||
| Imunosupresíva | ||||||
| Cyklosporín, takrolimus, everolimus | Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií cyklosporínu, takrolimu a everolimu v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. | |||||
| Látky upravujúce lipidy | ||||||
| Lomitapid | Inhibítory CYP3A4 zvyšujú expozíciu lomitapidu, pričom silné inhibítory zvyšujú expozíciu približne 27-násobne. Kvôli inhibícii CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie lomitapidu. Súbežné použitie ritonaviru s lomitapidom je kontraindikované (pozri súhrn charakteristických vlastností pre lomitapid) (pozri časť 4.3). | |||||
| Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5) | ||||||
| Avanafil | 50, jednorazová dávka | 600 à 12 h | ↑ 13-krát | ↑ 2,4-krát | ||
| Súbežné podávanie avanafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3). | ||||||
| Sildenafil | 100, jednorazová dávka | 500 à 12 h | ↑ 11-krát | ↑ 4-krát | ||
| Pri súbežnom užívaní sildenafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky je potrebná opatrnosťa dávky sildenafilu nemajú v žiadnom prípade presiahnuť 25 mg za 48 hodín (pozri tiež časť 4.4). Súbežné podávanie sildenafilu s ritonavirom je kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3). | ||||||
| Tadalafil | 20, jednorazová dávka | 200 à 12 h | ↑ 124 % | ↔ | ||
| Pri súbežnom podávaní tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky sa vyžadaje opatrnosť pri znížení dávok a to nie viac ako 10 mg tadalafilu každých 72 hodín, so zvýšeným monitorovaním nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie tadalafilu s ritonavirom u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre tadalafil. |
||||||
| Vardenafil | 5, jednorazová dávka | 600 à 12 h | ↑ 49-krát | ↑ 13-krát | ||
| Súbežné užívanie vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3). | ||||||
| Sedatíva/hypnotiká | ||||||
| Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny a parenterálny midazolam | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). Midazolam je značne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s ritonavirom môže spôsobiť veľké zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Neuskutočnila sa žiadna interakčná lieková štúdia o súbežnom podávaní ritonaviru s benzodiazepínmi. Na základe údajov týkajúcich sa iných CYP3A4 inhibítorov sa dá očakávať, že plazmatické koncentrácie midazolamu budú významne vyššie, keď sa midazolam podá perorálne. Preto sa ritonavir nemá podávať súbežne s perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní ritonaviru a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Údaje o súčasnom použití parenterálneho midazolamu s inými inhibítormi proteáz naznačujú možné 3- až 4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. Ak je ritonavir podávaný spolu s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo predĺženej sedácie zabezpečené podrobné klinické monitorovanie a primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávky midazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu. | |||||
| Triazolam | 0,125; jednorazová dávka | 200, 4 dávky | ↑ >20-krát | ↑ 87 % | ||
| Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií triazolamu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). | ||||||
| Petidín | 50, perorálne jednorazová dávka | 500 à 12 h | ↓ 62 % | ↓ 59 % | ||
| Metabolit norpetidín | ↑ 47 % | ↑ 87 % | ||||
| Použitie petidínu a ritonaviru je kontraindikované, vzhľadom na zvýšené koncentrácie metabolitu, norpetidínu, ktorý má analgetický aj stimulačný účinok na CNS. Zvýšenie koncentrácií norpetidínu môže zvýšiť riziko účinkov na CNS (napr. kŕče), pozri časť 4.3. | ||||||
| Alprazolam | 1, jednorazová dávka | 200 à 12 h, 2 dni |
↑2,5-krát | ↔ | ||
| 500 à 12 h, 10 dní |
↓ 12 % | ↓ 16 % | ||||
| Metabolizmus alprazolamu bol inhibovaný na začiatku liečby ritonavirom. Nepozoroval sa žiaden inhibičný účinok spôsobený ritonavirom po 10 dňoch užívania ritonaviru. Opatrnosť je potrebná počas prvých niekoľkých dní, keď sa ritonavir súbežne podáva s alprazolamom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky, predtým ako dôjde k indukčnému vplyvu na metabolizmus alprazolamu. | ||||||
| Buspirón | Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií buspirónu v plazme. Keď sa buspirón súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. | |||||
| Lieky na spanie | ||||||
| Zolpidem | 5 | 200, 4 dávky | ↑ 28 % | ↑ 22 % | ||
| Zolpidem a ritonavir sa majú súbežne podávať s opatrnosťou pri pozornom sledovaní nadmerných sedatívnych účinkov. | ||||||
| Lieky na odvykanie od fajčenia | ||||||
| Bupropión | 150 | 100 à 12 h | ↓ 22 % | ↓ 21 % | ||
| 150 | 600 à 12 h | ↓ 66 % | ↓ 62 % | |||
| Bupropión je primárne metabolizovaný CYP2B6. Očakáva sa, že súbežné podávanie bupropiónu s opakovanými dávkami ritonaviru zníži hladiny bupropiónu. Predpokladá sa, že tieto účinky sú prejavom indukcie metabolizmu bupropiónu. Pretože sa ale preukázalo, že ritonavir in vitro inhibuje CYP2B6, odporúčaná dávka bupropiónu sa nemá prekročiť. Na rozdiel od dlhodobého podávania ritonaviru s bupropiónom sa po krátkodobom podaní nízkych dávok ritonaviru (200 mg dvakrát denne počas 2 dní) nepreukázala žiadna významná interakcia, čo naznačuje, že zníženie koncentrácií bupropiónu môže nastúpiť niekoľko dní po začiatku súbežného podávania ritonaviru. | ||||||
| Steroidy | ||||||
| Inhalačný, injekčný alebo intranazálny flutikazónpropionát, budezonid, triamcinolón | Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (vo vyššie uvedenej štúdii bolo uvedené zníženie hladín kortizolu v plazme o 86 % ), sa hlásili u pacientov, ktorí užívali ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; podobné účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, napr. budezonid a triamcinolón. Vzhľadom na to sa neodporúča súbežné podávanie ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky a glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu s dôsledným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov môže byť potrebné postupné znižovanie dávky počas dlhšieho obdobia. |
|||||
| Dexametazón | Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií dexametazónu v plazme. Pri súbežnom podávaní dexametazónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. | |||||
| Prednizolón | 20 | 200 à 12 h | ↑ 28 % | ↑ 9 % | ||
| Pri súbežnom podávaní prednizolónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. AUC metabolitu prednizolónu sa zvýšila o 37 a 28 % po 4, resp. 14 dňoch s ritonavirom. | ||||||
| Substitučná liečba hormónom štítnej žľazy | ||||||
| Levotyroxín | Boli hlásené prípady po uvedení lieku na trh, z ktorých vyplýva potenciálna interakcia medzi liekmi obsahujúcimi ritonavir a levotyroxínom. V prípade pacientov liečených levotyroxínom sa má minimálne počas prvého mesiaca od začiatku a/alebo ukončenia liečby ritonavirom sledovať hormón stimulujúci štítnu žľazu (thyroid-stimulating hormone, TSH). | |||||
ND (Not Determined): nestanovené
|
||||||
Pri súbežnom podávaní ritonaviru s dizopyramidom, mexiletínom alebo nefazodónom boli hlásené kardiologické a neurologické príhody. Nie je možné vylúčiť možnosť liekových interakcií.
Vzhľadom na vyššie uvedené, keďže ritonavir sa pevne viaže na bielkoviny, treba zvážiť možnosť zvýšených terapeutických alebo toxických účinkov pri jeho vytesnení z väzby súbežne podávaným liekom.
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky
Dôležité informácie o liekových interakciách pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.
Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov
Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov (napr. omeprazol alebo ranitidín) môžu znížiť koncentrácie súbežne podávaných inhibítorov proteázy. Špecifické informácie týkajúce sa dopadu súbežného podávania antacíd, pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku pre súbežne podávaný inhibítor proteázy. Na základe interakčných štúdií s ritonavirom podávaným na posilnenie inhibítorov proteáz (lopinavir/ritonavir, atazanavir), súbežné podávanie omeprazolu alebo ranitidínu signifikantne nemodifikuje účinnosť ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetických vlastností napriek miernej zmene expozície (asi 6 - 18 %).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Počas gravidity bol vystavený účinku ritonaviru veľký počet gravidných žien (6100 pôrodov živých detí); z toho 2800 živonarodených bolo vystavených počas prvého trimestra. Tieto údaje sa väčšinou vzťahujú na expozície, pri ktorých sa ritonavir použil v kombinovanej liečbe a nie v terapeutických dávkach ritonaviru ale v nižších dávkach na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz.
Tieto údaje nepreukázali zvýšenie podielu vrodených chýb v porovnaní s podielom pozorovaným v systémoch zisťovania vrodených chýb v populácii. Údaje u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3). Ritonavir sa môže používať počas tehotenstva, ak je to klinicky potrebné.
Ritonavir nepriaznivo interaguje s perorálnymi kontraceptívami. Preto sa počas liečby má používať alternatívna, účinná a bezpečná metóda antikoncepcie.
Dojčenie
Obmedzené publikované údaje uvádzajú, že ritonavir je prítomný v ľudskom mlieku.
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch ritonaviru na dojčené dieťa alebo o účinkoch lieku na tvorbu mlieka. Kvôli možnosti (1) prenosu HIV (u HIV-negatívnych detí), (2) rozvoja vírusovej rezistencie (u HIV-pozitívnych detí) a (3) závažných nežiaducich reakcií u dojčeného dieťaťa, ženy žijúce s HIV nesmú dojčiť svoje deti, ak užívajú ritonavir.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku ritonaviru na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky ritonaviru na fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Závrat je známy nežiaduci účinok, čo sa má brať do úvahy pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky
Nežiaduce účinky súvisiace s použitím ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky závisia od špecifickosti súbežne podávaného PI. Nežiaduce účinky sú uvedené v SPC špecifického súbežne podávaného PI.
Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo
Nežiaduce účinky z klinických štúdií a postmarketingové skúsenosti u dospelých pacientov
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov, ktorí dostávali ritonavir samostatne alebo v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi boli gastrointestinálne (vrátane hnačky, nevoľnosti, vracania, bolesti brucha (v hornej a spodnej časti)), neurologické poruchy (vrátane parestézie a orálnej parestézie) a únava/asténia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie miernej až závažnej intenzity s možným alebo pravdepodobným vzťahom k ritonaviru. V rámci každej skupiny frekvencií nežiaduce reakcie sú uvedené v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1000); neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
Účinky uvedené ako s neznámou frekvenciou sa zistili počas postmarketingového sledovania.
Tabuľka 6. Nežiaduce reakcie z klinických štúdií a postmarketingového sledovania u dospelých pacientov
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Časté | Zníženie leukocytov, zníženie hemoglobínu, zníženie neutrofilov, zvýšenie eozinofilov, trombocytopénia |
| Menej časté | Zvýšenie neutrofilov | |
| Poruchy imunitného systému | Časté | Hypersenzitivita vrátane žihľavky a edému tváre |
| Zriedkavé | Anafylaxia | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Časté | Hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, dna, opuch a periférny opuch, dehydratácia (zvyčajne spojená s gastrointestinálnymi príznakmi) |
| Menej časté | Diabetes mellitus | |
| Zriedkavé | Hyperglykémia | |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Dysgeúzia, orálna a periférna parestézia, bolesť hlavy, závrat, periférna neuropatia |
| Časté | Insomnia, anxieta, zmätenosť, poruchy pozornosti, synkopa, záchvat | |
| Poruchy oka | Časté | Rozmazané videnie |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Menej časté | Infarkt myokardu |
| Poruchy ciev | Časté | Hypertenzia, hypotenzia vrátane ortostatickej hypotenzie, periférny chlad |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Veľmi časté | Faryngitída, orofaryngeálna bolesť, kašeľ |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Abdominálna bolesť (v hornej a spodnej časti), nauzea, hnačka (vrátane ťažkej s nerovnováhou elektrolytov), vracanie, dyspepsia |
| Časté | Anorexia, flatulencia, tvorba vredov v ústach, gastrointestinálne krvácanie, refluxná choroba pažeráka, pankreatitída | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Časté | Hepatitída (vrátane zvýšenia AST, ALT, GGT), zvýšenie bilirubínu v krvi (vrátane žltačky) |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Veľmi časté | Pruritus, vyrážka (vrátane erytematóznej a makulopapulóznej) |
| Časté | Akné | |
| Zriedkavé | Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN) | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Veľmi časté | Artralgia a bolesť chrbta |
| Časté | Myozitída, rabdomyolýza, myalgia, myopatia/zvýšenie CPK | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | Časté | Zvýšené močenie, porucha funkcie obličiek (napr. oligúria, zvýšenie kreatinínu) |
| Menej časté | Akútne zlyhanie obličiek | |
| Neznáme | Nefrolitiáza | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Neznáme | Menorágia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Únava, vrátane asténie, návaly horúčavy, pocit horúčavy |
| Časté | Horúčka, úbytok telesnej hmotnosti | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Zvýšenie amylázy, zvýšenie kyseliny močovej, zníženie voľného a celkového tyroxínu |
| Menej časté | Zvýšenie glukózy, zvýšenie horčíka, zvýšenie alkalickej fosfatázy |
Opis vybraných nežiaducich účinkov
U pacientov, ktorí užívali ritonavir buď samotný alebo v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými liekmi, sa vyskytlo zvýšenie hladiny pečeňových transamináz prevyšujúce päťnásobok normálnych hodnôt alebo horného limitu, klinická hepatitída a žltačka.
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených ritonavirom vrátane pacientov, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, sa pozorovala pankreatitída. V niektorých prípadoch bol pozorovaný fatálny priebeh. Pacienti s pokročilým ochorením HIV majú riziko zvýšenia triglyceridov a pankreatitídy (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnostný profil ritonaviru u detí vo veku 2 rokov a starších je podobný ako u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Príznaky
Skúseností s akútnym predávkovaním ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Jeden pacient počas klinických štúdií užil 1500 mg/deň ritonaviru po dva dni. Pociťoval parestéziu, ktorá zmizla po znížení dávok.
Bol hlásený prípad renálneho zlyhania s eozinofíliou.
Znaky toxicity pozorované u zvierat (myši, potkany) boli: znížená aktivita, ataxia, dyspnoe a tremor.
Manažment
Nejestvuje špecifické antidotum pri predávkovaní ritonavirom. Liečba predávkovania má spočívať v základných podporných opatreniach vrátane monitorovania základných životných funkcií a sledovania klinického stavu pacienta. Vzhľadom na charakter rozpustnosti ritonaviru a možnosť vylučovania črevom sa odporúča pri liečbe predávkovania gastrická laváž a podanie aktívneho uhlia. Keďže sa ritonavir metabolizuje najmä pečeňou a pevne sa viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo lieku.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz
ATC kód: J05A E03
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky
Zlepšenie farmakokinetiky ritonavirom je založené na schopnosti ritonaviru pôsobiť ako silný inhibítor metabolizmu sprostredkovaného CYP3A. Stupeň zlepšenia závisí od metabolickej cesty súbežne podávaného inhibítora proteáz a od účinku súbežne podávaného inhibítora proteáz na metabolizmus ritonaviru. Maximálna inhibícia metabolizmu súbežne podávaného inhibítora proteáz sa obyčajne dosiahne s dávkami ritonaviru od 100 mg denne do 200 mg dvakrát denne a závisí od súbežne podávaného inhibítora proteáz. Ďalšie informácie o účinku ritonaviru na metabolizmus súbežne podávaného inhibítora proteáz sú uvedené v časti 4.5 a v súhrne charakteristických vlastností konkrétnych súbežne podávaných PI.
Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo
Ritonavir je perorálne účinný peptidomimetický inhibítor HIV-1 a HIV-2 aspartylproteáz. Inhibícia HIV proteáz znemožňuje enzýmu spracovať polyproteínový prekurzor gag-pol, čo vedie k produkcii HIV partikúl nezrelej morfológie, ktoré nie sú schopné začať ďalšie cykly infekcie. Ritonavir má selektívnu afinitu na HIV proteázy a má len slabú inhibičnú aktivitu na ľudské aspartylproteázy.
Ritonavir bol prvý inhibítor proteáz (schválený v roku 1996), ktorého účinnosť sa osvedčila v klinickej praxi. Avšak vzhľadom na vlastnosti ritonaviru inhibovať metabolizmus, rozšíreným použitím ritonaviru v klinickej praxi sa stalo jeho použitie ako liečiva na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz (pozri časť 4.2).
Účinky na elektrokardiogram
QTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 45 zdravých dospelých jedincov. Maximálny priemerný (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiel QTcF v porovnaní s placebom bol 5,5 (7,6) pri dávke 400 mg ritonaviru dvakrát denne. Expozícia ritonaviru na 3. deň bola približne 1,5-násobne vyššia v porovnaní s rovnovážnym stavom pri dávke 600 mg dvakrát denne. Žiadny jedinec nemal zvýšenie QTcF o ≥ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.
U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od 11,0 ms do 24,0 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 252 ms a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).
Rezistencia
Izoláty HIV-1 rezistentné voči ritonaviru boli vyselektované in vitro a izolované od pacientov liečených terapeutickými dávkami ritonaviru.
Zníženie antiretrovírusovej aktivity ritonaviru súvisí predovšetkým s mutáciami proteázy V82A/F/T/S a I84V. Akumulácia iných mutácií v géne pre proteázu (vrátane v pozíciách 20, 33, 36, 46, 54, 71 a 90) môže tiež prispievať k rezistencii voči ritonaviru. Vo všeobecnosti, keďže mutácie sú spojené s akumuláciou rezistencie voči ritonaviru, citlivosť k výberu iných PI môže klesať v dôsledku skríženej rezistencie. Preštudujte si súhrn charakteristických vlastností iných inhibítorov proteáz alebo ich aktualizovaných verzií, kde nájdete špecifické informácie týkajúce sa mutácií proteázy súvisiacich so znížením odpovede na tieto látky.
Klinické farmakodynamické údaje
V niekoľkých štúdiách sa u pacientov infikovaných HIV-1 posudzovali účinky ritonaviru (samotného alebo v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na niektoré biologické ukazovatele aktivity ochorenia, ako je počet CD4 lymfocytov a množstvo vírusovej RNA. Najvýznamnejšie štúdie sú uvedené ďalej:
Použitie u dospelých
V kontrolovanej štúdii, ukončenej v roku 1996, ritonaviru ako aditívnej terapie HIV-1 infikovaných pacientov intenzívne predliečených nukleozidovými analógmi s východiskovým počtom CD4 lymfocytov ≤ 100 buniek/μl došlo k zníženiu mortality a príznakov ochorenia AIDS. Priemerná zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 16 týždňov bola -0,79 log10 (maximálny priemerný pokles: 1,29 log10) v skupine, ktorá užívala ritonavir, v porovnaní s kontrolnou skupinou s poklesom - 0,01 log10. Najčastejšie používanými nukleozidmi v tejto skupine boli zidovudín, stavudín, didanozín a zalcitabín.
Ritonavir sám alebo v kombinácii so zidovudínom znížil vírusovú záťaž v plazme a zvýšil počet CD4 lymfocytov v štúdii, ukončenej v roku 1996, u pacientov s menej pokročilou HIV-1 infekciou (200 až 500 CD4 buniek/μl), ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú liečbu. Priemerná zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 48 týždňov bola v skupine liečenej iba ritonavirom -0,88 log10 v porovnaní s -0,66 log10 v skupine liečenej s kombináciou ritonaviru so zidovudínom a v porovnaní s -0,42 log10 pri podávaní samotného zidovudínu.
Pokračovanie v terapii ritonavirom sa má vyhodnotiť podľa vírusovej záťaže, z dôvodu možnosti vzniku rezistencie, ako je uvedené v časti 4.1 Terapeutické indikácie.
Použitie v pediatrii
V otvorenej štúdii, ukončenej v roku 1998, u klinicky stabilizovaných detí infikovaných vírusom HIV sa zistil po 48-týždňovej liečbe signifikantný rozdiel (p = 0,03) v detekovateľných hladinách RNA v prospech liečebného režimu s tromi liekmi (ritonavir, zidovudín a lamivudín).
V štúdii ukončenej v roku 2003, 50 dovtedy inhibítorom proteázy a lamivudínom neliečených HIV-1 infikovaných detí vo veku od 4 týždňov do 2 rokov, dostávalo ritonavir 350 až 450 mg/m² každých 12 hodín súbežne so zidovudínom 160 mg/m² každých 8 hodín a lamivudínom 4 mg/kg každých 12 hodín. Pri analýze všetkých pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie bez ohľadu na dĺžku liečby (intent-to-treat analýza), 72 % a 36 % pacientov dosiahlo zníženie HIV-1 RNA v plazme ≤ 400 kópií/ml v 16., resp. v 104. týždni. Odpoveď bola rovnaká pri obidvoch dávkovacích režimoch a nezávisela od veku.
V klinickom skúšaní, ukončenom v roku 2000, užívalo ritonavir v dávke 350 alebo 450 mg/m2 každých 12 hodín súbežne s lamivudínom a stavudínom 76 detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, infikovaných vírusom HIV-1. Tieto deti dovtedy neužívali inhibítory proteázy ani lamivudín a/alebo stavudín. V intent-to-treat analýzach dosiahlo redukciu plazmatickej HIV-1 RNA na ≤ 400 kópií/ml v 48. týždni 50 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku 350 mg/m2 a 57 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku 450 mg/m2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Doposiaľ nebolo možné určiť rozsah absorpcie a absolútnu biologickú dostupnosť, pretože neexistuje parenterálna forma ritonaviru. Farmakokinetika ritonaviru počas režimu viacnásobných dávok sa sledovala u HIV pozitívnych dospelých dobrovoľníkov, ktorí neboli nalačno. Akumulácia ritonaviru je po viacnásobných dávkach nepatrne nižšia, než by sa očakávalo podľa parametrov jednorazovej dávky. Je to spôsobené nárastom zdanlivého klírensu (Cl/F) v závislosti od dávky a času. Minimálne koncentrácie ritonaviru po čase klesli pravdepodobne vplyvom indukcie enzýmov, ale do konca 2. týždňa sa stabilizovali. Čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (tmax) ostával konštantný, (približne 4 hodiny) pri stúpajúcej dávke. Renálny klírens bol v priemere nižší ako 0,1 l/h a bol relatívne konštantný v celom rozsahu dávok.
V tabuľke nižšie sú uvedené farmakokinetické parametre pozorované pri použití rôznych dávkovacích schém samotného ritonaviru. Plazmatické koncentrácie ritonaviru po jednorazovom podaní 100 mg tablety sú podobné ako po podaní 100 mg mäkkej želatínovej kapsuly pri užití s jedlom.
Tabuľka 7. Dávkovací režim ritonaviru
| 100 mg raz denne | 100 mg dvakrát denne1 | 200 mg raz denne | 200 mg dvakrár denne | 600 mg dvakrát denne | |
| Cmax (µg/ml) | 0,84 ± 0.39 | 0,89 | 3,4 ± 1,3 | 4,5 ± 1,3 | 11,2 ± 3,6 |
| Cmin (µg/ml) | 0,08 ± 0,04 | 0,22 | 0,16 ± 0,10 | 0,6 ± 0,2 | 3,7 ± 2,6 |
| AUC12 alebo 24 (µg•h/ml) | 6,6 ± 2,4 | 6,2 | 20,0 ± 5,6 | 21,92 ± 6,48 | 77,5 ± 31,5 |
| t½ (h) | ~5 | ~5 | ~4 | ~8 | ~3 to 5 |
| Cl/F (l/h) | 17,2 ± 6,6 | 16,1 | 10,8 ± 3,1 | 10,0 ± 3,2 | 8,8 ± 3,2 |
1 Hodnoty vyjadrené ako geometrické priemery. Poznámka: ritonavir bol podávaný po jedle vo všetkých uvedených režimoch.
Účinok jedla na perorálnu absorpciu
Jedlo mierne znižuje biologickú dostupnosť tabliet ritonaviru. Podanie jednorazovej dávky 100 mg ritonaviru tabliet so stredne tučným jedlom (857 kcal, 31 % kalórií z tuku) alebo vysoko tučným jedlom (907 kcal, 52 % kalórií z tuku) bolo spojené s priemerným poklesom AUC a Cmax ritonaviru o 20 – 23 %.
Distribúcia
Po jednorazovej dávke 600 mg je zdanlivý distribučný objem (VB/F) ritonaviru približne 20 až 40 l.
Väzba ritonaviru na bielkoviny ľudskej plazmy bola približne 98 až 99 % a je konštantná v koncentračnom rozsahu 1.0 – 100 µg/ml. Ritonavir sa viaže s porovnateľnou afinitou na ľudský alfa 1-kyslý glykoproteín (AAG) a na ľudský sérový albumín (HSA).
Štúdie tkanivovej distribúcie u potkanov pomocou 14C značeného ritonaviru preukázali najvyššie koncentrácie v pečeni, nadobličkách, pankrease, obličkách a štítnej žľaze. Hodnoty pomeru distribúcie v tkanivách a plazme, ktoré sa namerali v lymfatických uzlinách potkanov, boli približne 1 a poukazujú na distribúciu ritonaviru do lymfatických tkanív. Do mozgu ritonavir preniká minimálne.
Biotransformácia
Zistilo sa, že ritonavir je silne metabolizovaný hepatálnym systémom cytochrómu P450, primárne izoenzýmom CYP3A a v menšej miere izoformou CYP2D6. Štúdie na zvieratách ako aj pokusy in vitro na ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že ritonavir sa primárne metabolizuje oxidatívnou cestou. U ľudí sa zistili 4 metabolity ritonaviru. Hlavným metabolitom je izopropyltiazolový oxidačný metabolit (M-2), ktorý má podobnú antiretrovírusovú aktivitu ako materská látka. Hodnota AUC metabolitu M-2 bola približne 3 % AUC materskej látky.
Pri nízkych dávkach ritonaviru sa preukázali jeho silné účinky na farmakokinetiku iných inhibítorov proteáz (a iných produktov metabolizovaných CYP3A4) a iné inhibítory proteáz môžu ovplyvniť farmakokinetiku ritonaviru (pozri časť 4.5).
Eliminácia
Štúdie s rádioizotopicky značeným ritonavirom u ľudí dokázali, že ritonavir sa primárne vylučuje hepatobiliárnym systémom; približne 86 % rádioizotopu sa zachytilo v stolici, z ktorého časť sa považuje za neabsorbovaný ritonavir. V týchto štúdiách sa renálna eliminácia neukázala byť hlavnou cestou vylučovania ritonaviru. Tieto nálezy sú v zhode so štúdiami na zvieratách.
Osobitné skupiny pacientov
Medzi mužmi a ženami sa nezaznamenali klinicky významné rozdiely v hodnotách AUC alebo Cmax. Farmakokinetické parametre ritonaviru neboli štatisticky významne spojené s telesnou hmotnosťou alebo aktívnou telesnou hmotou. U 50 až 70-ročných pacientov, je pri podávaní 100 mg v kombinácii s lopinavirom alebo vyšších dávok bez iných inhibítorov proteáz, plazmatická expozícia ritonaviru podobná, ako u mladších dospelých pacientov.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Po niekoľkonásobnej dávke ritonaviru zdravým dobrovoľníkom (500 mg dvakrát denne) a jedincom s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childov- Pughov stupeň A a B, 400 mg dvakrát denne) nebola expozícia ritonaviru po normalizovaní dávky signifikantne rozdielna medzi oboma skupinami.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Farmakokinetické parametre sa neštudovali u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný, u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakávajú žiadne zmeny celkového klírensu.
Pediatrickí pacienti
Farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave sa hodnotili u detí starších ako dva roky, ktoré boli infikované HIV. Tieto deti dostávali dávky od 250 mg/m² dvakrát denne do 400 mg/m² dvakrát denne.
Koncentrácie ritonaviru, dosiahnuté po podávaní 350 až 400 mg/m² dvakrát denne boli u detských pacientov porovnateľné s koncentráciami u dospelých osôb, ktoré dostávali 600 mg ritonaviru (približne 330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) bol približne 1,5 až 1,7 krát rýchlejší u pediatrických pacientov starších ako 2 roky v porovnaní s dospelými jedincami.
Farmakokinetické parametre ritonaviru v rovnovážnom stave sa hodnotili u HIV infikovaných detí mladších ako 2 roky, ktorí dostávali dávky v rozsahu 350 až 450 mg/m² dvakrát denne. Koncentrácie ritonaviru v tejto štúdii boli vysoko variabilné a boli o niečo nižšie v porovnaní s dospelými, ktorí dostávali 600 mg (približne 330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) klesal s vekom, s hodnotami mediánu 9,0 l/h/m² u detí mladších ako 3 mesiace, 7,8 l/h/m² u detí vo veku medzi 3 a 6 mesiacmi a 4,4 l/h/m² u detí vo veku medzi 6 a 24 mesiacmi.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity pri opakovanom podávaní ritonaviru u zvierat vymedzili ako hlavné cieľové orgány pečeň, sietnicu, štítnu žľazu a obličky. Pečeňové zmeny zahŕňali hepatocelulárne, biliárne a fagocytárne elementy a boli sprevádzané zvýšením hladiny pečeňových enzýmov. Vo všetkých štúdiách na hlodavcoch vykonaných s ritonavirom sa zaznamenala hyperplázia pigmentového epitelu sietnice (RPE) a degenerácia sietnice, tento nález sa však nepozoroval u psov. Ultraštrukturálne vyšetrenie naznačuje, že uvedené zmeny sietnice môžu byť sekundárnym dôsledkom fosfolipidózy. V klinických štúdiách u ľudí sa nedokázali zmeny oka vyvolané liekom. Všetky zmeny na štítnej žľaze boli po vysadení ritonaviru reverzibilné. Klinické výskumy u ľudí nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny funkčných testov štítnej žľazy. U potkanov sa zaznamenali zmeny na obličkách, ktoré zahrňovali degeneráciu obličkových tubulov, chronický zápal a proteinúriu, čo sa však zdá byť druhovo špecifické spontánne ochorenie. V klinických štúdiách sa klinicky významné abnormality obličiek nezaznamenali.
Vývojová toxicita pozorovaná u potkanov (embryonálna letalita, znížená hmotnosť plodu a oneskorená osifikácia a viscerálne zmeny vrátane oneskoreného zostupu semenníkov) sa vyskytla hlavne pri dávke toxickej pre matku. Vývojová toxicita u králikov (embryonálna letalita, znížená početnosť vrhu a znížená hmotnosť plodov) sa vyskytla pri dávke toxickej pre matku.
V celej sérii testov in vitro aj in vivo vrátane Amesovho testu reverznej mutácie baktérií za použitia S. typhimurium a E. coli, testu na myšom lymfóme, myšieho mikronukleálneho testu a testu chromozomálnej aberácie ľudských lymfocytov sa nezistil mutagénny alebo klastogénny účinok ritonaviru.
Dlhodobé štúdie karcinogenity ritonaviru na myšiach a potkanoch poukázali na tumorogénny potenciál, špecifický pre tieto druhy. Tieto testy sa však považujú za nerelevantné pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Tableta
kopovidón
sorbitán-laurát
koloidný oxid kremičitý bezvodý
chlorid sodný
stearyl-fumarát sodný
Filmový obal
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
makrogoly
hydroxypropylcelulóza
mastenec
žltý oxid železitý (E172)
koloidný oxid kremičitý bezvodý
polysorbát 80
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Pre HDPE fľašu: Po prvom otvorení spotrebujte do 45 dní.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) so skrutkovým uzáverom z polypropylénu s indukčne tesniacou hliníkovou vložkou a vysúšadlom.
Veľkosti balenia: 30, 90, 100 a viacnásobné balenie s obsahom 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet.
OPA/Alu/PVC-Alu blistrové balenie obsahujúce 30 a 90 tabliet.
OPA/Alu/PVC-Alu perforované blistrové balenie s jednotlivými dávkami obsahujúce 30 × 1, 90 × 1 tabletu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN,
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/17/1242/001
EU/1/17/1242/002
EU/1/17/1242/003
EU/1/17/1242/004
EU/1/17/1242/005
EU/1/17/1242/006
EU/1/17/1242/007
EU/1/17/1242/008
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 10 November 2017
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.
Posledné zmeny: 11/09/2024
