Rydapt 25 mg mäkké kapsuly cps mol (blis.PA/Al/PVC-Al) 1x56 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Rydapt 25 mg mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá mäkká kapsula obsahuje 25 mg midostaurínu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá mäkká kapsula obsahuje približne 83 mg bezvodého etanolu a 415 mg hydroxystearoylmakrogol-glycerolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula (kapsula).

Bledo oranžová, podlhovastá kapsula s červeným nápisom „PKC NVR“. Rozmery kapsuly sú približne 25,4 x 9,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Rydapt je indikovaný:

• v kombinácii so štandardnou indukčnou chemoterapiou daunorubicínom a cytarabínom a konsolidačnou chemoterapiou vysokými dávkami cytarabínu, pre pacientov s kompletnou odpoveďou s následnou monoterapiou Rydaptom ako udržiavacou liečbou a u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou akútnou myeloidnou leukémiou (AML), s pozitívnou mutáciou FLT3 (pozri časť 4.2);
• ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s agresívnou systémovou mastocytózou (ASM), systémovou mastocytózou spojenou s hematologickou neopláziou (SM-AHN, systemic mastocytosis with associated haematological neoplasm), alebo mastocytovou leukémiou (MCL).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Rydaptom má začať lekár so skúsenosťami s podávaním protirakovinovej liečby.

Pred užitím midostaurínu musia mať pacienti s AML potvrdenie o mutácii FLT3 (interná tandemová duplikácia [ITD] alebo mutácii tyrozínkinázovej domény [TKD]) z validovaného testu.

Dávkovanie

Rydapt sa má užívať perorálne dvakrát denne približne v 12-hodinových intervaloch. Kapsuly sa majú užívať s jedlom (pozri časti 4.5 a 5.2).

Profylaktické antiemetiká sa majú podávať v súlade so zaužívanou lekárskou praxou podľa tolerancie pacienta.

AML

Odporúčaná dávka Rydaptu je 50 mg perorálne dvakrát denne.

Rydapt sa dávkuje 8.-21. deň cyklov indukčnej a konsolidačnej chemoterapie a potom pre pacientov s kompletnou odpoveďou každý deň v monoterapii ako udržiavacia liečba až do relapsu po dobu 12 cyklov pozostávajúcich z 28 dní (pozri časť 4.1). U pacientov podstupujúcich transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (SCT, Stem Cell Transplant) sa má liečba Rydaptom vysadiť 48 hodín pred udržiavacim režimom pre SCT.

Úpravy dávky pri AML

Odporúčania pre úpravy dávky Rydaptu u pacientov s AML sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1 Odporúčania pre prerušenie liečby Rydaptom, zníženie dávky a vysadenie liečby u pacientov s AML

ASM, SM-AHN a MCL

Odporúčaná úvodná dávka Rydaptu je 100 mg perorálne dvakrát denne.

Liečba má pokračovať, kým sa pozoruje klinický prínos alebo kým sa nevyskytne neprijateľná toxicita.

Úpravy dávky pri ASM, SM-AHN a MCL

Odporúčania pre úpravy dávky Rydaptu u pacientov s ASM, SM-AHN a MCL sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Odporúčania pre prerušenie liečby Rydaptom, zníženie dávky a vysadenie liečby u pacientov s ASM, SM-AHN alebo MCL

Vynechaná dávka

V prípade vynechania dávky má pacient užiť ďalšiu dávku v obvyklom čase. Ak dôjde k vracaniu, pacient nemá užiť ďalšiu dávku Rydaptu, ale má užiť ďalšiu plánovanú dávku.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (≥65 rokov)

U pacientov starších ako 65 rokov nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov vo veku ≥60 rokov sa má Rydapt používať len u pacientov, ktorí sú vhodní na intenzívnu indukčnú chemoterapiu s adekvátnym výkonnostným stupňom a bez signifikantných komorbidít.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s mierne alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Klinické skúsenosti u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené a k dispozícii nie sú žiadne údaje u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s mierne alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childa-Pugha) nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). Expozícia midosaurínom a jeho aktívnym metabolitom CGP62221 je podstatne nižšia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene ako u pacientov s normálnou funkciou pečene (pozri časť 5.2). Nie sú však k dispozícií údaje o účinnosti u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, ktoré by naznačovali, že je potrebná úprava dávky.

Akútna promyelocytová leukémia

Rydapt sa neskúmal u pacientov s akútnou promyelocytovou leukémiou, a preto sa jeho použitie u tejto populácie pacientov neodporúča.

Pediatrická populácia

Rydapt sa nemá užívať s intenzívnymi pediatrickými kombinovanými chemoterapeutickými režimami pri AML vrátane antracyklínov, fludarabínu a cytarabínu z dôvodu rizika predĺženého hematologického zotavenia (ako je predĺžená závažná neutropénia a trombocytopénia) (pozri časti 4.4 a 5.1).

Spôsob podávania

Rydapt je určený na perorálne použitie.

Kapsuly sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nemajú sa otvárať, drviť alebo žuvať, aby sa zabezpečilo správne dávkovanie a zabránilo sa nepríjemnej chuti obsahu kapsuly.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podanie silných induktorov CYP3A4, napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), karbamazepín, enzalutamid, fenytoín (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neutropénia a infekcie

Neutropénia sa objavila u pacientov, ktorí dostávali Rydapt ako monoterapiu a v kombinácii s chemoterapiou (pozri časť 4.8). Ťažká neutropénia (ANC <0,5 x 10⁹/l) bola spravidla reverzibilná po vysadení Rydaptu až do uzdravenia a prerušenia liečby v štúdiách ASM, SM-AHN a MCL. Počty bielych krviniek (WBC, White blood cell counts,) sa majú pravidelne sledovať, najmä na začiatku liečby.

U pacientov, u ktorých sa vyvinie nevysvetliteľná ťažká neutropénia, sa má liečba Rydaptom prerušiť, až kým je hodnota ANC ≥1,0 x 10⁹/l, ako sa odporúča v tabuľkách 1 a 2. Liečba Rydaptom sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa objaví recidivujúca alebo dlhotrvajúca ťažká neutropénia, u ktorej je podozrenie, že súvisí s Rydaptom (pozri časť 4.2).

Akákoľvek aktívna závažná infekcia má byť zvládnutá pred začatím liečby Rydaptom v monoterapii. Pacienti musia byť sledovaní kvôli prejavom a príznakom infekcie, vrátane akýchkoľvek infekcií súvisiacich s použitím zdravotníckej pomôcky, a ak sa určí diagnóza infekcie, okamžite sa podľa potreby musí začať vhodná liečba, vrátane prerušenia liečby Rydaptom.

Porucha funkcie srdca

Pacienti so symptomatickým kongestívnym zlyhaním srdca boli vylúčení z klinických štúdií.

V štúdiách ASM, SM-AHN a MCL sa vyskytla porucha funkcie srdca ako kongestívne zlyhávanie srdca (SZ) (vrátanie niekoľkých úmrtí) a prechodné zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF, Left Ventricular Ejection Fraction). V randomizovanej štúdii AML sa medzi ramenami Rydapt + chemoterapia a placebo + chemoterapia nepozoroval žiadny rozdiel v SZ. U rizikových pacientov sa má Rydapt používať opatrne a pacient sa má starostlivo sledovať meraním LVEF, ak je klinicky indikované (na začiatku a počas liečby).

U pacientov liečených midostaurínom sa zaznamenala zvýšená frekvencia predĺženia QTc (pozri časť 4.8), avšak mechanizmus vzniku tohto javu sa nezistil. Opatrnosť je na mieste u pacientov s rizikom predĺženia QTc (napr. z dôvodu súbežného užívania liekov a/alebo porúch elektrolytov). Stanovenie intervalu QT prostredníctvom EKG sa má zvážiť, ak sa Rydapt užíva súbežne s liekmi, ktoré môžu predĺžiť interval QT.

Pľúcna toxicita

Intersticiálna choroba pľúc (ILD, Interstitial Lung Disease) a pneumonitída, v niektorých prípadoch fatálne, sa vyskytli u pacientov liečených Rydaptom v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou. Pacienti sa majú sledovať kvôli príznakom svedčiacim o ILD alebo pneumonitíde a liečba Rydaptom sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa vyskytnú pľúcne príznaky svedčiace o ILD s alebo bez infekčnej etiológie alebo pneumonitíde stupňa ≥3 (NCI CTCAE).

Embryofetálna toxicita a dojčenie

Gravidné ženy musia byť informované o možnom riziku pre plod; ženy v reprodukčnom veku musia byť poučené o vykonaní tehotenského testu počas 7 dní pred začatím liečby Rydaptom a použití účinnej antikoncepcie počas liečby Rydaptom a najmenej po dobu 4 mesiacov po ukončení liečby.

Vzhľadom na možné závažné nežiaduce reakcie u dojčených detí spôsobené Rydaptom musia ženy prerušeniť dojčenie počas liečby Rydaptom a najmenej 4 mesiace po ukončení liečby (pozri časť 4.6).

Pediatrickí pacienti

Rydapt sa nemá užívať s intenzívnymi pediatrickými kombinovanými chemoterapeutickými režimami pri AML vrátane antracyklínov, fludarabínu a cytarabínu z dôvodu rizika predĺženého hematologického zotavenia (ako je predĺžená závažná neutropénia a trombocytopénia) (pozri časti 4.4 a 5.1).

Ťažká porucha funkcie obličiek

Opatrnosť je na mieste pri zvažovaní podania midostaurínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnom štádiu ochorenia obličiek a pacienti majú byť starostlivo sledovaní pre toxicitu (pozri časť 5.2).

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní midostaurínu súbežne s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4 ako napríklad, ale nie výhradne, antimykotiká (napr. ketokonazol), niektoré antivirotiká (napr. ritonavir), makrolidové antibiotiká (napr. klaritromycín) a nefazodón, pretože môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie midostaurínu, najmä pri (opätovnom) začatí liečby midostaurínom (pozri časť 4.5). Je potrebné zvážiť alternatívne lieky, ktoré nie sú silnými inhibítormi aktivity CYP3A4.

V situáciách, kde neexistujú uspokojivé terapeutické alternatívy, sa majú pacienti starostlivo sledovať kvôli toxicite súvisiacej s midostaurínom.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje hydroxystearoylmakrogol-glycerol, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

Tento liek obsahuje 666 mg etanolu (alkohol) v každej 200 mg dávke (maximálna denná dávka), čo zodpovedá 14 objemových % bezvodého etanolu. Množstvo v 200 mg dávke tohto lieku zodpovedá 17 ml piva alebo 7 ml vína. Malé množstvo alkoholu v tomto lieku nemá žiadny pozorovateľný vplyv. Alkohol môže byť škodlivý u pacientov s problémami súvisiacimi s alkoholom, epilepsiou alebo problémami s pečeňou, alebo počas gravidity alebo dojčenia.

4.5 Liekové a iné interakcie

Midostaurín sa rozsiahle metabolizuje v pečeni hlavne prostredníctvom enzýmov CYP3A4, ktoré sú buď indukované alebo inhibované radom súbežne podávaných liekov.

Účinok iných liekov na Rydapt

Lieky alebo liečivá, o ktorých je známe, že ovplyvňujú aktivitu CYP3A4, môžu ovplyvniť plazmatické koncentrácie midostaurínu a teda bezpečnosť a/alebo účinnosť Rydaptu.

Silné induktory CYP3A4

Súbežné použitie Rydaptu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. karbamazepín, rifampicín, enzalutamid, fenytoín, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Silné induktory CYP3A4 znižujú expozíciu midostaurínu a jeho aktívnych metabolitov (CGP52421 a CGP62221). V štúdii u zdravých jedincov znížilo súbežné podávanie silného induktora CYP3A4 rifampicínu (600 mg denne) v rovnovážnom stave s jednorazovou dávkou midostaurínu 50 mg C_max midostaurínu v priemere o 73 % a AUC_inf o 96 %, v uvedenom poradí. CGP62221 vykazoval podobnú štruktúru. Priemerná AUC_last CGP52421 sa znížila o 60 %.

Silné inhibítory CYP3A4

Silné inhibítory CYP3A4 môžu zvýšiť koncentrácie midostaurínu v krvi. V štúdii u 36 zdravých jedincov viedlo súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu v rovnovážnom stave s jednorazovou dávkou midostaurínu 50 mg k signifikantnému zvýšeniu expozície midostaurínu (1,8-násobné zvýšenie C_max a 10-násobné zvýšenie AUC_inf) a 3,5-násobnému zvýšeniu AUC_inf CGP62221, zatiaľ čo C_maxx aktívnych metabolitov (CGP62221 a CGP52421) sa znížili o polovicu (pozri časť 5.2). Midostaurín v rovnovážnom stave (50 mg dvakrát denne po dobu 21 dní) so silným inhibítorom CYP3A4 itrakonazolom v rovnovážnom stave v podskupine pacientov (N=7) zvýšil expozíciu midostaurínu v rovnovážnom stave (C_min) 2,09-násobne. C_min CGP52421 sa zvýšila 1,3-násobne, zatiaľ čo sa nepozoroval žiadny signifikantný účinok v expozícii CGP62221 (pozri časť 4.4).

Účinok Rydaptu na iné lieky

Substráty CYP enzýmov

U zdravých jedincov súbežné podanie jednej dávky bupropiónu (substrát CYP2B6) s viacerými dávkami midostaurínu (50 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave znížilo AUC_inf a AUC_last bupropiónu o 48% a 49%, v uvedenom poradí a C_max o 55% v porovnaní s podaním samotného bupropiónu. Toto naznačuje že midostaurín je mierny induktor CYP2B6. Lieky s úzkym terapeutickým rozsahom, ktoré sú substrátmi CYP2B6 (napr. bupropión alebo efavirenz) sa majú používať s opatrnosťou pri podávaní súbežne s midostaurínom a môže byť potrebná úprava dávky na udržanie optimálnej expozície.

Na základe údajov in-vitro sú midostaurín a jeho aktívne metabolity CGP52421 a CGP62221 inhibítory CYP1A2 a CYP2E1 a induktory CYP1A2. Preto sa lieky s úzkym terapeutickým rozsahom, ktoré sú substrátmi CYP1A2 (napr. tizanidín) a CYP2E1 (napr. chlorzoxazón) majú používať s opatrnosťou pri podávaní súbežne s midostaurínom a môže byť potrebná úprava dávky na udržanie optimálnej expozície.

Substráty transportérov

U zdravých jedincov súbežné podanie jednej dávky rosuvastatínu (substrát BCRP) s jednou dávkou midostaurínu (100 mg) zvýžilo AUC_inf a AUC_last rosuvastatínu o 37% a 48%, v uvedenom poradí; C_max sa približne zdvojnásobila (2,01 krát) v porovnaní s podaním samotného rosuvastatínu. Toto naznačuje že midostaurín má mierny inhibičný účinok na substráty BCRP. Lieky s úzkym terapeutickým rozsahom, ktoré sú substrátmi transportéra BCRP (napr. rosuvastatín alebo atorvastatín) sa majú používať s opatrnosťou pri podávaní súbežne s midostaurínom a môže byť potrebná úprava dávky na udržanie optimálnej expozície.

Hormonálna antikoncepcia

Medzi opakovanými dávkami midostaurínu (50 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave a perorálnou antikoncepciou obsahujúcou etinylestradiol a levonorgestrel u zdravých žien nedošlo ku klinicky významnej farmakokinetickej liekovej interakcii. Preto sa nepredpokladá že by antikoncepčná spoľahlivosť uvedenej kombinácie bola znížená pri súbežnom podávaní s midostaurínom.

Interakcie s jedlom

U zdravých jedincov sa absorpcia midostaurínu (AUC) zvýšila v priemere o 22 %, keď sa Rydapt podával súbežne so štandardným jedlom, a v priemere o 59 %, keď sa podával súbežne s jedlom s vysokým obsahom tuku. Maximálna koncentrácia midostaurínu (C_max) sa znížila o 20 % pri štandardnom jedle a o 27 % pri jedle s vysokým obsahom tuku oproti podaniu na lačný žalúdok (pozri časť 5.2).

Rydapt sa odporúča podávať s jedlom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo ferilnom veku musia byť informované, že štúdie na zvieratách ukazujú, že midostaurín je škodlivý pre vyvýjajúci sa plod. Sexuálne aktívne ženy vo fertilnom veku sú poučené o vykonaní tehotenského testu do 7 dní pred začatím liečby Rydaptom a použití účinnej antikoncepcie (metódy, v dôsledku ktorých je výskyt gravidity u menej ako 1 %) pri používaní Rydaptu a najmenej po dobu 4 mesiacov po ukončení liečby Rydaptom.

Gravidita

Midostaurín môže pri podaní gravidnej žene spôsobiť poškodenie plodu. Neexistujú žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch preukázali, že midostaurín indukuje fetotoxicitu (pozri časť 5.3). Rydapt sa neodporúča užívať počas gravidity alebo u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Gravidné ženy musia byť poučené o možnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa midostaurín alebo jeho aktívne metabolity vylučujú do materského mlieka. Dostupné údaje o zvieratách ukázali, že midostaurín a jeho aktívne metabolity prechádzajú do mlieka dojčiacich potkanov. Dojčenie sa má prerušiť počas liečby Rydaptom a po dobu najmenej 4 mesiacov po ukončení liečby.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku Rydaptu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách s midostaurínom preukázali poškodenie fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rydapt má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov užívajúcich Rydapt boli hlásené závraty a vertigo a má sa to zvážiť pri posudzovaní pacientovej schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

AML

Vyhodnotenie bezpečnosti Rydaptu (50 mg dvakrát denne) u pacientov s novodiagnostikovanou, FLT3 mutovanou AML je založené na randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III u 717 pacientov. Celkový medián doby trvania expozície bol 42 dní (rozpätie 2 až 576 dní) pre pacientov v ramene s Rydaptom a štandardnou chemoterapiou oproti 34 dňom (rozpätie 1 až 465 dní) pre pacientov v ramene s placebom a štandardnou chemoterapiou. U 205 pacientov (120 v ramene s Rydaptom a 85 v ramene s placebom), ktorí sa zúčastnili udržiavacej fázy, bol medián doby trvania expozície pri udržiavaní 11 mesiacov pre obe ramená (16 až 520 dní pre pacientov v ramene s Rydaptom a 22 až 381 dní v ramene s placebom).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami (AR, Adverse Reactions) v ramene s Rydaptom boli febrilná neutropénia (83,4 %), nauzea (83,4 %), exfoliatívna dermatitída (61,6 %), vracanie (60,7 %), bolesť hlavy (45,9 %), petechie (35,8 %) a pyrexia (34,5 %). Najčastejšími AR 3./4. stupňa boli febrilná neutropénia (83,5 %), lymfopénia (20,0 %), infekcia súvisiaca s použitím zdravotníckej pomôcky (15,7 %), exfoliatívna dermatitída (13,6 %), hyperglykémia (7,0 %) a nauzea (5,8 %). Najčastejšími abnormálnymi laboratórnymi hodnotami boli znížený hemoglobín (97,3 %), znížený ANC (86,7 %), zvýšená ALT (84,2 %), zvýšená AST (73,9 %) a hypokaliémia (61,7 %). Najčastejšími abnormálnymi laboratórnymi hodnotami 3./4. stupňa boli znížený ANC (85,8 %), znížený hemoglobín (78,5 %), zvýšená ALT (19,4 %) a hypokaliémia (13,9 %).

Závažné AR sa vyskytli s podobným výskytom u pacientov s Rydaptom oproti ramenu s placebom. Najčastejším závažným AR v oboch ramenách bola febrilná neutropénia (16 %).

Prerušenie liečby v dôsledku akejkoľvek nežiaducej reakcie sa vyskytlo u 3,1 % pacientov v ramene s Rydaptom oproti 1,3 % v ramene s placebom. Najčastejšia nežiaduca reakcia 3./4. stupňa vedúca k prerušeniu liečby v ramene s Rydaptom bola exfoliatívna dermatitída (1,2 %).

Bezpečnostný profil počas udržiavacej fázy

Kým v tabuľke 3 je uvedený výskyt AR počas celej doby trvania štúdie, ak sa udržiavacia fáza (Rydapt v monoterapii alebo placebo) hodnotila samostatne, pozoroval sa rozdiel v type a závažnosti AR. Celkový výskyt AR počas udržiavacej fázy bol celkovo nižší ako počas indukčnej a konsolidačnej fázy. Výskyt AR počas udržiavacej fázy bol však vyšší v ramene s Rydaptom ako v ramene s placebom. AR vyskytujúce sa častejšie v ramene s midostaurínom oproti placebu počas udržiavacej fázy zahŕňali: nauzeu (46,4 % oproti 17,9 %), hyperglykémiu (20,2 % oproti 12,5 %), vracanie (19 % oproti 5,4 %) a predĺženie QT (11,9 % oproti 5,4 %).

Väčšina hlásených hematologických abnormalít sa vyskytla v priebehu indukčnej a konsolidačnej fázy, keď pacienti dostávali Rydapt alebo placebo v kombinácii s chemoterapiou. Najčastejšími hematologickými abnormalitami 3./4. stupňa hlásenými u pacientov počas udržiavacej fázy s Rydaptom boli zníženie ANC (20,8 % oproti 18,8 %) a leukopénia (7,5 % oproti 5,9 %).

AR hlásené počas udržiavacej fázy viedli k prerušeniu liečby u 1,2 % pacientov v ramene s Rydaptom a u žiadnych v ramene s placebom.

ASM, SM-AHN a MCL

Bezpečnosť Rydaptu (100 mg dvakrát denne) v monoterapii u pacientov s ASM, SM-AHN a MCL sa hodnotila u 142 pacientov v dvoch otvorených, multicentrických štúdiách s jedným ramenom. Medián doby trvania expozície Rydaptu bol 11,4 mesiacov (rozpätie: 0 až 81 mesiacov).

Najčastejšími AR boli nauzea (82 %), vracanie (68 %), hnačka (51 %), periférny edém (35 %) a únava (31 %). Najčastejšími AR 3./4. stupňa boli únava (8,5 %), sepsa (7,7 %), pneumónia (7 %), febrilná neutropénia (7 %) a hnačka (6,3 %). Najčastejšími nehematologickými laboratórnymi abnormalitami boli hyperglykémia (93,7 %), zvýšená celková hladina bilirubínu (40,1 %), zvýšená hladina lipázy (39,4 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) (33,8 %) a alanínaminotransferázy (ALT) (33,1 %), zatiaľ čo najčastejšími hematologickými laboratórnymi abnormalitami boli zníženie absolútneho počtu lymfocytov (73,2 %) a ANC (58,5 %). Najčastejšími laboratórnymi abnormalitami 3./4. stupňa boli zníženie absolútneho počtu lymfocytov (45,8 %), zníženie ANC (26,8 %), hyperglykémia (19 %) a zvýšená hladina lipázy (17,6 %).

Modifikácie dávky (prerušenie alebo úprava) kvôli AR sa vyskytli u 31 % pacientov. Najčastejšími AR, ktoré viedli k modifikácii dávky (výskyt ≥5 %), boli nauzea a vracanie.

AR, ktoré viedli k prerušeniu liečby, sa vyskytli u 9,2 % pacientov. Najčastejšími (výskyt ≥1 %) boli febrilná neutropénia, nevoľnosť, vracanie a pleurálny výpotok.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

AR sú uvedené podľa MedDRA tried orgánových systémov. V rámci každej triedy orgánových systémov sú AR zoradené podľa frekvencie, začínajúc s najčastejšími reakciami, pomocou nasledujúcej konvencie (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

AML

V tabuľke 3 sú uvedené kategórie frekvencie AR hlásených v štúdii fázy III u pacientov s novodiagnostikovanou AML s FLT3 mutáciou a počas postmarketingových skúseností.

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie pozorované pri AML

ASM, SM-AHN a MCL

V tabuľke 4 sú uvedené kategórie frekvencie AR na základe údajov zhromaždených z dvoch štúdií u pacientov s ASM, SM-AHN a MCL.

Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie pozorované v ASM, SM-AHN a MCL

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U pacientov s AML, ASM, SM-AHN a MCL sa pozorovala nauzea, vracanie a hnačka. U pacientov s ASM, SM-AHN a MCL viedli tieto udalosti k úprave dávky alebo prerušeniu liečby u 26 % a k ukončeniu liečby u 4,2 % pacientov. Väčšina udalostí sa vyskytla počas prvých 6 mesiacov liečby a boli liečiteľné podpornými profylaktickými liekmi.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené. Jednotlivé dávky až do 600 mg sa podávali s akceptovateľnou akútnou tolerabilitou. Pozorovanými nežiaducimi reakciami boli hnačka, bolesť brucha a vracanie.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum midostaurínu. V prípade predávkovania sa pacienti musia starostlivo sledovať kvôli prejavom alebo príznakom nežiaducich reakcií, a musí sa začať vhodná symptomatická a podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX10

Mechanizmus účinku

Midostaurín inhibuje viaceré receptory tyrozínkinázy, vrátane FLT3 a KIT kinázy. Midostaurín inhibuje signalizáciu receptorov FLT3 a indukuje zastavenie bunkového cyklu a apoptózu v leukemických bunkách, ktoré exprimujú mutantné receptory FLT3 ITD alebo TKD alebo zvýšenou expresiou receptorov FLT3 nezmutovaného - divokého typu. Údaje in vitro naznačujú, že midostaurín inhibuje D816V mutantné KIT receptory pri expozíciách, ktoré sa dosahujú u pacientov (priemerná dosiahnutá expozícia vyššia ako IC₅₀). Údaje in vitro naznačujú, že KIT receptory divokého typu sú inhibované v oveľa menšej miere pri týchto koncentráciách (priemerná dosiahnutá expozícia nižšia ako IC₅₀). Midostaurín interferuje s aberantnou KIT D816V-sprostredkovanou signalizáciou a inhibuje proliferáciu a prežívanie mastocytov a uvoľňovanie histamínu.

Okrem toho midostaurín inhibuje niekoľko ďalších receptorov tyrozínkinázy, ako je PDGFR (receptor pre rastový faktor odvodený od trombocytov) alebo VEGFR2 (receptor 2 pre vaskulárny endoteliálny rastový faktor), ako aj členov skupiny serín/treonínkináz PKC (proteínkinázy C). Midostaurín sa viaže na katalytické domény týchto kináz a inhibuje mitogénnu signalizáciu príslušných rastových faktorov v bunkách, čo vedie k zastaveniu rastu.

Midostaurín v kombinácii s chemoterapeutikami (cytarabín, doxorubicín, idarubicín a daunorubicín) viedol k synergickej inhibícii rastu bunkových línií AML s expresiou FLT3-ITD.

Farmakodynamické účinky

Dva hlavné metabolity boli identifikované na myšacích modeloch a u ľudí, t.j. CGP62221 a CGP52421. V proliferačných testoch s bunkami s expresiou FLT3-ITD, CGP62221 preukázal podobnú účinnosť v porovnaní s materskou zlúčeninou, avšak CGP52421 bol približne 10-násobne menej účinný.

Elektrofyziológia srdca

Štúdia zameraná na QT u 192 zdravých jedincov s dávkou 75 mg dvakrát denne neukázala klinicky signifikantné predĺženie QT spôsobené midostaurínom a CGP62221, ale trvanie štúdie nebolo dostatočne dlhé, aby sa odhadli účinky dlhodobo pôsobiaceho metabolitu CGP52421 na predĺženie QTc. Zmena oproti východiskovému QTcF s koncentráciou midostaurínu a oboma metabolitmi bola preto ďalej skúmaná v štúdii fázy II u 116 pacientov s ASM, SM-AHN alebo MCL. Midostaurín, CGP62221 ani CGP52421 s mediánom maximálnych koncentrácií C_min dosiahnutým pri dávke 100 mg dvakrát denne nepreukázali schopnosť spôsobiť klinicky signifikantné predĺženie QTcF, pretože horné hranice predpokladanej zmeny v týchto hladinách koncentrácií boli menej ako 10 ms (5,8; 2,4 a 4,0 ms, v uvedenom poradí). V populácii s ASM, SM-AHN a MCL malo 25,4 % pacientov najmenej jedno EKG meranie s QTcF väčším ako 450 ms a 4,7 % väčším ako 480 ms.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

AML

Účinnosť a bezpečnosť midostaurínu v kombinácii so štandardnou chemoterapiou v porovnaní s placebom so štandardnou chemoterapiou a v monoterapii ako udržiavacia liečba sa hodnotila u 717 pacientov (vo veku 18 až 60 rokov) v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy III. Pacienti s novodiagnostikovanou AML s mutáciou FLT3, stanovenou testom v klinickej štúdii, boli randomizovaní (1:1) na liečbu midostaurínom 50 mg dvakrát denne (n=360) alebo placebom (n=357) následne v kombinácii so štandardnou indukciou daunorubicínom (60 mg/m² denne 1.-3. deň) / cytarabínom (200 mg/m² denne 1.-7. deň) a konsolidáciou vysokou dávkou cytarabínu (3 g/m² každých 12 hodín 1., 3., 5. deň), nasledované pokračujúcou liečbou midostaurínom alebo placebom podľa počiatočného zadania až do 12 ďalších cyklov (28 dní/cyklus). Kým do štúdie boli zaradení pacienti s rôznymi cytogenetickými abnormalitami súvisiacimi s AML,, pacienti s akútnou promyelocytovou leukémiou (M3) alebo AML súvisiacou s liečbou boli zo štúdie vylúčení. Pacienti boli rozdelení podľa stavu mutácie FLT3: TKD, ITD s alelickým pomerom <0,7 a ITD s alelickým pomerom ≥0,7.

Tieto dve liečebné skupiny boli všeobecne vyvážené vzhľadom na východiskové, demografické charakteristiky ochorenia. Medián veku pacientov bol 47 rokov (rozmedzie: 18 až 60 rokov), väčšina pacientov mala výkonnostný stupeň ECOG 0 alebo 1 (88,3 %) a väčšina pacientov mala de novo AML (95 %). Z pacientov, u ktorých bola zaznamenaná rasa, 88,1 % boli belosi. Väčšina pacientov (77,4 %) mala mutácie FLT3-ITD, z nich najviac (47,6 %) malo nízky alelický pomer (<0,7), a 22,6 % pacientov malo mutácie FLT3-TKD. Mužov bolo 48 % v ramene s midostaurínom a 41 % v ramene s placebom.

Pacienti, ktorí pokračovali transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (SCT, Stem Cell Transplant), ukončili liečbu v rámci štúdie pred začatím skúšobného režimu SCT. Celková miera SCT bola 59,4 % (214/360) pacientov v ramene s midostaurínom a štandardnou chemoterapiou oproti 55,2 % (197/357) v ramene s placebom a štandardnou chemoterapiou. Všetci pacienti boli sledovaní pre určenie doby prežívania.

Primárnym ukazovateľom v tejto štúdii bolo celkové prežívanie (OS, Overall Survival), zistené od dátumu randomizácie až do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Primárna analýza sa vykonala minimálne po približne 3,5 rokoch od randomizácie posledného pacienta. Štúdia preukázala štatisticky signifikantné zlepšenie OS s 23 % znížením rizika úmrtia pre midostaurín so štandardnou chemoterapiou v porovnaní s placebom so štandardnou chemoterapiou (pozri tabuľku 6 a obrázok 1).

Obrázok 1 Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania, necenzurovaná pre SCT

Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 16.

Hlavným sekundárnym ukazovateľom bolo prežívanie bez udalosti (EFS; Event-Free survival, EFS udalosť je definovaná ako nedosiahnutie úplnej remisie (CR, Complete Remission) v priebehu 60 dní od začatia liečby podľa protokolu, alebo relaps, alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny). EFS ukázalo štatisticky signifikantné zlepšenie pri midostauríne so štandardnou chemoterapiou oproti placebu so štandardnou chemoterapiou (HR: 0,78 [95 % IS, 0,66 až 0,93] p = 0,0024) a medián EFS 8,2 mesiacov a 3,0 mesiace, v uvedenom poradí; pozri tabuľku 5.

Tabuľka 5 Účinnosť midostaurínu pri AML

¹primárny ukazovateľ; ²hlavný sekundárny ukazovateľ; NE (NE, Not Estimated): nestanovené
^*Pomer rizík (HR, Hazard Ratio) odhadnutý pomocou Coxovho regresného modelu stratifikovaného podľa randomizácie faktora mutácie FLT3.
^¥1-stranná p-hodnota vypočítaná pomocou log-rank testu stratifikovaného podľa randomizácie faktora mutácie FLT3.
^§Nesignifikantné

Bol zaznamenaný trend zvýhodňujúci midostaurín vo výskyte CR do 60. dňa v ramene s midostaurínom (58,9 % oproti 53,5 %; p = 0,073), ktorý pokračoval pri zvážení všetkých CR počas indukcie (65,0 % oproti 58,0 %; p = 0,027). Okrem toho u pacientov, ktorí dosiahli úplnú remisiu počas indukcie, bol kumulatívny výskyt relapsu po 12 mesiacoch 26 % v ramene s midostaurínom oproti 41 % v ramene s placebom.

Analýza citlivosti OS a EFS pri cenzurovaní v čase SCT tiež podporila klinický prínos midostaurínu a štandardnej chemoterapie oproti placebu.

Výsledky OS podľa stavu SCT sú zobrazené na obrázku 2. Pre EFS, zohľadňujúc úplnú remisiu do 60. dňa od začiatku liečby v štúdii, boli HR 0,602 (95 % IS: 0,372; 0,974) u pacientov s SCT a 0,827 (95 % IS: 0,689; 0,993) u pacientov bez SCT priaznivejšie pri midostauríne.

Obrázok 2 Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa stavu SCT v AML

Obrázok 2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 18.

V analýze podskupín sa nepozoroval žiadny zjavný prínos pre OS u žien, avšak prínos liečby sa pozoroval u žien pri všetkých sekundárnych ukazovateľoch účinnosti (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6 Prehľad OS, EFS, CR, DFS a CIR podľa pohlavia pri AML

*Pomer šancí vypočítaný ako (neúplná remisia po liečbe/úplná remisia poliečbe) / (neúplná remisia pri placebe/úplná remisia pri placebe)
HR=pomer rizík (Hazard ratio); OR=pomer šancí (odds ratio)

Účinnosť a bezpečnosť sa hodnotila u pacientov vo veku >60-70 rokov ako súčasť v investigátorom iniciovanej štúdii fázy II s jedným ramenom s midostaurínom v kombinácii s intenzívnou indukciou, konsolidáciou vrátane alogénnej transplantácie kmeňových buniek (SCT, stem cell transplantation) a liečiva v monoterapii na udržiavanie u pacientov s FLT3-ITD mutovanou AML. Na základe záverečnej analýzy bola u pacientov starších ako 60 rokov (128 zo 440 pacientov) miera EFS po 2 rokoch (primárny ukazovateľ) 34 % (95 % IS: 27; 44) a medián OS 22,7 mesiacov.

ASM, SM-AHN a MCL

Účinnosť midostaurínu u pacientov s ASM, SM-AHN a MCL, súhrnne označované ako pokročilá systémová mastocytóza (SM), sa hodnotila v dvoch otvorených („open-label“), multicentrických štúdiách s jedným ramenom (celkovo 142 pacientov).

Pivotná štúdia bola multicentrická štúdia fázy II s jedným ramenom u 116 pacientov s pokročilou SM (štúdia CPKC412D2201). Midostaurín sa podával perorálne v dávke 100 mg dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo netolerovateľnej toxicity. Zo 116 pacientov zaradených do štúdie, 89 pacientov bolo vhodných na hodnotenie odpovede na liečbu a tvorili populáciu primárnej účinnosti. Z nich 73 pacientov malo ASM (57 s AHN) a 16 pacientov malo MCL (6 s AHN). Medián veku v populácii primárnej účinnosti bol 64 rokov približne s polovicou pacientov vo veku ≥65 rokov. Približne jedna tretina (36 %) dostávala pred tým antineoplastickú liečbu ASM, SM-AHN alebo MCL. Na začiatku štúdie malo v populácii primárnej účinnosti 65 % pacientov >1 merateľný C nález (trombocytopénia, hypoalbuminémia, anémia, vysoká celková hladina bilirubínu, anémia závislá od transfúzií, pokles hmotnosti, neutropénia, vysoká hladina ALT alebo vysoká hladina AST). KIT D816V mutácia bola zistená u 82 % pacientov.

Primárnym ukazovateľom bola celková miera odpovede (ORR, Overall Response Rate). Miera odpovede bola hodnotená na základe modifikovaných Valentových a Chesonových kritérií a odpovede boli posudzované kontrolnou komisiou štúdie. Sekundárne ukazovatele zahŕňali trvanie odpovede, čas do odpovede a celkové prežívanie. Odpovede na midostaurín sú uvedené v tabuľke 7. Aktivita sa pozorovala bez ohľadu na počet predchádzajúcich terapií a prítomnosť alebo neprítomnosť AHN. Potvrdené odpovede sa pozorovali u pacientov s pozitívnou mutáciou KIT D816V (ORR=63 %), ako aj u pacientov s divokým typom alebo neznámou KIT D816V (ORR=43,8 %). Avšak medián prežívania u pacientov s pozitívnou KIT D816V bol dlhší, t.j. 33,9 mesiacov (95 % IS: 20,7; 42) ako u pacientov s divokým typom alebo neznámou KIT D816V bol 10 mesiacov (95 % IS: 6,9; 17,4). Štyridsaťšesť percent pacientov malo pokles infiltrácie do kostnej drene, ktorý prekračoval 50 %, a 58 % malo pokles sérových hladín tryptázy, ktorý prekračoval 50 %. Objem sleziny sa znížil

• ≥10 % u 68,9 % pacientov s aspoň 1 posúdením od začiatku (26,7 % pacientov malo zníženie
• ≥35 %, čo koreluje s 50 % poklesom pri palpácii).

Medián času do odpovede bol 0,3 mesiaca (rozpätie: 0,1 až 3,7 mesiacov). Medián trvania sledovania bol 43 mesiacov.

Tabuľka 7 Účinnosť midostaurínu pri ASM, SM-AHN a MCL: populácia primárnej účinnosti

 Hoci štúdia bola navrhnutá tak, aby bola hodnotená pomocou Valentových a Chesonových modifikovaných kritérií, ako post-hoc exploračná analýza, účinnosť sa hodnotila tiež podľa Medzinárodnej pracovnej skupiny pre výskum myeloproliferatívnych novotvarov za rok 2013 a kritérií zhody Európskej kompetenčnej siete pre liečbu mastocytózy (IWG-MRT-ECNM, International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis). Odpoveď na Rydapt sa stanovila použitím výpočtového algoritmu aplikovaného bez akéhokoľvek posudzovania. Zo 116 pacientov malo 113 C nález definovaný podľa kritérií IWG odpovede (okrem ascitu ako C nálezu). Všetky odpovede boli posúdené a vyžadovali 12-týždňové potvrdenie (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8 Účinnosť midostaurínu pri ASM, SM-AHN a MCL podľa kritérií zhody IWG-MRT-ECNM použitím algoritmického prístupu

*Doba pre potvrdenie odpovedí: 12 týždňov Analýza vylučuje ascites ako C nález.
Pacienti, ktorí dostávali inú antineoplastickú liečbu, ako bola v štúdii, boli považovaní za pacientov s progresiou v čase novej liečby

Podporná štúdia bola multicentrická, otvorená („open-label“) štúdia fázy II s jedným ramenom u 26 pacientov s ASM, SM-AHN a MCL (CPKC412A2213). Midostaurín sa podával perorálne v dávke 100 mg dvakrát denne v cykloch pozostávajúcich z 28 dní. Nedostatok hlavnej odpovede (MR, MajorResponse) alebo čiastočnej odpovede (PR, Partial Response) na konci druhého cyklu vyžadoval prerušenie liečby v štúdii. Dvadsať (76,9 %) pacientov malo ASM (17 [85 %] s AHN) a 6 pacientov (23,1 %) malo MCL (2 [33,3 %] s AHN). Medián veku bol 64,5 rokov s polovicou pacientov vo veku ≥65 rokov). Na začiatku štúdie malo 88,5 % >1 C nález a 69,2 % dostávalo predtým aspoň jednu antineoplastickú liečbu.

Primárnym ukazovateľom bola ORR hodnotená pomocou Valentových kritérií počas prvých dvoch cyklov liečby. Devätnásť pacientov (73,1 %; 95 % IS=[52,2; 88,4]) dosiahlo odpoveď v priebehu prvých dvoch cyklov liečby (13 MR; 6 PR). Medián trvania sledovania bol 73 mesiacov a medián trvania odpovede sa nedosiahol. Medián celkového prežívania bol 40,0 mesiacov (prežívanie sa sledovalo u pacientov počas jedného roka po ukončení liečby).

Pediatrická populácia

V štúdii fázy II sa midostaurín skúmal v kombinácii s chemoterapiou u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s AML s mutáciou FLT3. Spomedzi troch pacientov s AML s mutáciou FLT3 zaradených do štúdie sa u dvoch pacientov (vo veku 10 a 14 rokov) vyskytli toxicity limitujúce dávku (DLT, dose limiting toxicities) po druhom indukčnom cykle s midostaurínom (v dávke 30 mg/m² dvakrát denne) v kombinácii s chemoterapiou (obsahujúcou cytarabín 2 g/m²/deň, 1. - 5. deň; fludarabín 30 mg/m²/deň, 1. - 5. deň a idarubicín 12 mg/m²/deň, 2., 4. a 6. deň). ). U oboch pacientov došlo k výrazne oneskorenému hematologickému zotaveniu (t.j.predĺžená trombocytopénia 4. stupňa trvajúca 44 dní u prvého pacienta a 51 dní u druhého pacienta a neutropénia 4. stupňa trvajúca 46 dní u druhého pacienta). V prvom indukčnom cykle dostávali obaja pacienti midostaurín v kombinácii s cytarabínom, etopozidom a idarubicínom.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rydaptom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu malígnej mastocytózy a mastocytovej leukémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rydaptom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu akútnej myeloidnej leukémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Midostaurín je zlúčenina s dobrou absorpciou a zlou rozpustnosťou. Dva z jeho metabolitov preukázali farmakologické aktivity (CGP52421 a CGP62221). Po viacnásobných dávkach boli farmakokinetika midostaurínu a CGP62221 časovo závislé, s počiatočným zvýšením pozorovaným v prvom týždni, po ktorom nasledoval pokles koncentrácií až do dosiahnutia rovnovážneho stavu na 28 deň. Nezdá sa, že koncentrácie CGP52421 klesajú tak výrazne ako pri midostauríne a CGP62221.

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť midostaurínu po perorálnom podaní nie je známa.

U ľudí bola absorpcia midostaurínu rýchla po perorálnom podaní, T_max celkovej rádioaktivity sa pozorovala 1-3 hodiny po podaní dávky. Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že absorpcia u pacientov bola nižšia ako úmerná dávke pri dávkach >50 mg dvakrát denne.

U zdravých jedincov, po podaní jednorazovej dávky 50 mg midostaurínu s jedlom, AUC midostaurínu sa zvýšila na 20 800 ng*h/ml a C_max sa znížila na 963 ng/ml (pozri časť 4.5). Podobne sa pri CGP52421 a CGP62221 AUC zvýšila na 19 000 a 29 200 ng*h/ml a C_max sa znížila na 172 a 455 ng/ml, v uvedenom poradí. Čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie sa tiež predĺžil v prítomnosti jedla s vysokým obsahom tuku. T_max sa predĺžil pri všetkých látkach, medián T_maxx midostaurínu bol 3 h a pri CGP52421 a CGP62221 sa T_max predĺžil na 6 a 7 hodín, v uvedenom poradí.

V klinických štúdiách sa účinnosť a bezpečnosť Rydaptu skúmala po podaní s ľahkým jedlom. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 100 mg midostaurínu po jedle pacientom s ASM, SM-AHN a MCL boli pri midostauríne hodnoty AUC_inf 49600 ng*h/ml, C_max 2 940 ng/ml a T_max 3 h. Pri CGP52421 boli hodnoty AUC_0-12h 2770 ng*h/ml a C_max 299 ng/ml. Pri CGP62221 boli hodnoty AUC_{0- 12h} 8700 ng*h/ml a C_max 931 ng/ml. Po opakovanom podávaní perorálnych dávok 100 mg midostaurínu dvakrát denne boli hodnoty C_min,ss midostaurínu v plazme u pacientov s AML a ASM, SM-AHN, MCL 919 a 1060 ng/ml, v uvedenom poradí. Pri CGP62221 boli C_{min, ss} u populácií s AML a ASM, SM- AHN, MCL 1 610 ng/ml a 2 020 ng/ml, v uvedenom poradí. Pri CGP52421 boli C_min,ss u populácií s AML a ASM, SM-AHN, MCL 8 630 ng/ml a 2 860 ng/ml, v uvedenom poradí.

Distribúcia

Midostaurín má distribúciu v tkanivách s geometrickým priemerom 95,2 l (V_z/F). Midostaurín a jeho metabolity sú distribuované najmä v plazme skôr ako v červených krvinkách. Údaje in vitro preukázali, že viac ako 98 % midostaurínu sa viaže na proteíny v plazme, ako je albumín, α₁-kyslý glykoproteín (AGP, Acid Glycoprotein) a lipoproteín.

Biotransformácia

Midostaurín sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 prevažne oxidáciou. Hlavné zložky v plazme zahŕňajú midostaurín a dva hlavné aktívne metabolity, CGP62221 (prostredníctvom O-demetylácie) a CGP52421 (prostredníctvom hydroxylácie), predstavujúce 27,7±2,7 % a 38,0±6,6 %, v uvedenom poradí, celkovej plazmatickej expozície pri 96 hodinách po jednorazovej dávke 50 mg midostaurínu.

Eliminácia

Medián terminálnych polčasov midostaurínu, CGP62221 a CGP52421 v plazme je približne 20,9; 32,3 a 471 hodín. Priemerný zdanlivý plazmatický klírens (CL/F) bol u zdravých jedincov 2,4-3,1 l/h.

U pacientov s AML a ASM, SM-AHN a MCL boli populačné farmakokinetické odhady pre klírens midostaurínu v rovnovážnom stave 5,9 l/h a 4,4 l/h, v uvedenom poradí. Výsledky zo štúdie hmotnostnej rovnováhy u ľudí indikujú, že vylučovanie stolicou je hlavnou cestou vylučovania (78 % dávky), a väčšinou vo forme metabolitov (73 % dávky), zatiaľ čo nezmenený midostaurín predstavuje 3 % dávky. Len 4 % dávky sa vylučujú močom.

Linearita/nelinearita

Midostaurín a jeho metabolity všeobecne nepreukázali žiadnu významnú odchýlku od proporcionality dávky po jednorazovej dávke v rozsahu 25 mg až 100 mg. Avšak po viacnásobných dávkach v rozsahu dávok 50 mg až 225 mg denne bolo zvýšenie expozície nižšie ako dávke úmerné.

Po viacnásobných perorálnych dávkach ukázal midostaurín časovo závislú farmakokinetiku s počiatočným zvýšením plazmatických koncentrácií počas prvého týždňa (maximálna C_min) s následným poklesom času do rovnovážneho stavu po približne 28 dňoch (2,5-násobný pokles). Aj keď presný mechanizmus klesajúcej koncentrácie midostaurínu nie je jasný, je pravdepodobné, že môže byť dôsledkom autoindukčných vlastností midostaurínu a jeho dvoch aktívnych metabolitov CGP52421 a CGP62221 na CYP3A4. Farmakokinetika metabolitu CGP62221 preukázala podobný model. Koncentrácia CGP52421 sa však zvýšila až 2,5-násobne pri ASM, SM-AHN a MCL a až 9-násobne pri AML, v porovnaní s midostaurínom po jednom mesiaci liečby.

In vitro hodnotenie potenciálu liekových interakcií

Na základe údajov in vitro sa midostaurín a jeho aktívne metabolity, CGP52421 a CGP62221, považujú za inhibítory CYP1A2 a CYP2E1 a induktory CYP2B6 (indukcia sprostredkovaná CAR) a CYP1A2 (indukcia sprostredkovaná AhR).

In vitro experimenty preukázali, že midostaurín, CGP52421 a CPG62221 môžu potenciálne inhibovať BCRP a BSEP. Simulácie využívajúce fyziologicky založené farmakokinetické modely (PBPK, simulations using physiologically-based pharmacokinetic models) predpovedali že midostaurín podávaný v dávke 50 mg alebo 100 mg dvakrát denne v rovnovážnom stave pravdepodobne nespôsobí klinicky významnú inhibíciu OATP1B.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nezistil žiadny signifikantný vplyv veku na farmakokinetiku midostaurínu a jeho dvoch aktívnych metabolitov u pacientov vo veku medzi 65 a 85 rokov. U dospelých pacientov s ASM, SM-AHN a MCL alebo AML sa nevyžaduje na základe veku žiadna úprava dávky midostaurínu.

Pediatrickí pacienti

Rydapt sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.2). Farmakokinetika midostaurínu u pediatrických pacientov bola preskúmaná v štúdii fázy I s eskaláciou dávky v monoterapii u 22 pacientov (12 vo veku 0-2 rokov a 10 vo veku 10-17 rokov) s AML alebo MLL opätovne usporiadanou ALL použitím prístupu populačnej farmakokinetiky. Farmakokinetika midostaurínu bola menšia ako dávka úmerná s dávkami 30 mg/m² a 60 mg/m² po jednorazovej dávke a viacnásobných dávkach. Vzhľadom na obmedzené fakrmakokinetické údaje u pediatrických pacientov nie je možné urobiť žiadne porovnanie s farmakokinetikou midostaurínu u dospelých.

Pohlavie

Na základe populačnej farmakokinetickej modelovej analýzy vplyvu pohlavia na klírens midostaurínu a jeho aktívnych metabolitov nebolo žiadne štatisticky signifikantné zistenie a očakávané zmeny v expozícii (<20 %) sa nepovažovali za klinicky relevantné. Na základe pohlavia sa nevyžaduje žiadna úprava dávky midostaurínu.

Rasa/etnická príslušnosť

Neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetickom profile medzi belochmi a černochmi. Na základe štúdie fázy I u zdravých japonských dobrovoľníkov sú farmakokinetické profily midostaurínu a jeho metabolitov (CGP62221 a CGP52421) podobné v porovnaní s tými, ktoré sa pozorovali v iných farmakokinetických štúdiách vykonaných u belochov a černochov. Na základe etnickej príslušnosti sa nevyžaduje žiadna úprava dávky midostaurínu.

Porucha funkcie pečene

Štúdia zameraná na poruchu funkcie pečene hodnotila systémovú expozíciu midostaurínu po perorálnom podaní 50 mg dvakrát denne po dobu 6 dní a jednorazovej dávke 50 mg na 7.deň u jedincov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene na začiatku štúdie (trieda A alebo B podľa Childa-Pugha, v uvedenom poradí) a po podaní jednorazovej dávky 50 mg u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) v porovnaní s kontrolnými jedincami s normálnou funkciou pečene. Maximálna koncentrácia sa dosiahla medzi 2 a 3 hodinami po podaní jednorazovej dávky alebo opakovaných dávok vo všetkých skupinách. V 1. deň boli AUC_0-12 a C_max 8 130 ng*h/ml a 1 206 ng/ml, v uvedenom poradí, u zdravých jedincov. AUC_0-12 sa znížila o 39 % a 36 % u jedincov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí.

Na 7. deň bola AUC_Cthrough (expozícia pod krivkou C_through od 1. dňa do 7. dňa) 5 410 ng*h/ml u zdravých jedincov a bola znížená o 35 % a 20 % u jedincov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí. AUC_tau sa znížila o 28 % a 20 % na 7. deň, v uvedenom poradí.

Jedinci s ťažkou poruchou funkcie pečene mali nižší geometrický priemer C_max a AUC_inf midostaurínu v porovnaní s kontrolnou skupinou (C_max: 1360 ng/ml, AUC_inf: 30100 ng.h/ml). C_max a AUC_inf midostaurínu sa znížili v priemere o 78% a 59%, v uvedenom poradí, u jedincov s ťažkou poruchou pečene.

Napokon boli analyzované dlhodobé údaje od pacientov použitím metódy populačnej farmakokinetiky. Žiadny vplyv poruchy funkcie pečene nie je možné identifikovať u pacientov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v populáciách s ASM, SM-AHN, MCL a AML.

U jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene nedošlo v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene celkovo k žiadnemu zvýšeniu expozície midostaurínu (AUC) a jeho metabolitov (CGP62221 a CGP52421) v plazme. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene na začiatku štúdie nie je potrebná žiadna úprava dávky. Expozícia midostaurínom a jeho aktívnym metabolitom CGP62221 je podstatne nižšia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene ako u pacientov s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2). Nie sú však k dispozícii dostatočné údaje o účinnosti u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene ktoré by naznačovali, že je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Renálna eliminácia je menej významným spôsobom eliminácie midostaurínu. Nevykonala sa žiadna štúdia s midostaurínom zameraná na poruchu funkcie obličiek. Uskutočnili sa populačné farmakokinetické analýzy použitím údajov z klinických štúdií u pacientov s AML (n=180) a ASM, SM-AHN a MCL (n=141). Z 321 pacientov sa u 177 pacientov preukázala už existujúca mierna (n=113), stredne ťažká (n=60) alebo ťažká (n=4) porucha funkcie obličiek (15 ml/min ≤ klírens kreatinínu [CrCL] <90 ml/min). U 144 pacientov sa preukázala normálna funkcia obličiek (CrCL >90 ml/min) na začiatku štúdie. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nebol klírens midostaurínu signifikantne ovplyvnený poruchou funkcie obličiek, a preto nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vzhľadom na dávku limitujúcu toxicitu sa nemohli dosiahnuť hladiny klinickej terapeutickej expozície na zvieratách. Všetky zistenia na zvieratách popísané nižšie sa pozorovali pri expozícii midostaurínu signifikantne nižšej ako terapeutické hladiny.

Farmakologická bezpečnosť a toxicita po jednorazovom/opakovanom podávaní

Farmakologické štúdie bezpečnosti indikujú, že midostaurín pravdepodobne neinterferuje s vitálnymi funkciami centrálneho nervového systému. In vitro midostaurín neinhibuje aktivitu kanálov hERG až po limit rozpustnosti 12 µM. Dva hlavné metabolity u ľudí GGP52421 a CGP62221 (tiež testované pri limite rozpustnosti) inhibovali kanál hERG v mierne bezpečnom rozmedzí. V štúdiách po opakovanom podávaní psom sa pozoroval pokles srdcovej frekvencie, predĺženie P-Q intervalu a sporadicky vyskytujúce sa atrioventrikulárne bloky u jednotlivých zvierat.

V štúdiách po opakovanom podávaní boli cieľovými orgánmi pre toxicitu gastrointestinálny trakt (eméza u psov a opíc, hnačka a zmeny sliznice), semenníky (znížená spermatogenéza), kostná dreň (hypocelularita) a lymfatické orgány (deplécia/atrofia). Účinok na kostnú dreň a lymfatické orgány bol sprevádzaný hematologickými zmenami, zníženým počtom bielych krviniek, lymfocytov a parametrov červených krviniek. Zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov (ALT a AST) sa pozorovalo trvale u potkanov, u psov a opíc v dlhodobých štúdiách s trvaním ≥3 mesiace, bez histopatologických korelácií.

Reprodukčná toxicita

V štúdiách fertility na potkanoch sa midostaurín spájal so zníženou fertilitou, testikulárnou degeneráciou a atrofiou, zníženou pohyblivosťou spermií, oligo- a aspermiou, zvýšenou resorpciou, zníženým počtom gravidít, počtom zahniezdených a živých embryí.

V štúdiách embryofetálneho vývoja u potkanov a králikov boli zaznamenané nárast počtu neskorých resorpcií, znížená hmotnosť plodu a znížená skeletálna osifikácia.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu sa zaznamenali dystokia u matky a znížená veľkosť vrhu, nižšia telesná hmotnosť mláďat, predčasné úplné otvorenie očí a oneskorená ontogenéza sluchového úľakového reflexu.

Štúdie na juvenilných zvieratách

V štúdii toxicity na mláďatách potkanov sa midostaurín podával od 7. až do 70. dňa po pôrode. Boli zaznamenané zníženie telesnej hmotnosti, krvácanie a zmiešané bunkové infiltrácie do pľúc a erytrocytóza/erytrofagocytóza v mezenterických lymfatických uzlinách. Nezistili sa žiadne účinky na telesný vývoj, zmyslové funkcie alebo behaviorálne funkcie. Index párenia, index fertility a miera počatia boli znížené pri 0, 5 a 15 mg/kg/deň, ale nie pri 2 mg/kg/deň.

Genotoxicita

In vitro a in vivo štúdie genotoxicity zahŕňajúce relevantné ukazovatele genotoxicity nepreukázali žiadne známky mutagénneho alebo klastogénneho vplyvu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity.

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA, environmental risk assessment)

Štúdie ERA preukázali, že midostaurín má potenciál byť perzistentný, bioakumulatívny a toxický pre životné prostredie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Hydroxystearoylmakrogol-glycerol
makrogol
bezvodý etanol
mono-di-triglyceridy z kukuričného oleja
D-alfa-tokoferolacetát

Obal kapsuly

želatína glycerol
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
čistená voda

Potlač

karmín (E120)
hypromelóza
propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PA/alu/PVC/alu blistre. Jeden blister obsahuje 4 mäkké kapsuly.

Balenie obsahujúce 56 (2 balenia po 28) alebo 112 (4 balenia po 28) mäkkých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/17/1218/001-002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. september 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. máj 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 12/12/2024