Slenyto 5 mg tbl plg (blis.PVC/PVDC/alu) 1x30 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Slenyto 1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Slenyto 5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Slenyto 1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 1 mg melatonínu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje monohydrát laktózy, ktorý zodpovedá 8,32 mg laktózy.

Slenyto 5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 5 mg melatonínu.

Pomocná látka so známym účinkom
Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje monohydrát laktózy, ktorý zodpovedá 8,86 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Slenyto 1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Ružové, filmom obalené, okrúhle, bikonvexné tablety s priemerom 3 mm bez potlače.

Slenyto 5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Žlté, filmom obalené, okrúhle, bikonvexné tablety s priemerom 3 mm bez potlače.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Slenyto je indikovaný na liečbu nespavosti deťom a dospievajúcim vo veku 2 – 18 rokov s poruchou autistického spektra (Autism Spectrum Disorder, ASD) a/alebo s neurogenetickými poruchami s aberantnou 24-hodinovou sekréciou melatonínu a/alebo nočným budením, kde opatrenia týkajúce sa hygieny spánku neboli dostatočné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg Slenyta. Ak bola pozorovaná nedostatočná odpoveď, dávka sa má zvýšiť na 5 mg, pričom maximálna dávka je 10 mg.

Slenyto sa má užívať jedenkrát denne, polhodinu až hodinu pred spaním a s jedlom alebo po jedle.

Údaje sú k dispozícii až do 2 rokov liečby. Pacient sa má sledovať v pravidelných intervaloch (aspoň každých 6 mesiacov) s cieľom zistiť, či je Slenyto stále najvhodnejšou liečbou. Po najmenej 3 mesiacoch liečby má lekár vyhodnotiť účinok liečby a zvážiť jej ukončenie, ak nie je pozorovaný žiadny klinicky relevantný účinok liečby. Ak sa po titrácii na vyššiu dávku prejaví nižší účinok liečby, predpisujúci lekár má skôr, ako sa rozhodne liečbu úplne prerušiť, najprv zvážiť titráciu na nižšiu dávku.

Ak pacient zabudne užiť tabletu, môže ju užiť pred spaním v tú noc, ale po uplynutí tejto doby sa pred nasledujúcou plánovanou dávkou nemá podať žiadna iná tableta.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Neskúmal sa žiadny účinok akéhokoľvek štádia poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku melatonínu. Pri podávaní melatonínu pacientom s poruchou funkcie obličiek je potrebná opatrnosť.

Porucha funkcie pečene

Neexistujú žiadne skúsenosti s používaním melatonínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Preto sa melatonín neodporúča používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia (do 2 rokov)

Na liečbu nespavosti neexistuje relevantné použitie melatonínu u detí vo veku od 0 do 2 rokov.

Spôsob podávania

Perorálne použitie. Tablety sa majú prehltnúť celé. Tableta sa nemá rozlomiť, rozdrviť ani žuť, pretože stratí vlastnosti predĺženého uvoľňovania.

Tablety je možné vložiť do potravín, ako jogurt, pomarančový džús alebo zmrzlina, aby sa uľahčilo prehĺtanie a zlepšilo sa dodržiavanie pokynov. Ak sa tablety zmiešajú s jedlom alebo nápojmi, majú sa okamžite užiť a zmes sa nemá skladovať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ospalosť

Melatonín môže spôsobovať ospalosť. Preto sa má liek používať opatrne, ak sú účinky ospalosti pravdepodobne spojené s rizikom pre bezpečnosť (pozri časť 4.7).

Autoimunitné ochorenia

Neexistujú žiadne klinické údaje o použití melatonínu u jedincov s autoimunitnými ochoreniami. Preto sa melatonín neodporúča používať u pacientov s autoimunitnými ochoreniami.

Interakcie s inými liekmi a alkoholom

Súbežné používanie s fluvoxamínom, alkoholom, benzodiazepínmi/nebenzodiazepínovými hypnotikami, tioridazínom a imipramínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Laktóza

Slenyto obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Pri absencii špecifických štúdií u detí sú liekové interakcie s melatonínom také, ako liekové interakcie známe u dospelých.

Metabolizmus melatonínu je prevažne sprostredkovaný enzýmami CYP1A. Preto je možná interakcia medzi melatonínom a inými liečivami ako dôsledok ich účinku na enzýmy CYP1A.

Súbežné použitie sa neodporúča

Súbežné používanie nasledujúcich liekov a alkoholu sa neodporúča (pozri časť 4.4):

Fluvoxamín
Fluvoxamín zvyšuje hladiny melatonínu (až na 17-násobne vyššiu AUC a 12-násobne vyššiu C_max v sére) inhibovaním jeho metabolizmu izoenzýmami CYP1A2 a CYP2C19 pečeňového cytochrómu P450 (CYP). Kombinácii je potrebné sa vyhnúť.

Alkohol

Alkohol sa nemá užívať spolu s melatonínom, pretože znižuje účinnosť melatonínu na spánok.

Benzodiazepíny/nebenzodiazepínové hypnotiká

Melatonín môže zvýšiť sedatívne vlastnosti benzodiazepínov a nebenzodiazepínových hypnotík, ako sú zaleplon, zolpidem a zopiklón. V klinickom skúšaní existovali jednoznačné dôkazy o dočasnej farmakodynamickej interakcii medzi melatonínom a zolpidemom jednu hodinu po spoločnom podaní. V porovnaní so samotným zolpidemom viedlo súčasné podávanie k zvýšeným poruchám pozornosti, pamäti a koordinácie. Kombinácii s benzodiazepínmi a nebenzodiazepínovými hypnotikami je potrebné sa vyhnúť.

Tioridazín a imipramín

Melatonín bol súbežne podávaný v štúdiách s tioridazínom a imipramínom, liečivami ovplyvňujúcimi centrálny nervový systém. V žiadnom prípade neboli zistené žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Súbežné podávanie melatonínu však viedlo k zvýšeným pocitom pokoja a k ťažkostiam pri plnení úloh v porovnaní so samotným imipramínom a k zvýšeným pocitom „krútenia hlavy“ v porovnaní so samotným tioridazínom. Kombinácii s tioridazínom a imipramínom je potrebné sa vyhnúť.

Súbežné použitie treba pozorne zvážiť

Súbežné použitie nasledujúcich liekov treba pozorne zvážiť:

5- alebo 8-metoxypsoralén

Opatrnosť je potrebné venovať pacientom, ktorí užívajú 5- alebo 8-metoxypsoralén (5 alebo 8-MOP), ktoré zvyšujú hladiny melatonínu inhibíciou jeho metabolizmu.

Cimetidín

Opatrnosť je potrebné venovať pacientom užívajúcim cimetidín, ktorý je silným inhibítorom niektorých enzýmov cytochrómu P450 (CYP450), hlavne CYP1A2, a tým zvyšuje plazmatické hladiny melatonínu inhibíciou jeho metabolizmu.

Estrogény

Opatrnosť je potrebné venovať pacientom užívajúcim estrogény (napríklad antikoncepciu alebo hormonálnu substitučnú liečbu), ktoré zvyšujú hladiny melatonínu inhibíciou jeho metabolizmu prostredníctvom CYP1A1 a CYP1A2.

Inhibítory CYP1A2

Inhibítory CYP1A2, ako sú chinolóny (ciprofloxacín a norfloxacín) môžu viesť k zvýšenej expozícii melatonínu.

Induktory CYP1A2

Induktory CYP1A2, ako sú karbamazepín a rifampicín, môžu znížiť plazmatické koncentrácie melatonínu. Preto keď sa podávajú aj induktory CYP1A2, aj melatonín, môže byť potrebná úprava dávky.

Fajčenie

O fajčení je známe, že indukuje metabolizmus CYP1A2, preto ak pacient počas liečby melatonínom prestane alebo začne fajčiť, môže byť potrebná úprava dávky.

NSAID

Inhibítory syntézy prostaglandínu (NSAID), ako napríklad kyselina acetylsalicylová a ibuprofén, podávané večer môžu potlačiť hladiny endogénneho melatonínu v skorej časti noci až o 75 %. Ak je to možné, večernému podávaniu NSAID je potrebné sa vyhnúť.

Betablokátory

Betablokátory môžu potlačiť nočné uvoľňovanie endogénneho melatonínu, a preto sa majú podávať ráno.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití melatonínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu melatonínu počas gravidity.

Dojčenie

Endogénny melatonín bol nameraný v ľudskom materskom mlieku, takže exogénny melatonín sa pravdepodobne vylučuje do ľudského mlieka. Údaje u zvierat poukazujú na prenos melatonínu z matky na plod cez placentu alebo mlieko. Účinok melatonínu u dojčených novorodencov/dojčiat nie je známy.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/preušiť liečbu melatonínom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V štúdiách u dospelých aj juvenilných zvierat nemal melatonín žiadny vplyv na plodnosť samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Melatonín má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Melatonín môže spôsobovať ospalosť, preto sa má používať opatrne, ak sú účinky ospalosti pravdepodobne spojené s rizikom pre bezpečnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pri užívaní Slenyta v klinických štúdiách boli ospalosť, únava, zmeny nálad, bolesti hlavy, podráždenosť, agresivita a stav ako po opitosti vyskytujúce sa u 1 zo 100 až 1 z 10 detí.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a kategórie frekvencie MedDRA. Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Nasledujúce nežiaduce reakcie (frekvencia neznáma) boli hlásené pri použití lieku 2 mg tablety s melatonínom s predĺženým uvoľňovaním u dospelých mimo schválenej indikácie: epilepsia, poruchy zraku, dýchavičnosť, epistaxa, zápcha, znížená chuť do jedla, opuch tváre, kožné lézie, abnormálne pocity, abnormálne správanie a neutropénia.

Okrem toho boli u detí s ASD a neurogenetickou poruchou liečených 2 – 6 mg dávkou pre dospelých v programe Odporúčanie pre dočasné použitie (Recommendation for Temporary Use, RTU) vo Francúzsku (N = 926) hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie (s frekvenciou menej časté): depresia, nočné mory, agitácia a bolesť brucha.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania sa očakáva ospalosť. Klírens liečiva sa očakáva do 12 hodín po užití. Nie je potrebné žiadne zvláštne ošetrenie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, agonisty receptoru melatonínu, ATC kód: N05CH01

Mechanizmus účinku

Predpokladá sa, že aktivita melatonínu na receptoroch melatonínu (MT1, MT2 a MT3) prispieva k jeho vlastnostiam podnecujúcim spánok, pretože tieto receptory (hlavne MT1 a MT2) sa podieľajú na regulácii cirkadiánych rytmov a regulácii spánku.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u pediatrickej populácie

Účinnosť a bezpečnosť sa hodnotili v randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii u detí s diagnózou ASD a poruchami vývinu nervového systému spôsobenými Smithovej-Magenisovej syndrómom, u ktorých sa nepreukázalo zlepšenie po štandardnom zákroku do spánkového správania. Liečba bola podávaná počas obdobia do dvoch rokov.

Štúdia pozostáva z 5 období: 1) fáza pred štúdiou (4 týždne), 2) východisková jednoducho zaslepená fáza placeba (2 týždne), 3) randomizovaná placebom kontrolovaná fáza liečby (13 týždňov), 4) otvorená fáza liečby (91 týždňov) a 5) jednoducho zaslepená záverečná (run-out) fáza (2 týždne placeba).

Celkovo bolo randomizovaných 125 detí (vo veku 2 – 17,0 rokov, priemerný vek 8,7 +/- 4,15; 96,8 % ASD, 3,2 % Smithovej-Magenisovej syndróm [SMS]), u ktorých sa nepodarilo zlepšiť spánok samotným behaviorálnym zákrokom a k dispozícii sú výsledky za 112 týždňov. 28,8 % pacientov bolo diagnostikovaných s ADHD pred začiatkom štúdie a 77 % malo na začiatku štúdie abnormálne SDQ (Strengths and Difficulties Questionnaire) skóre hyperaktivity/nepozornosti (> = 7).

Randomizované placebom kontrolované obdobie liečby (13 týždňov)

Štúdia splnila primárny cieľ, preukázala štatisticky významné účinky lieku Slenyto 2/5 mg oproti placebu zmenou východiskovej hodnoty priemernej celkovej doby spánku (Total Sleep Time, TST) hodnotenej podľa denníka spánku (Sleep and Nap Diary, SND) po uplynutí 13 týždňov dvojito zaslepenej liečby. Na začiatku bola priemerná TST 457,2 minúty v skupine užívajúcej Slenyto a 459,9 minúty v skupine s placebom. Po 13 týždňoch dvojito zaslepenej liečby účastníci spali v noci v priemere o 57,5 minúty dlhšie pri užívaní Slenyta v porovnaní s 9,1 minúty u účastníkov užívajúcich placebo upravené priemerným rozdielom v liečbe Slenytom – placebom 33,1 minúty v celej randomizovanej skupine; viacnásobná imputácia (Multiple Imputation, MI) (p = 0,026).

Na začiatku bola priemerná spánková latencia (Sleep Latency, SL) 95,2 minúty v skupine liečenej Slenytom a 98,8 minúty v skupine užívajúcej placebo. Do konca 13-týždňovej liečby deti zaspali v priemere o 39,6 minúty rýchlejšie pri užívaní Slenyta a o 12,5 minúty rýchlejšie pri užívaní placeba upravené priemerným rozdielom v liečbe -25,3 minúty vo všetkých randomizovaných skupinách; MI (p = 0,012) bez toho, aby sa spôsobil skorší čas prebudenia. Množstvo účastníkov, ktorí dosiahli klinicky významné odpovede pri TST (zvýšenie o 45 minút oproti východiskovej hodnote) a/alebo SL (pokles o 15 minút oproti východiskovej hodnote), bol významne vyšší v prípade Slenyta ako u placeba (68,9 % oproti 39,3 % v tomto poradí; p = 0,001).

Okrem skracovania SL bolo pozorované predĺženie najdlhšieho obdobia spánku (longest sleep episode, LSE) = nepretržitého obdobia spánku v porovnaní s placebom. Do koncs 13-týždňovej dvojito zaslepenej fázy sa priemerná hodnota LSE zvýšila v priemere o 77,9 minúty v skupine liečenej Slenytom v porovnaní s 25,5 minúty v skupine liečenej placebom. Upravené odhadované rozdiely v liečbe boli 43,2 minúty vo všetkých randomizovaných skupinách (MI, p = 0,039). Čas prebudenia nebol ovplyvnený; po 13 týždňoch bol čas prebudenia pacientov oneskorený nepatrne o 0,09 hodiny (0,215) (5,4 minúty) pri užívaní Slenyta v porovnaní s placebom.

Liečba liekom Slenyto 2 mg/5 mg viedla k výraznému zlepšeniu v porovnaní s placebom v externalizačnom správaní dieťaťa (skóre hyperaktivity/nepozornosti + správania), ako sa stanovilo v dotazníku o sile a ťažkostiach (SDQ) po 13 týždňoch dvojito zaslepenej liečby (p = 0,021). Pre celkové SDQ skóre po 13 týždňoch dvojito zaslepenej liečby bol trend prínosu v prospech lieku Slenyto (p = 0,077). Pri sociálnom fungovaní (CGAS) boli rozdiely medzi liekom Slenyto a placebom malé a štatisticky nevýznamné (tabuľka 1).

* Analýza MMRM CI = interval spoľahlivosti (confidence interval); SDQ = dotazník o sile a ťažkostiach (Strength and Difficulties Questionnaire); CGAS = globálna hodnotiaca stupnica pre deti (Children’s Global Assessment Scale); SE = štandardná chyba (standard error)

Účinky liečby na premenné spánku súviseli so zlepšením kvality života rodičov. U lieku Slenyto došlo k významnému zlepšeniu v porovnaní s placebom v Zmiešanom indexe poruchy spánku (Composite Sleep Disturbance Index, CSDI) - hodnotený spokojnosťou rodičov so spánkovým režimom dieťaťa (p = 0,005) a kvalitou života ošetrovateľov, ako to stanovila WHO-5 po 13 týždňoch dvojito zaslepenej liečby (p = 0,01) (tabuľka 2).

* Analýza MMRM CI = interval spoľahlivosti; WHO-5 = Index kvality života Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization Well-Being Index); CSDI = Zmiešaný index poruchy spánku (Composite Sleep Disturbance Index); SE = štandardná chyba

Výsledky otvorenej fázy liečby (91 týždňov)

Pacienti (51 pacientov zo skupiny so Slenytom a 44 pacientov zo skupiny s placebom, priemerný vek 9 ± 4,24 rokov v rozmedzí 2 - 17,0 roka) dostávali otvorenú liečbu Slenytom 2/5 mg podľa dávky z dvojito zaslepenej fázy po dobu 91 týždňov s prípadnou úpravou dávky na 2, 5 alebo 10 mg/deň po prvých 13 týždňoch sledovaného obdobia. 74 pacientov absolvovalo 104 týždňov liečby, 39 dokončilo 2 roky a 35 dokončilo 21 mesiacov liečby Slenytom. Zlepšenie celkového času spánku (TST), spánkovej latencie (SL) a trvania neprerušeného spánku (LSE, najdlhšia epizóda spánku) pozorované v dvojito zaslepenej fáze sa udržiavali počas 39 týždňov následného sledovania.
Po 2 týždňoch vysadenia placeba sa pozorovalo opisné zníženie väčšiny hodnôt, ale hladiny boli stále výrazne lepšie ako východiskové hladiny bez prejavov rebound efektu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U detskej populácie pozostávajúcej zo 16 detí s ASD vo veku 7 až 15 rokov trpiacich nespavosťou po podaní 2 mg (2 x 1 mg mini-tablety) lieku Slenyto po štandardných raňajkách koncentrácie melatonínu vrcholili maximálne 2 hodiny po podaní a zostali zvýšené po dobu 6 hodín, následne s C_max (SD) 410 pg/ml (210) v slinách.
U dospelých po podaní 5 mg (1 x 5 mg mini-tableta) lieku Slenyto podávaného po jedle koncentrácie melatonínu vrcholili maximálne 3 hodiny po podaní; C_max (SD) bola v plazme 3,57 ng/ml (3,64). Pri stave nalačno bola C_max nižšia (1,73 ng/ml) a t_max bola nastala skôr (do 2 hodín) s malým účinkom na AUC-∞, ktorý bol mierne znížený (-14 %) v porovnaní so stavom nasýtenia.

Absorpcia perorálne užitého melatonínu je u dospelých úplná a môže sa u starších pacientov znížiť až o 50 %. Kinetika melatonínu je lineárna v rozmedzí 2 až 8 mg.

Údaje pri 2 mg tabletách s melatonínom s predĺženým uvoľňovaním a údaje pri 1 mg a 5 mg mini- tabletách naznačujú, že po opakovanom podávaní nedochádza k akumulácii melatonínu. Toto zistenie je kompatibilné s krátkym pol-časom melatonínu u ľudí.

Biologická dostupnosť je rádovo 15 %. Existuje významný účinok prvého prechodu (first pass effect) s odhadovaným metabolizmom prvého prechodu 85 %.

Distribúcia

In vitro väzba melatonínu na plazmatické bielkoviny je približne 60 %. Melatonín je viazaný najmä na albumín, alfa₁-kyslý glykoproteín a lipoproteín s vysokou hustotou.

Biotransformácia

Melatonín podlieha rýchlemu first pass metabolizmu pečene a metabolizuje sa prevažne enzýmami CYP1A a pravdepodobne aj CYP2C19 systému cytochrómu P450 s polčasom eliminácie približne 40 minút. Predpubertálne deti a mladí dospelí metabolizujú melatonín rýchlejšie ako dospelí. Celkovo metabolizmus melatonínu klesá s vekom, pričom metabolizmus predpubertálnej a pubertálnej skupiny je rýchlejší ako u starších vekových skupín. Hlavným metabolitom je 6-sulfatoxy melatonín (6-S-MT), ktorý je neaktívny. Miestom biotransformácie je pečeň. Vylučovanie metabolitu je ukončené do 12 hodín po užití.

Melatonín neindukuje enzýmy CYP1A2 alebo CYP3A in vitro v nad-terapeutických koncentráciách.

Eliminácia

Terminálny polčas (t_½) je 3,5 - 4 hodiny. Dve metabolické dráhy sprostredkované pečeňou predstavujú asi 90 % metabolizmu melatonínu. Prevládajúci metabolický tok je prostredníctvom hydroxylácie na C6 cez systém hepatického mikrozómu P-450 za vzniku 6-hydroxymelatonínu. Druhá, menej významná dráha je 5-demetylácia za vzniku fyziologického prekurzora melatonínu, N- acetylserotonínu. Tak 6-hydroxymelatonín, ako aj N-acetylserotonín sa nakoniec konjugujú na sulfát a kyselinu glukurónovú a vylučujú sa močom ako zodpovedajúce 6-sulfatoxy- a 6-glukuronidové deriváty.

Eliminácia je vylučovaním metabolitov obličkami, 89 % ako sulfátované a glukuronidové konjugáty 6-hydroxymelatonínu (viac ako 80 % ako 6-sulfatoxy melatonín) a 2 % sa vylučujú ako melatonín (nezmenené liečivo).

Pohlavie

3 - 4-násobné zvýšenie C_max je zrejmé u žien v porovnaní s mužmi. Bola tiež pozorovaná päť-násobná variabilita C_max medzi rôznymi členmi rovnakého pohlavia. Nebola však zistená žiadna farmakodynamická odlišnosť medzi mužmi a ženami napriek rozdielom v krvných hladinách.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Neexistujú žiadne skúsenosti s používaním melatonínu u pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2). Keďže melatonín sa predovšetkým eliminuje metabolizmom pečene a metabolit 6-SMT je neaktívny, neočakáva sa, že poruchou funkcie obličiek ovplyvní klírens melatonínu.

Porucha funkcie pečene

Pečeň je primárnym miestom metabolizmu melatonínu, a preto porucha funkcie pečene vedie k vyšším endogénnym hladinám melatonínu.

Plazmatické hladiny melatonínu u pacientov s cirhózou boli počas denného svetla výrazne zvýšené. V porovnaní s kontrolnými skupinami mali pacienti významne zníženú celkovú exkréciu 6-sulfatoxymelatonínu.

Neexistujú žiadne skúsenosti s používaním melatonínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Uverejnené údaje ukazujú výrazne zvýšené hladiny endogénneho melatonínu počas denných hodín v dôsledku zníženého klírensu u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Mierny vplyv na postnatálny rast a životaschopnosť sa zistil u potkanov len pri veľmi vysokých dávkach, čo zodpovedá približne 2 000 mg/deň u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Slenyto 1 mg tableta s predĺženým uvoľňovaním

Jadro tablety
amónno-metakrylátový kopolymér, typ B
fosforečnan vápenatý, dihydrát
laktóza, monohydrát
oxid kremičitý, koloidný bezvodý
mastenec
stearan horečnatý

Obal tablety
karmelóza, sodná soľ (E466)
maltodextrín
glukóza, monohydrát
lecitín (E322)
oxid titaničitý (E171)
oxid železitý, červený (E172)
oxid železitý, žltý (E172)

Slenyto 5 mg tableta s predĺženým uvoľňovaním

Jadro tablety
amónno-metakrylátový kopolymér, typ A
fosforečnan vápenatý, dihydrát
laktóza, monohydrát
oxid kremičitý, koloidný bezvodý
stearan horečnatý

Obal tablety
karmelóza, sodná soľ (E466)
maltodextrín
glukóza, monohydrát
lecitín (E322)
oxid titaničitý (E171)
oxid železitý, žltý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Slenyto 1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
PVC/PVDC nepriehľadný blister s hliníkovou fóliou na zadnej strane. Veľkosť balenia: 30 tabliet alebo 60 tabliet

Slenyto 5 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
PVC/PVDC nepriehľadný blister s hliníkovou fóliou na zadnej strane. Veľkosť balenia: 30 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL
4 rue de Marivaux
75002 Paris
Francúzsko
e-mail: regulatory@neurim.com

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1318/001
EU/1/18/1318/003
EU/1/18/1318/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. septembra 2018
Dátum posledného predĺženia registrácie: 5. júna 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{DD. mesiac RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 07/10/2024