Spevigo 450 mg con inf (liek.inj.skl.) 2x7,5 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Spevigo 450 mg koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 450 mg spesolimabu v 7,5 ml.
Jeden ml koncentrátu na infúzny roztok obsahuje 60 mg spesolimabu.

Po zriedení obsahuje jeden ml roztoku 9 mg spesolimabu (pozri časť 6.6).

Spesolimab sa pripravuje v bunkách ovárií čínskeho škrečka technológiou rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok (sterilný koncentrát)

Číry až mierne opalizujúci, bezfarebný až mierne hnedožltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Spevigo je indikovaný ako monoterapia na liečbu vzplanutí generalizovanej pustulárnej psoriázy (GPP) u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musí začať a sledovať lekár so skúsenosťami s liečbou pacientov so zápalovými kožnými ochoreniami.

Liečba sa môže začať naplnenou injekčnou striekačkou ako subkutánna injekcia na prevenciu vzplanutia GPP (pozri súhrn charakteristických vlastností Speviga 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke) alebo ako intravenózna dávka spesolimabu na liečbu vzplanutia GPP.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka na liečbu vzplanutia GPP u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s telesnou hmotnosťou aspoň 40 kg je jedna 900 mg dávka (dve injekčné liekovky po 450 mg) podaná ako intravenózna infúzia. Ak príznaky vzplanutia pretrvávajú, môže sa 1 týždeň po prvej dávke podať dodatočná 900 mg dávka.

Spevigo sa neskúmal u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg. Na základe farmakokinetického modelovania a simulácie je odporúčaná dávka pre dospievajúcich vo veku od 12 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 a < 40 kg jedna 450 mg dávka (jedna 450 mg injekčná liekovka) podaná ako intravenózna infúzia (pozri časť 5.2). Ak príznaky vzplanutia pretrvávajú, môže sa 1 týždeň po prvej dávke podať dodatočná 450 mg dávka. (jedna 450 mg injekčná liekovka). Klinické údaje týkajúce sa liečby následných vzplanutí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4).

Klinické údaje o súbežnom používaní iných druhov liečby GPP so spesolimabom sú obmedzené. Spesolimab sa na liečbu vzplanutia nemá používať v kombinácii s inými druhmi liečby GPP, napr. so systémovými imunosupresívami (pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

Spesolimab sa formálne neskúmal v týchto populáciách pacientov. Vo všeobecnosti sa neočakáva, že by tieto poruchy mali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku monoklonálnych protilátok a úprava dávky sa nepovažuje za potrebnú.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť spesolimabu u detí vo veku menej ako 12 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tento liek je určený len na intravenóznu infúziu. Nesmie sa podávať ako rýchla intravenózna injekcia („push“) ani ako bolus.

Po zriedení s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) sa podáva ako nepretržitá intravenózna infúzia intravenóznou linkou obsahujúcou sterilný, nepyrogénny „in-line“ filter s nízkou väzbou proteínov (veľkosť pórov 0,2 mikrónov) po dobu 90 minút. Paralelne sa rovnakým intravenóznym prístupom nesmie podávať žiadna iná infúzia.

V prípade, že sa infúzia spomalí alebo dočasne zastaví, nemá celková doba podávania infúzie (vrátane času zastavenia) prekročiť 180 minút (pozri časť 4.4).

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Závažná alebo život ohrozujúca precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časť 4.4).

Klinicky významné aktívne infekcie (napr. aktívna tuberkulóza, pozri časť 4.4).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Infekcie

Spesolimab môže zvýšiť riziko infekcií (pozri časť 4.8).

U pacientov s chronickou infekciou alebo opakujúcou sa infekciou v anamnéze sa majú pred predpísaním spesolimabu zvážiť možné riziká a očakávané klinické prínosy liečby. Liečba spesolimabom sa nemá začať u pacientov s akoukoľvek klinicky významnou aktívnou infekciou, až kým infekcia neodznie alebo sa vhodne nelieči. Pacientov treba poučiť o tom, aby v prípade výskytu prejavov alebo príznakov klinicky významnej infekcie po liečbe spesolimabom vyhľadali lekársku pomoc.

Predliečebné vyhodnotenie tuberkulózy

Pred začatím liečby spesolimabom sa majú pacienti vyšetriť na prítomnosť infekcie tuberkulózy (TBC). Spesolimab je kontraindikovaný u pacientov s aktívnou infekciou TBC (pozri časť 4.3).

U pacientov s latentnou TBC, TBC v anamnéze alebo možnou predchádzajúcou expozíciou osobám s aktívnou tuberkulózou, u ktorých nie je možné potvrdiť adekvátny priebeh liečby, sa má pred začatím liečby spesolimabom zvážiť anti-TBC liečba. Po liečbe spesolimabom je potrebné u pacientov sledovať prejavy a príznaky aktívnej TBC.

Reakcie z precitlivenosti a reakcie súvisiace s infúziou

Pri monoklonálnych protilátkach ako je spesolimab sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti a reakcie súvisiace s infúziou. Reakcie z precitlivenosti môžu zahŕňať okamžité reakcie, ako je anafylaxia a oneskorené reakcie, ako je lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Ak sa u pacienta vyvinú prejavy anafylaxie alebo iné ťažké reakcie z precitlivenosti, liečba spesolimabom sa má okamžite ukončiť a má sa začať vhodná liečba (pozri časť 4.3).

Ak sa u pacienta vyvinú mierne alebo stredne závažné reakcie z precitlivenosti počas intravenóznej infúzie alebo iné reakcie súvisiace s infúziou, liečba sa má zastaviť a má sa zvážiť vhodná medicínska liečba (napr. systémové antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy). Po vymiznutí reakcie sa môže infúzia znovu začať pri pomalšej rýchlosti s postupným zvyšovaním rýchlosti na dokončenie infúzie (pozri časť 4.2).

Používanie u pacientov s okamžitým, život ohrozujúcim vzplanutím GPP

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím spesolimabu u pacientov s okamžitým, život ohrozujúcim vzplanutím GPP alebo vzplanutím, ktoré si vyžaduje liečbu na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Súbežné používanie s inými druhmi liečby GPP

Bezpečnosť a účinnosť spesolimabu v kombinácii s imunosupresívami vrátane biologických liekov neboli systematicky hodnotené (pozri časť 4.5). V klinickej štúdii liečby vzplanutí GPP bolo pre väčšinu iných druhov liečby stanovené obdobie potrebné na elimináciu liekov (biologické lieky, iné systémové imunomodulačné liečby), zatiaľ čo niektoré druhy liečby boli ukončené pred začatím liečby spesolimabom, pričom sa nevyžadovalo žiadne obdobie potrebné na elimináciu liekov (metotrexát, cyklosporín, retinoidy, topická liečba) (pozri časť 5.1).

Súbežné používanie iných imunosupresív a spesolimabu sa neodporúča. Na začiatku liečby spesolimabom sa majú ostatné druhy liečby GPP ukončiť a na liečbu vzplanutia sa súbežne nemajú používať iné liečby (napr. systémovými imunosupresívami).

Opätovná liečba

K dispozícii sú len veľmi obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti pri opätovnej liečbe spesolimabom v prípade následného nového vzplanutia. V skúšaní Effisayil 1 dostávalo päť pacientov opätovnú liečbu následného nového vzplanutia a boli následne sledovaní minimálne 8 týždňov.

Očkovania

Nie je známe, či má spesolimab vplyv na účinnosť očkovacích látok.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o potenciálnom sekundárnom prenose infekcie živými očkovacími látkami u pacientov, ktorí dostávajú spesolimab (pozri časť 4.5). Interval medzi očkovaním živou očkovacou látkou a začatím liečby spesolimabom má byť aspoň 4 týždne. Živé očkovacie látky sa nemajú podávať po dobu aspoň 16 týždňov po liečbe spesolimabom.

Pre ďalšie informácie týkajúce sa očkovania pred začatím profylaktickej liečby vzplanutí GPP pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Spevigo 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.

Periférna neuropatia

Potenciál periférnej neuropatie pri používaní spesolimabu nie je známy. V klinických skúšaniach so spesolimabom sa hlásili prípady periférnej neuropatie. Lekári si majú všímať príznaky, ktoré môžu naznačovať nový nástup periférnej neuropatie.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. U pacientov s GPP sa nepredpokladá, že by spesolimab ako činiteľ spôsobil cytokínom sprostredkované CYP interakcie.

Súčasne so spesolimabom sa nemajú podávať živé očkovacie látky (pozri časť 4.4).

S používaním spesolimabu súbežne s imunosupresívami u pacientov s GPP existujú len obmedzené skúsenosti (pozri časť 4.4).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití spesolimabu u gravidných žien. Predklinické štúdie používajúce náhradnú, pre myši špecifickú monoklonálnu protilátku proti IL36R nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Pre ľudský imunoglobulín (IgG) je známe, že prechádza cez placentárnu bariéru. Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu spesolimabu počas gravidity.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii údaje o vylučovaní spesolimabu do ľudského mlieka. U žien dochádza počas prvých dní po pôrode k vylučovaniu IgG protilátok do mlieka, ale ich hladina sa čoskoro znižuje na nízke koncentrácie. V dôsledku toho môže dôjsť počas prvých dní k prenosu IgG protilátok na novorodencov cez mlieko. Počas tohto krátkeho obdobia nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Neskôr sa spesolimab môže používať počas dojčenia, ak si to klinický stav vyžaduje. Ak sa liečba prerušila pred posledným trimestrom gravidity, dojčenie sa môže začať hneď po pôrode.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku spesolimabu na ľudskú fertilitu. Štúdie používajúce náhradnú, pre myši špecifickú monoklonálnu protilátku proti IL36R nepoukazujú na priame alebo nepriame účinky z hľadiska fertility spôsobené antagonizmom IL36R (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Spevigo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú infekcie (17,1 %) s infekciou močových ciest hlásenou ako závažnou u 1 pacienta (2,9 %) (pozri Popis vybraných nežiaducich reakcií).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 uvádza zoznam nežiaducich reakcií hlásených z klinických skúšaní. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA a kategórie frekvencie podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

^a) Najčastejšie hlásenými infekciami boli infekcia močových ciest (časté) a infekcia horných dýchacích ciest (veľmi časté)
^b) Neboli hlásené v skúšaní Effisayil 1

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

Počas 1‑týždňového, placebom kontrolovaného obdobia v skúšaní Effisayil 1 sa infekcie hlásili u 17,1 % pacientov liečených spesolimabom v porovnaní s 5,6 % pacientov, ktorí dostávali placebo. V skúšaní Effisayil 1 sa závažná infekcia (infekcia močových ciest) hlásila u 1 pacienta (2,9 %) v skupine so spesolimabom a nehlásila sa u žiadneho pacienta v skupine s placebom. Počas placebom kontrolovaného obdobia trvajúceho až 48 týždňov v skúšaní Effisayil 2 sa infekcie hlásili u 33,3 % pacientov liečených Spevigom a u 33,3 % pacientov, ktorí dostávali placebo. V skúšaní Effisayil 2 sa závažné infekcie hlásili u 3 pacientov (3,2 %) v skupine so Spevigom a nehlásili sa u žiadneho pacienta v skupine s placebom.

Infekcie pozorované v klinických skúšaniach so spesolimabom boli vo všeobecnosti mierne až stredne závažné a bez zreteľného vzorca, pokiaľ ide o patogén alebo typ infekcie.

Reakcie v mieste podania injekcie

Reakcie v mieste podania injekcie zahŕňajú erytém, opuch, bolesť, stvrdnutie, pocit tepla, exfoliáciu, papuly, pruritus, vyrážku a urtikáriu v mieste podania injekcie. Reakcie v mieste podania injekcie boli typicky miernej až strednej závažnosti.

Pediatrická populácia

K dispozícii sú obmedzené údaje u dospievajúcich. Do skúšania Effisayil 2 bolo zaradených 8 dospievajúcich pacientov s GPP vo veku 14 až 17 rokov (pozri časť 5.1). Celkovo bol profil bezpečnosti u dospievajúcich liečených spesolimabom (n = 6) konzistentný s profilom bezpečnosti u dospelých a neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Najvyššia dávka spesolimabu podaná intravenózne alebo subkutánne v klinických skúšaniach bola 1 200 mg. Nežiaduce reakcie pozorované u osôb dostávajúcich jednu dávku alebo opakované dávky až do 1 200 mg boli konzistentné so známym profilom bezpečnosti spesolimabu.

V prípade predávkovania sa odporúča sledovať pacienta ohľadne akýchkoľvek prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií a podľa potreby podať symptomatickú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC22

Mechanizmus účinku

Spesolimab je humanizovaná, antagonistická, monoklonálna, imunoglobulínová G1 (IgG1) protilátka blokujúca ľudskú signalizačnú dráhu receptora interleukínu 36 (IL36R). Väzba spesolimabu na IL36R zabraňuje následnej aktivácii IL36R jeho ligandmi (IL36 α, β a γ) a „downstream“ aktivácii prozápalových dráh.

Farmakodynamické účinky

Po liečbe intravenózne podávaným spesolimabom u pacientov s GPP sa po 1. týždni v porovnaní s počiatočnými hodnotami pozorovali znížené hladiny C-reaktívneho proteínu (CRP), IL6, cytokínov sprostredkovaných T-pomocnými bunkami (Th1/Th17), zápalových markerov sprostredkovaných keratinocytmi, neutrofilových mediátorov a prozápalových cytokínov v sére a v koži, ktoré sa spájali so znížením klinickej závažnosti. Tieto zníženia biomarkerov boli v skúšaní Effisayil 1 výraznejšie pri poslednom meraní v 8. týždni.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Effisayil 1 (1368‑0013)

Vykonala sa randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (Effisayil 1) na vyhodnotenie klinickej účinnosti a bezpečnosti spesolimabu u dospelých pacientov so vzplanutiami generalizovanej pustulárnej psoriázy (GPP) diagnostikovanými podľa kritérií Európskej odbornej skupiny pre zriedkavú a závažnú psoriázu (European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, ERASPEN) bez ohľadu na status mutácií IL36RN. Pacienti boli randomizovaní, keď mali vzplanutie GPP strednej až závažnej intenzity definované podľa celkového skóre globálneho hodnotenia generalizovanej pustulárnej psoriázy lekárom (Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, GPPGA) (ktoré bolo v rozsahu od 0 [čisté] do 4 [závažné]) dosahujúce hodnotu aspoň 3 (stredne závažné), prítomnosť čerstvých pustúl (nový vznik alebo zhoršenie pustúl), subskóre pustulácie GPPGA aspoň 2 (mierne), a ako najmenej 5 % povrchu tela pokrytého erytémom a s prítomnosťou pustúl. Pacienti museli pred randomizáciou (pozri tabuľku 2) prerušiť systémovú a topickú liečbu GPP. Pacienti s bezprostredne život ohrozujúcim vzplanutím GPP alebo pacienti vyžadujúci intenzívnu liečebnú starostlivosť boli zo štúdie vylúčení.

Tabuľka 2: Minimálny čas medzi vysadením liekov s obmedzeným použitím na liečbu GPP a randomizáciou (Effisayil 1)*

* Žiadne začatie liečby 1 týždeň pred randomizáciou: fototerapia (napr. UVA, UVB), topická liečby psoriázy alebo iných kožných ochorení (napr. topické kortikosteroidy, analógy topického vitamínu D, decht, antralín, topické retinoidy); žiadne začatie liečby 2 týždne pred randomizáciou, žiadne zvyšovanie dávky v priebehu 2. týždňov pred randomizáciou a liečba sa musela ukončiť pred podaním prvej dávky: metotrexát, cyklosporín, retinoidy.
** Žiadne obmedzenie pre inhalačné kortikosteroidy na liečbu astmy alebo kortikosteroidové kvapky podávané do oka alebo ucha.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol podiel pacientov so subskóre pustulácie GPPGA 0 (bez viditeľných pustúl) o 1 týždeň po liečbe. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol podiel pacientov s celkovým skóre GPPGA 0 alebo 1 (čistá alebo skoro čistá koža) po 1. týždni. Pre subskóre pustulácie GPPGA 0 a celkové skóre GPPGA 0/1 sa pri použití únikových liekov (liečba podľa voľby skúšajúceho pri zhoršení ochorenia) a záchranných liekov (jedna 900 mg dávka intravenózne podaného spesolimabu), ako aj pri chýbajúcich údajoch považovali pacienti za pacientov bez odpovede (tzv. „non-responder imputation“).

Celkom 53 pacientov bolo randomizovaných (2:1) na podanie jednej intravenóznej dávky 900 mg spesolimabu (n = 35) alebo placeba (n = 18). Pacienti v každej liečebnej skupine, u ktorých sa ešte vždy vyskytovali príznaky vzplanutia po 1. týždni, boli vhodní na odslepené podanie jednej intravenóznej dávky spesolimabu 900 mg, čo viedlo k tomu, že 12 pacientov (34 %) v skupine so spesolimabom dostalo druhú dávku spesolimabu a 15 pacientov (83 %) v skupine s placebom dostalo jednu dávku spesolimabu na 8. deň. Okrem toho dostali 6 pacienti (4 v skupine so spesolimabom a 2 v skupine s placebom) liečbu vzplanutia jednou 900 mg dávkou intravenózne podaného spesolimabu pri opakovanom výskyte vzplanutia po 8. dni.

Populácia štúdie pozostávala z 32 % mužov a 68 % žien. Priemerný vek bol 43 (rozsah: 21 až 69) rokov, 55 % pacientov bolo belochov a 45 % bolo Ázijcov. Väčšina pacientov zahrnutých do štúdie malo subskóre pustulácie GPPGA 3 (43 %) alebo 4 (36 %) a pacienti mali celkové skóre GPPGA 3. (81 %) alebo 4 (19 %). U 24,5 % pacientov bola GPP predtým liečená biologickou liečbou.

Primárna a kľúčová sekundárna účinnosť

V 1. týždni bol rozdiel v podiele pacientov dosahujúcich subskóre pustulácie GPPGA 0 (bez viditeľných pustúl) a celkové skóre GPPGA 0 alebo 1 (čistá alebo skoro čistá koža) v skupine so spesolimabom v porovnaní s placebom štatisticky významný (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 3: Subskóre pustulácie GPPGA a celkové skóre GPPGA v 1. týždni (Effisayil 1)

GPPGA = globálne hodnotenie generalizovanej pustulárnej psoriázy lekárom; i.v. = intravenózne
* Jednostranná hodnota p

Pre primárny aj sekundárny kľúčový koncový ukazovateľ sa účinok liečby pozoroval u všetkých pacientov bez ohľadu na status mutácie IL36RN.

Effisayil 2 (1368-0027)

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy II b (Effisayil 2) sa vyhodnocovala účinnosť a bezpečnosť spesolimabu pri subkutánnom podávaní dospelým a dospievajúcim pacientom s GPP v anamnéze diagnostikovanou podľa kritérií ERASPEN bez ohľadu na status mutácií IL36RN a s najmenej dvoma vzplanutiami GPP strednej až závažnej intenzity v minulosti. Pacienti boli randomizovaní, ak mali pri skríningu a randomizácii celkové skóre GPPGA 0 alebo 1. Pacienti museli pred alebo pri randomizácii prerušiť systémovú a topickú liečbu GPP. Títo pacienti museli mať vzplanutie v anamnéze počas súbežnej liečby GPP alebo vzplanutie v anamnéze po znížení dávky alebo vysadení liečby týmito súbežne podávanými liekmi.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol čas do prvého vzplanutia GPP do 48. týždňa (definovaného podľa subskóre pustulácie GPPGA ≥ 2 a zvýšenia celkového skóre GPPGA o ≥ 2 od počiatočnej hodnoty). Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol výskyt aspoň jedného vzplanutia GPP do 48. týždňa. Dodatočné sekundárne koncové ukazovatele v 48. týždni boli čas do prvého zhoršenia škály príznakov psoriázy (Psoriasis Symptom Scale, PSS) a dermatologického indexu kvality života (Dermatology Quality of Life Index, DLQI) definované ako 4-bodové zvýšenie celkového skóre od počiatočnej hodnoty.

Celkom 123 pacientov bolo randomizovaných (1:1:1:1) na podanie jednej zo štyroch liečob (pozri tabuľku 4).

Tabuľka 4: Liečebné skupiny v skúšaní Effisayil 2

Populácia štúdie pozostávala z 38,2 % mužov a 61,8 % žien. Priemerný vek bol 40,4 (rozsah: 14 až 75) rokov s 8 (6,5 %) adolescentnými pacientmi (2 v každej liečebnej skupine). 64,2 % pacientov bolo Ázijcov a 35,8 % bolo belochov. Pacienti zahrnutí do štúdie mali subskóre pustulácie GPPGA

1 (28,5 %) alebo 0 (71,5 %) a celkové skóre GPPGA 1 (86,2 %) alebo 0 (13,8 %). V čase randomizácie bolo 74,8 % pacientov liečených systémovou liečbou GPP, ktorá sa na začiatku randomizovanej študijnej liečby ukončila.

Zatiaľ čo v skúšaní Effisayil 2 sa skúmali 3 režimy dávkovania, odporúčaný režim dávkovania pri prevencii vzplanutí GPP je subkutánna úvodná dávka 600 mg spesolimabu, po ktorej nasleduje subkutánna liečba dávkou 300 mg podávaná každé 4 týždne (pozri časť 4.2). Výsledky zhrnuté nižšie sú výsledky pre odporúčaný režim dávkovania.

Pacienti, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie, boli vhodní na otvorené podanie až dvoch intravenóznych dávok 900 mg spesolimabu (pozri časť 4.2). 2 (6,7 %) pacientov v skupine so spesolimabom v odporúčanej dávke a 15 (48,4 %) pacientov v skupine s placebom dostalo intravenóznu liečbu vzplanutia.

Liečba odporúčanou dávkou spesolimabu viedla v porovnaní s placebom k štatisticky významnému zlepšeniu na základe primárneho a kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Čas do prvého vzplanutia GPP a výskyt najmenej jedného vzplanutia GPP do 48. týždňa (Effisayil 2)

* Použitie intravenóznej liečby spesolimabom alebo štandardnej liečby zhoršenia GPP predpísanej skúšajúcim sa považovali za nástup vzplanutia GPP
** Coxov regresný model stratifikovaný používaním systémových liekov na GPP pri randomizácii
*** Log-rank test stratifikovaný používaním systémových liekov na GPP pri randomizácii, jednostranná hodnota p
**** Cochranov-Mantelov-Haenszelov test po viacnásobnej imputácii, stratifikovaný používaním systémových liekov na GPP pri randomizácii, jednostranná hodnota p

Účinnosť odporúčanej subkutánnej dávky spesolimabu v porovnaní s placebom sa pozorovala krátko po randomizácii a udržala sa do 48. týždňa (pozri obrázok 1).

Obrázok 1: Čas do prvého vzplanutia GPP do 48. týždňa (Effisayil 2)&

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 11.

Pre primárny aj sekundárny koncový ukazovateľ sa účinok liečby pozoroval u všetkých pacientov bez ohľadu na status mutácií IL36RN.

Jeden dospievajúci pacient v skupine s placebom dostal štandardnú liečbu zhoršenia GPP predpísanú skúšajúcim a považoval sa za majúci vzplanutie GPP. U žiadneho dospievajúceho pacienta v skupine s odporúčanou dávkou spesolimabu sa nevyskytlo vzplanutie GPP.

Pozorovala sa aj prevencia zhoršenia GPP čo sa týka PSS a DLQI, čo sa preukázalo pomermi rizík pre PSS 0,42 (95 % IS 0,20; 0,91) a pre DLQI 0,26 (95 % IS 0,11; 0,62).

Imunogenita

U pacientov s GPP liečených spesolimabom v skúšaní Effisayil 1 sa u 46 % pacientov vyvinuli ADA. U väčšiny ADA-pozitívnych osôb sa tiež vyvinuli neutralizačné protilátky. V skúšaní Effisayil 2 sa po viacnásobných subkutánnych dávkach spesolimabu u 41 % pacientov vyvinuli ADA. U väčšiny

ADA-pozitívnych osôb sa vyvinuli neutralizačné protilátky.

Klírens spesolimabu sa zvyšoval spolu so zvyšujúcimi sa titrami ADA.

Keďže u väčšiny pacientov sa v skúšaní Effisayil 1 nevyskytlo následné nové vzplanutie, údaje o opätovnej liečbe pacientov s ADA (n = 4) sú obmedzené. V súčasnosti nie je známe, či existuje súvislosť medzi prítomnosťou ADA proti spesolimabu a zachovaním účinnosti pri liečbe vzplanutia. Po subkutánnom podaní spesolimabu v skúšaní Effisayil 2 sa nevyskytol viditeľný vplyv prítomnosti ADA na účinnosť ani bezpečnosť.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Spevigom v pediatrickej populácii vo veku do 12 rokov pre liečbu generalizovanej pustulárnej psoriázy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Registrácia s podmienkou
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Na základe údajov zozbieraných od zdravých účastníkov, pacientov s GPP a pacientov s inými ochoreniami, bol vyvinutý populačný farmakokinetický model. Po jednej intravenóznej dávke 900 mg boli hodnoty AUC0‑∞ (95 % IS) a C_max (95 % IS) predpokladané populačným farmakokinetickým modelom u typického ADA-negatívneho pacienta s GPP 4 750 (4 510, 4 970) µg deň/ml a 238 (218, 256) µg/ml, v uvedenom poradí. Po úvodnej subkutánnej dávke 600 mg spesolimabu, po ktorej nasledovali subkutánne dávky 300 mg spesolimabu každé 4 týždne, bola priemerná (CV%) minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave v rozsahu 33,4 µg/ml (37,6 %) až 42,3 µg/ml (43,0 %).

Absorpcia
Po subkutánnom podaní jednej dávky spesolimabu zdravým dobrovoľníkom boli maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnuté za 5,5 až 7,0 dní po podaní. Po subkutánnom podaní do brucha bola absolútna biologická dostupnosť mierne vyššia pri vyšších dávkach s odhadovanými hodnotami 58 %, 65 % a 72 % pri dávkach 150 mg, 300 mg, a 600 mg, v uvedenom poradí. Na základe obmedzených údajov bola absolútna biologická dostupnosť po podaní do stehna približne 85 % po subkutánnom podaní dávky 300 mg spesolimabu.

Distribúcia
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol typický distribučný objem v rovnovážnom stave 6,4 l.

Biotransformácia
Metabolická dráha spesolimabu nebola charakterizovaná. Ako humanizovaná IgG1 monoklonálna protilátka sa pre spesolimab očakáva, že bude rozložený na malé peptidy a aminokyseliny prostredníctvom katabolických dráh spôsobom podobným ako pri endogénnych IgG.

Eliminácia
V lineárnom rozsahu dávky (0,3 až 20 mg/kg), bol na základe populačného farmakokinetického modelu klírens spesolimabu (95 % IS) u typického ADA-negatívneho pacienta s GPP s telesnou hmotnosťou 70 kg 0,184 l/deň. Konečný polčas bol 25,5 dní.

Linearita/nelinearita
Po intravenóznom podaní vykazoval spesolimab lineárnu farmakokinetiku so zvýšením expozície priamo úmernej dávke v rozsahu jednorazovej dávky 0,3 až 20 mg/kg. Klírens (CL) aj konečný polčas boli nezávislé od dávky. Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky v rozsahu 150 mg až 600 mg sa expozícia spesolimabu zvýšila mierne viac ako priamo úmerne dávke z dôvodu mierne zvýšenej biologickej dostupnosti pri vyšších dávkach.

Telesná hmotnosť
Koncentrácie spesolimabu boli nižšie u osôb s vyššou telesnou hmotnosťou a vyššie u osôb s nižšou telesnou hmotnosťou. Spesolimab sa neskúmal u pacientov s GPP s telesnou hmotnosťou viac ako 164 kg. Na základe farmakokinetického modelovania a simulácie je odporúčaná dávka pre dospievajúcich vo veku od 12 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 a < 40 kg polovica odporúčanej dávky pre dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s telesnou hmotnosťou aspoň 40 kg (pozri časť 4.2).

U pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 a < 40 kg dostávajúcich režim zníženého dávkovania sa očakáva expozícia porovnateľná s expozíciou pozorovanou v štúdiách GPP.

Staršie osoby / pohlavie / rasová príslušnosť
Na základe populačných farmakokinetických analýz nemajú vek, pohlavie ani rasová príslušnosť klinicky významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti spesolimabu.

Porucha funkcie pečene a obličiek
Neočakáva sa, že spesolimab ako monoklonálna protilátka bude podliehať eliminácii pečeňou ani obličkami. Nevykonalo sa žiadne formálne skúšanie o účinku poruchy funkcie pečene alebo obličiek na farmakokinetiku spesolimabu.

Populačná farmakokinetická analýza neidentifikovala pri miernej poruche funkcie pečene ani pri miernej alebo stredne závažnej poruche funkcie obličiek vplyv na systémovú expozíciu spesolimabu.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika spesolimabu u pediatrických pacientov vo veku do 14 rokov sa neskúmala.

Plazmatická farmakokinetika spesolimabu pozorovaná u dospievajúcich bola konzistentná s farmakokinetikou pozorovanou u dospelých.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe štúdií toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Vývinová a reprodukčná toxicita
Predklinické štúdie vykonávané u myší používajúce náhradnú protilátku mierenú proti myšiemu IL36R nepoukazujú na priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska gravidity, embryonálneho/fetálneho vývinu alebo fertility.

Genotoxicita
So spesolimabom sa nevykonali žiadne štúdie genotoxicity.

Karcinogenita
So spesolimabom sa nevykonali žiadne štúdie karcinogenity ani mutagenity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Trihydrát octanu sodného (E262)
Ľadová kyselina octová (E260) (na úpravu pH)
Sacharóza
Arginínium-chlorid
Polysorbát 20 (E432)
Voda na injekcie

6.2. Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3. Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky.

Po otvorení

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení okamžite zriediť a podať infúziou.

Po príprave infúzie

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní zriedeného roztoku bola preukázaná počas 24 hodín pri teplote 2 °C až 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, podmienky uchovávania pri používaní sú zodpovednosťou používateľa a v normálnom prípade sa liek nemá uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak sa riedenie nevykonávalo v kontrolovaných a validovaných sterilných podmienkach. V čase medzi prípravou a začatím podávania sa má infúzny roztok chrániť pred svetlom v súlade s miestnymi štandardnými postupmi.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Pred použitím sa môže neotvorená injekčná liekovka uchovávať pri teplotách až do 30 °C maximálne 24 hodín, ak sa uchováva v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po otvorení a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

7,5 ml koncentrátu v bezfarebnej, 10 ml sklenenej injekčnej liekovke (sklo typu I) s poťahovanou gumovou zátkou a viečkom s hliníkovou obrubou s modrým plastovým stredom.

Veľkosť balenia 2 injekčné liekovky.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek je kompatibilný s infúznymi súpravami z polyvinylchloridu (PVC), polyetylénu (PE), polypropylénu (PP), polybutadiénu a polyuretánu (PUR) a „in-line“ filtrovými membránami z polyétersulfónu (PES, neutrálny a pozitívne nabitý) a pozitívne nabitého polyamidu (PA).

Pokyny na manipuláciu s liekom

• Injekčná liekovka sa má pred použitím vizuálne skontrolovať. Ak je roztok zakalený, sfarbený alebo obsahuje veľké alebo sfarbené častice, injekčná liekovka sa má zlikvidovať.
• Spevigo je určený len na jednorazové použitie.
• Pri príprave infúzneho roztoku sa musí používať sterilná technika:Pre odporúčanú dávku 900 mg odoberte a zlikvidujte 15 ml zo 100 ml nádoby s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a pomaly ho nahraďte 15 ml sterilného koncentrátu spesolimabu (dve injekčné liekovky po 450 mg/7,5 ml).
• Pre odporúčanú dávku 450 mg odoberte a zlikvidujte 7,5 ml zo 100 ml nádoby s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a pomaly ho nahraďte 7,5 ml sterilného koncentrátu spesolimabu (jedna 450 mg/7,5 ml injekčná liekovka).
• Pred použitím jemne premiešajte. Zriedený infúzny roztok spesolimabu sa má použiť okamžite.
• Spevigo sa nesmie miešať s inými liekmi. Na podanie zriedeného infúzneho roztoku spesolimabu sa môže použiť už zavedená intravenózna linka, ak sú splnené požiadavky na kompatibilitu uvedené vyššie. Linka sa musí pred infúziou a po ukončení infúzie prepláchnuť roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Paralelne sa rovnakým intravenóznym prístupom nesmie podávať žiadna iná infúzia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173
55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1688/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. decembra 2022

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. septembra 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 10/10/2024