Strensiq 100 mg/ml injekčný roztok sol inj 80 mg (liek.inj.skl.) 12x0,8 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Strensiq 40 mg/ml injekčný roztok

Strensiq 100 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Strensiq 40 mg/ml injekčný roztok

Každý ml roztoku obsahuje 40 mg asfotázy alfa*.

Každá injekčná liekovka obsahuje 0,3 ml roztoku a 12 mg asfotázy alfa (40 mg/ml).

Každá injekčná liekovka obsahuje 0,45 ml roztoku a 18 mg asfotázy alfa (40 mg/ml).

Každá injekčná liekovka obsahuje 0,7 ml roztoku a 28 mg asfotázy alfa (40 mg/ml).

Každá injekčná liekovka obsahuje 1,0 ml roztoku a 40 mg asfotázy alfa (40 mg/ml).

Strensiq 100 mg/ml injekčný roztok

Každý ml roztoku obsahuje 100 mg asfotázy alfa*.

Každá injekčná liekovka obsahuje 0,8 ml roztoku a 80 mg asfotázy alfa (100 mg/ml).

*vyrobená technológiou rekombinantnej DNA s použitím cicavčej bunkovej kultúry ovária čínskeho škrečka (CHO, Chinese Hamster Ovary).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Číry, bezfarebný až svetložltý vodný roztok: pH 7,4.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Strensiq je indikovaný pacientom na dlhodobú enzýmovú substitučnú liečbu hypofosfatázie, ktorá vznikla v pediatrickom veku, na liečbu kostných prejavov ochorenia (pozri časť 5.1).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s liečbou pacientov s metabolickými ochoreniami alebo ochoreniami kostí.

Dávkovanie

Odporúčaný režim dávkovania asfotázy alfa je 2 mg/kg telesnej hmotnosti trikrát týždenne podávané subkutánne alebo 1 mg/kg telesnej hmotnosti podávaný subkutánne šesťkrát týždenne.

Maximálna odporúčaná dávka asfotázy alfa je 6 mg/kg/týždeň (pozri časť 5.1).

Viac informácií si pozrite v dávkovacej schéme nižšie.

Vynechaná dávka

Ak sa vynechá dávka asfotázy alfa, nemá sa podávať dvojnásobná dávka, aby sa nahradila vynechaná dávka.

Osobitné skupiny pacientov

Dospelí pacienti

Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnosť asfotázy alfa sa skúmala u pacientov s hypofosfatáziou vo veku > 18 rokov. U dospelých pacientov s hypofosfatáziou, ktorá vznikla v pediatrickom veku HPP, paediatric-onset hypophosphatasia) nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 5.1 a 5.2).

Starší pacienti

Bezpečnosť a účinnosť asfotázy alfa u starších pacientov nebola stanovená a týmto pacientom nemožno odporučiť žiadny špecifický režim dávkovania.

Porucha funkcie obličiek

Bezpečnosť a účinnosť asfotázy alfa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nebola hodnotená a týmto pacientom nemožno odporučiť žiadny špecifický režim dávkovania.

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť asfotázy alfa u pacientov s poruchou funkcie pečene nebola hodnotená a týmto pacientom nemožno odporučiť žiadny špecifický režim dávkovania.

Spôsob podávania

Strensiq je určený len na subkutánne podávanie. Nie je určený na intravenóznu alebo intramuskulárnu injekciu. Maximálny objem lieku na injekciu nemá presiahnuť 1 ml. Ak je požadovaný objem viac ako 1 ml, môže sa podať niekoľko injekcií v rovnaký čas.

Strensiq sa má podávať sterilnými jednorazovými injekčnými striekačkami a injekčnými ihlami. Injekčné striekačky majú mať dostatočne malý objem na to, aby sa mohla predpísaná dávka natiahnuť z injekčnej liekovky s primeranou presnosťou.

Miesta injekcií je potrebné striedať a starostlivo sledovať prejavy prípadných reakcií (pozri časť 4.4). Pacienti si môžu injekcie podať sami len v prípade, že boli riadne vyškolení o spôsobe podania.

Zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3. Kontraindikácie

Závažná alebo život ohrozujúca precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, ak precitlivenosť nie je kontrolovateľná (pozri časť 4.4).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Precitlivenosť

U pacientov liečených asfotázou alfa sa hlásili reakcie z precitlivenosti vrátane prejavov a príznakov zodpovedajúcich anafylaxii (pozri časť 4.8). Tieto príznaky zahŕňali dýchavičnosť, pocit dusenia, periorbitálny edém a závrat. Tieto reakcie sa vyskytli v priebehu niekoľkých minút po subkutánnom podaní asfotázy alfa a môžu sa vyskytnúť u pacientov liečených dlhšie ako 1 rok. Ďalšie reakcie z precitlivenosti zahŕňali vracanie, nevoľnosť, horúčku, bolesť hlavy, návaly, podráždenosť, zimnicu, sčervenenie kože, vyrážku, svrbenie, a orálnu hypoestéziu. Ak sa objavia tieto reakcie, odporúča sa okamžité prerušenie liečby a má sa začať primeraná liečba. Je potrebné dodržiavať aktuálne lekárske štandardy na akútnu liečbu.

Zvážte riziká a prínosy opätovného nasadenia asfotázy alfa jednotlivým pacientom po závažnej reakcii, berúc do úvahy faktory, ktoré môžu prispieť k riziku vzniku reakcie z precitlivenosti, ako je súbežná infekcia a/alebo používanie antibiotík. Ak sa urobí rozhodnutie opätovne nasadiť tento liek, prvé podanie má byť pod lekárskym dohľadom a má sa zvážiť použitie príslušnej premedikácie.

Pacienti majú byť sledovaní kvôli opakovanému výskytu prejavov a príznakov závažnej reakcie z precitlivenosti.

O potrebe dohľadu pre následné podania a potrebe neodkladnej liečby v domácej starostlivosti má rozhodnúť ošetrujúci lekár.

Závažná alebo potenciálne život ohrozujúca precitlivenosť je kontraindikáciou opätovného nasadenia, ak nie je precitlivenosť kontrolovateľná (pozri časť 4.3).

Reakcia na injekcie

Podanie asfotázy alfa môže mať za následok lokálne reakcie v mieste podania injekcie (vrátane, no nie iba, erytém, vyrážka, zmena sfarbenia, pruritus, bolesť, papula, nodulus, atrofia), definované ako akákoľvek súvisiaca nežiaduca udalosť, ktorá sa objaví počas podania injekcie alebo až do konca dňa podania injekcie (pozri časť 4.8). Striedanie miesta vpichu môže pomôcť minimalizovať výskyt týchto reakcií. U každého pacienta, u ktorého dôjde k závažným reakciám na injekciu, sa má podanie Strensiqu prerušiť a má sa mu podať vhodná liečba.

Lipodystrofia

V miestach podania injekcie sa u pacientov liečených asfotázou alfa v klinických skúšaniach po niekoľkých mesiacoch hlásili prípady lokalizovanej lipodystrofie vrátane lipoatrofie a lipohypertrofie (pozri časť 4.8). Pacientom sa odporúča dodržiavať správnu techniku podávania injekcie a striedať miesta vpichu injekcie (pozri časť 4.2).

Kraniosynostóza

V klinických štúdiách s asfotázou alfa sa ako nežiaduce udalosti hlásili prípady kraniosynostózy (spojené so zvýšeným intrakraniálnym tlakom), vrátane zhoršenia už existujúcej kraniosynostózy a výskytu Arnoldovej-Chiariho malformácie, u pacientov s hypofosfatáziou vo veku ˂ 5 rokov. Na stanovenie kauzálneho vzťahu medzi expozíciou Strensiqu a progresiou kraniosynostózy neexistuje dostatočné množstvo údajov. Kraniosynostóza ako manifestácia hypofosfatázie je dokumentovaná v publikovanej literatúre a objavila sa u 61,3 % pacientov medzi narodením a vekom 5 rokov v štúdii prirodzenej anamnézy u neliečených pacientov s infantilným nástupom hypofosfatázie.

Kraniosynostóza môže viesť k zvýšenému intrakraniálnemu tlaku. U pacientov s hypofosfatáziou vo veku nižšom ako 5 rokov sa odporúča periodické monitorovanie (vrátane fundoskopie kvôli prejavom papiloedému) a okamžitá intervencia kvôli zvýšenému intrakraniálnemu tlaku.

Ektopická kalcifikácia

V klinických štúdiách s asfotázou alfa sa u pacientov s hypofosfatáziou hlásila očná (konjunktiválna a korneálna) kalcifikácia a nefrokalcinóza. Na stanovenie kauzálneho vzťahu medzi expozíciou asfotázy alfa a ektopickou kalcifikáciou neexistuje dostatočné množstvo údajov. Očná (konjunktiválna a korneálna) kalcifikácia a nefrokalcinóza ako prejavy hypofosfatázie sú dokumentované v publikovanej literatúre. Nefrokalcinóza sa objavila u 51,6 % pacientov medzi narodením a vekom 5 rokov v štúdii prirodzenej anamnézy u neliečených pacientov s hypofosfatáziou s infantilným nástupom. U pacientov s hypofosfatáziou sa odporúča očné vyšetrenie a ultrazvuk obličiek pri začatí liečby a v pravidelných intervaloch.

Sérový parathormón a vápnik

Koncentrácia sérového parathormónu u pacientov s hypofosfatáziou sa môže po podaní asfotázy alfa zvyšovať a to najvýraznejšie počas prvých 12 týždňov liečby. U pacientov liečených asfotázou alfa sa odporúča monitorovať hladiny sérového parathormónu a vápnika. Môže byť potrebná suplementácia vápnika a perorálne podaného vitamínu D. Pozri časť 5.1.

Neprimeraný nárast telesnej hmotnosti

U pacientov sa môže prejaviť neprimerané zvýšenie telesnej hmotnosti. Odporúča sa diétny dohľad.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

S asfotázou alfa sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie. Na základe jej štruktúry a farmakokinetiky je nepravdepodobné, že asfotáza alfa ovplyvňuje metabolizmus súvisiaci s cytochrómom P-450.

Asfotáza alfa obsahuje katalytickú doménu tkanivovo nešpecifickej alkalickej fosfatázy. Podávanie asfotázy alfa bude interferovať s rutinným meraním sérovej alkalickej fosfatázy nemocničného laboratória s následkom zmeny merania aktivity sérovej alkalickej  fosfatázy  na  niekoľko  tisíc jednotiek na liter. Výsledky aktivity asfotázy alfa sa nesmú interpretovať ako rovnaké meranie aktivity sérovej alkalickej fosfatázy z dôvodu rozdielov vo vlastnostiach enzýmov.

Alkalická fosfatáza (ALP) sa používa ako detekčné činidlo v mnohých rutinných laboratórnych testoch. Ak je v klinických laboratórnych vzorkách prítomná asfotáza alfa, môžu byť hlásené aberantné hodnoty.

Ošetrujúci lekár musí informovať testujúce laboratórium, že sa pacient lieči liekom ovplyvňujúcim hladiny ALP. U pacientov liečených Strensiqom je možné zvážiť použitie iných testov (t.j. nevyužívajúcich detekčný systém konjugovaný s ALP).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití asfotázy alfa u gravidných žien.

Po opakovanom subkutánnom podaní gravidným myšiam v terapeutickom dávkovom rozmedzí (˃ 0,5 mg/kg) boli hladiny asfotázy alfa kvantifikovateľné u plodov pri všetkých testovaných dávkach, čo naznačuje transplacentárny prenos asfotázy alfa. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Asfotáza alfa sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní asfotázy alfa do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu asfotázou alfa sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Vykonali sa predklinické štúdie fertility a nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu a embryofetálny vývoj (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Strensiq nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Podporné údaje o bezpečnosti odrážajú expozíciu u 112 pacientov s nástupom hypofosfatázie v perinatálnom/rannom detskom veku (n = 89), juvenilnom veku (n = 22), v dospelom veku (n = 1) (vek pri zaradení od 1 dňa po 66,5 roka), liečených asfotázou alfa s dĺžkou liečby v rozmedzí od 1 dňa do 391,9 týždňov [7,5 roka]). Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie boli reakcie v mieste vpichu injekcie (74 %). Bolo prijatých niekoľko prípadov anafylaktoidnej/hypersenzitívnej reakcie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie asfotázy alfa sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a preferovaného názvu s vyjadrením frekvencie podľa konvencií MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V každej frekvenčnej skupine sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach u pacientov s hypofosfatáziou

^1- Preferované názvy považované za reakcie v mieste vpichu injekcie sú uvedené v časti nižšie

^2- Preferované názvy považované za precitlivenosť sú uvedené v časti nižšie

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie v mieste vpichu

Reakcie v mieste vpichu injekcie (vrátane atrofie , abscesu, erytému, zmeny sfarbenia, bolesti, svrbenia, makuly, opuchu, pomliaždenia, podliatin, lipodystrofie (lipoatrofie alebo lipohypertrofie), zdurenia, reakcie, nodulu, vyrážky, papuly, hematómu, zápalu, urtikárie, kalcifikácie, pocitu tepla, krvácania, celulitídy, jazvy, rezistencie, extravazácie, exfoliácie a vezikúl v mieste vpichu injekcie) sú najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované asi u 74 % pacientov v klinických štúdiách. Väčšina reakcií v mieste vpichu injekcie bola mierna a samovoľne odznela, a väčšina (> 99 %) bola hlásená ako nezávažná. V klinickom skúšaní sa u väčšiny pacientov, u ktorých sa objavila reakcia v mieste podania injekcie, vyskytla prvá reakcia počas prvých 12 týždňov liečby asfotázou alfa a u niektorých pacientov sa reakcie v mieste podania injekcie vyskytovali až do 1 roka alebo viacerých rokov po začatí podávania asfotázy alfa. Jeden pacient odstúpil zo skúšania z dôvodu hypersenzitívnej reakcie v mieste vpichu injekcie.

Precitlivenosť

Reakcie z precitlivenosti zahŕňajú erytém/sčervenenie, horúčku, vyrážku, svrbenie, podráždenosť, nevoľnosť, vracanie, bolesť, stuhnutosť/zimnicu, orálnu hypoestéziu, bolesť hlavy, návaly, tachykardiu, kašeľ a prejavy a príznaky zodpovedajúce anafylaxii (pozri časť 4.4). Prijalo sa tiež niekoľko prípadov anafylaktoidnej/hypersenzitívnej reakcie a tieto prípady sa spájali s prejavmi a príznakmi sťaženého dýchania, pocitu dusenia, periorbitálneho edému a závratu.

Imunogenita

Potenciál vyvolať imunogenicitu existuje. Zo 109 pacientov s hypofosfatáziou zaradených v klinických štúdií, u ktorých sa získali údaje v ďalšom priebehu štúdie (post-baseline) a mali dostupné údaje o protilátkach, sa u 97/109 (89,0 %) v určitom časovom bode po začatí liečby Strensiqom zistili pozitívne protilátky proti lieku. Z týchto 97 pacientov sa u 55 (56,7 %) tiež preukázala prítomnosť neutralizujúcich protilátok v určitom časovom bode v ďalšom priebehu štúdie. Protilátková odpoveď (s prítomnosťou neutralizujúcich protilátok alebo bez nich) mala časovo premenný charakter. V klinických skúšaniach sa nepreukázal vplyv vývoja protilátok na klinickú účinnosť alebo bezpečnosť (pozri časť 5.2). Údaje z hlásení po uvedení lieku na trh naznačujú, že vývoj protilátok môže ovplyvniť klinickú účinnosť.

V klinických skúšaniach sa nepozoroval žiaden trend v nežiaducich udalostiach na základe hladín protilátok. U niektorých pacientov, u ktorých sa potvrdila pozitivita protilátok proti lieku, sa objavili reakcie v mieste podania injekcie (injection site reactions, ISR) a/alebo hypersenzitivita, no vo frekvencii týchto reakcií sa v priebehu času nezistil konzistentný trend pacientov s niekedy zistenou pozitivitou protilátok proti lieku a vždy negatívnych na prítomnosť protilátok proti lieku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Existujú obmedzené skúsenosti s predávkovaním asfotázou alfa. V klinických štúdiách bola maximálna používaná dávka asfotázy alfa 28 mg/kg/týždeň. V klinických štúdiách sa nepozorovala žiadna toxicita súvisiaca s dávkou ani zmeny v bezpečnostnom profile. Preto neboli stanovené hladiny predávkovania. Na zvládnutie nežiaducich reakcií, pozri časti 4.4 a 4.8.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy, ATC kód: A16AB13.

Asfotáza alfa je ľudský rekombinantný tkanivovo nešpecifický fúzny proteín Fc- dekaaspartátu alkalickej fosfatázy, ktorý je exprimovaný vo vytvorenej bunkovej línii ovária čínskeho škrečka. Asfotáza alfa je solubilný glykoproteín tvorený z dvoch identických polypeptidových retezcov, každý s dĺžkou 726 aminokyslín vytvorený z (i) katalytickej domény ľudskej tkanivovo nešpecifickej alkalickej fosfatázy, (ii) Fc domény ľudského imunoglobulínu G1 a (iii) peptidovej domény dekaaspartátu.

Hypofosfatázia

Hypofosfatázia je zriedkavá, závažná, potenciálne fatálna, genetická porucha spôsobená mutáciou (mutáciami), ktorá má za následok stratu funkcie v géne kódujúcom tkanivovo nešpecifickú alkalickú fosfatázu. Hypofosfatázia je spojená s mnohopočetnými kostnými prejavmi vrátane rachitídy/osteomalácie, zmeneného metabolizmu vápnika a fosfátu, poruchami rastu a mobility, s respiračnými poruchami, ktoré si môžu vyžadovať ventiláciu, a záchvatmi reagujúcimi na vitamín B6.

Mechanizmus účinku

Asfotáza alfa, ľudský rekombinantný tkanivovo nešpecifický fúzny proteín Fc- dekaaspartátu alkalickej fosfatázy, podporuje mineralizáciu skeletu u pacientov s hypofosfatáziou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia ENB-006-09/ENB-008-10

Štúdia ENB-006-09/ENB-008-10 bola otvorená, randomizovaná štúdia. Bolo zaradených 13 pacientov, 12 štúdiu dokončilo a 1 účasť ukončil (predčasné ukončenie účasti v štúdii v dôsledku predtým plánovanej elektívnej operácie skoliózy). Medián trvania liečby u pacientov, ktorí dokončili štúdiu, bol viac ako 76 mesiacov (6,3 rokov; 1 až 79 mesiacov). Päť pacientov vykazovalo príznaky hypofosfatázie do 6 mesiacov veku a 8 pacientov po 6 mesiacoch veku. Vek pri zaradení do štúdie bol v rozmedzí 6 až 12 rokov a v čase dokončenia štúdie 10 až 18 rokov, pričom 9 pacientov dosiahlo v priebehu štúdie veku 13 až 17 rokov. Štúdia použila historické kontrolné skupiny z rovnakých centier ako u pacientov, ktorí dostávali asfotázu alfa a ktorí boli predmetom podobného protokolu klinického manažmentu.

Účinky asfotázy alfa na vzhľad röntgenových snímkov

Vyškolení rádiológovia vyhodnocovali východiskové röntgenové snímky zápästí a kolien pred a po začatí štúdie pre nasledovné prejavy: viditeľné fyzálne rozšírenie, metafyzálny flaring, nepravidelnosti dočasnej zóny kalcifikácie, metafyzálne prejasnenia, metadiafyzálna skleróza, osteopénia, "popcorn" kalcifikácie v metadiafýze, demineralizácia distálnej metafýzy, transverzálne subfyzeálne prúžky prejasnenia a jazyky prejasnenia. Zmeny na röntgenových snímkach oproti východiskovému stavu sa potom hodnotili pomocou škály pre globálne rádiologické hodnotenie zmeny (Radiographic Global Impression of Change rating scale ) takto: -3 = ťažké zhoršenie, -2 = mierne zhoršenie, -1 = minimálne zhoršenie, 0 = bez zmeny, + 1 = minimálne liečenie, + 2 = značné liečenie, + 3 = takmer úplné alebo úplné vyliečenie. Väčšina pacientov, ktorí dostávali asfotázu alfa, sa presunuli do skóre 2 a 3 v priebehu prvých 6 mesiacov expozície a toto pretrvávalo s pokračovaním liečby. Historické kontrolné skupiny nepreukázali zmeny v priebehu času.

Biopsia kosti

Tetracyklín na značenie kostí sa podával v dvoch 3-dňových cykloch (od seba oddelených 14-dňovým intervalom) pred vykonaním kostnej biopsie. Kostné biopsie boli získané štandardným postupom cez hrebeň bedrovej kosti. Na histologickú analýzu biopsií sa použil softvér Osteomeasure (Osteometrics, USA). Názvoslovie, značky a jednotky podľa odporúčania spoločnosti American Society for Bone and Mineral Research. U 10 pacientov v skupine podľa protokolu (okrem tých pacientov, ktorým sa podal vitamín D perorálne medzi začiatkom a 24. týždňom), ktorí podstúpili biopsiu bedrovej kosti (cez hrebeň bedrovej kosti) pred a po podaní asfotázy alfa:

• Priemerná (SD) šírka osteoidu bola 12,8 (3,5) µm na začiatku a 9,5 (5,1) µm v 24. týždni
• Priemerný (SD) objem osteoidu / objem kostí bol 11,8 (5,9)% na začiatku a 8,6 (7,2)% v 24. týždni.
• Priemerný (SD) mineralizáčný lag-čas bol 93 (70) dní na začiatku a 119 (225) dní v 24. týždni.

Vzrast

Výška, váha a obvod hlavy boli zaznamenané na rastové grafy (séria percentilových kriviek, ktoré ilustrujú distribúciu) dostupné z centra pre kontrolu a prevenciu chorôb, Centers for Disease Control and Prevention, USA. Tieto referenčné údaje sa čerpali z reprezentatívnej vzorky zdravých detí a nie sú špecifické pre deti so špeciálnymi potrebami zdravotnej starostlivosti: boli použité pri absencii rastových grafov detí s hypofosfatáziou.

U pacientov, ktorí dostávali asfotázu alfa: 11 z 13 pacientov vykazovalo trvalé, zjavné dohnanie výšky, ako ukazuje pohyb v priebehu času k vyššiemu percentilu na CDC rastových krivkách.

1 z 13 pacientov nevykazoval zjavné dohnanie výšky a 1 pacient nemal dostatok údajov na posúdenie. Vývoj podľa Tannerovej stupnice sa javil ako primeraný.

Počas pozorovania priebežných historických kontrol: 1 zo 16 pacientov vykazoval zjavné dohnanie výšky, 12 zo 16 pacientov nevykazovalo zjavné dohnanie výšky a údaje sú nepresvedčivé u 3 zo 16 pacientov.

Niektorí pacienti si vyžadovali doplnok vitamínu D perorálne v priebehu štúdie (pozri časti 4.4 a 4.8).

Štúdia ENB-002-08/ENB-003-08

Štúdia ENB-002-08/ENB-003-08 bola otvorená, nerandomizovaná, nekontrolovaná štúdia.

11 pacientov bolo zaradených do úvodnej štúdie a 10 pacientov vstúpilo do predĺženej štúdie, pričom 9 pacientov predlženú štúdiu ukončilo. Pri ukončení štúdie bol medián užívania liečby 79 mesiacov (6,6 roka) (1 mesiac až > 84 mesiacov). Nástup hypofosfatázie bol u všetkých pacientov do 6 mesiacov veku. Vek pri začatí liečby bol v rozmedzí 0,5 až 35 mesiacov. 6 z 11 pacientov v skupine s úplnou analýzou dosiahlo skóre celkového rádiografického prejavu zmeny (Radiographic Global Impression of Change score, RGI-C) +2v 24. týždni v porovnaní s východiskovými röntgenovými snímkami. Zmiernenie závažnosti rachitídy, merané pomocou RGI-C sa udržalo minimálne 72 mesiacov po liečbe (vrátane minimálne 84 mesiacov u 4 pacientov). 5 z 11 subjektov vykazovalo zjavné dohnanie vzrastu. Pri poslednom hodnotení (n = 10; 9 z nich mali liečbu minimálne 72 mesiacov), bol medián zlepšení v Z-skóre od východiskovej hodnoty 1,93 pre dĺžku/výšku a 2,43 pre telesnú hmotnosť. Fluktuácia výškového prírastku bola zrejmá a môže odrážať závažnejšie ochorenie a vyššiu mieru chorobnosti u týchto mladších pacientov.

Štúdia ENB-010-10

Štúdia ENB-010-10 bola kontrolovaná, otvorená štúdia so 69 pacientmi, vo veku 1 deň až 72 mesiacov, s nástupom hypofosfatázie v perinatálnom/rannom  detskom  veku.  Priemerný  vek nástupu prejavu/symptómu bol 1,49 mesiaca. Pacienti dostávali Strensiq dávke 6 mg/kg týždenne prvé 4 týždne. Všetci pacienti začali štúdiu s dávkou asfotázy alfa 6 mg/kg týždenne. Dávka asfotázy alfa sa počas štúdie zvýšila u 11 pacientov. Z týchto 11 pacientov sa u 9 pacientov dávka špecificky zvýšila kvôli zlepšeniu klinickej odpovede. Tridsaťosem pacientov sa liečilo minimálne 2 roky (24 mesiacov) a 6 pacientov sa liečilo minimálne 5 rokov (60 mesiacov).

V úplnom analyzovanom súbore dosiahlo v 48. týždni 50/69 (72,5 %) pacientov skóre RGI-C ≥ 2 a považovali sa za reagujúcich na liečbu. V priebehu liečby, ktorá bola v rozmedzí od 0,9 do 302,3 týždňa, sa udržali zlepšenia v mediáne RGI-C, aj keď po 96. týždni sa sledovalo menej pacientov (po 96. týždni sa sledovalo celkovo 29 pacientov a po 192. týždni ≤ 8 pacientov).

Výška, telesná hmotnosť a obvod hlavy boli zakreslené do rastových grafov (série percentilových kriviek, ktoré ilustrujú distribúciu) dostupných z centier pre kontrolu a prevenciu ochorení (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) v USA. Celkovo 24/69 (35 %) pacientov vykazovalo zjavný rast do výšky a 32/69 (46 %) pacientov vykazovalo zjavný prírastok telesnej hmotnosti, čo je preukázané posunom na vyšší percentil rastových grafov CDC v priebehu času. 40/69 pacientov nevykazovalo zjavný rast do výšky a 32/69 pacientov nevykazovalo zjavný hmotnostný prírastok.

U 4 pacientov nebol dostupný dostatok údajov, aby bolo možné ich posúdenie, a u 1 pacienta nebolo možné rozhodnúť s istotou.

Štúdia ENB-009-10

Štúdia ENB-009-10 bola otvorená, randomizovaná štúdia. Pacienti boli náhodne pridelení do liečebnej skupiny na obdobie primárnej liečby. Bolo zaradených 19 pacientov, 14 štúdiu dokončilo a 5 účasť ukončilo. Medián trvania liečby u pacientov, ktorí dokončili štúdiu, bol viac ako 60 mesiacov (24 až 68 mesiacov). Štyria pacienti vykazovali nástup hypofosfatázie vo veku do 6 mesiacov, 14 pacientov vo veku od 6 mesiacoch do 17 rokov a vo veku nad 18 rokov jeden pacient. Vek pri začleňovaní do štúdie bol od 13 do 66 rokov a 17 až 72 rokov pri dokončení štúdie.

Dospievajúci (a dospelí) pacienti nevykazovali v tejto štúdii zjavné zväčšenie výšky. Pacienti podstúpili biopsiu bedrovej kosti (cez hrebeň bedrovej kosti) buď ako súčasť kontrolnej skupiny, alebo pred expozíciou a po expozícii asfotázou alfa:

• Kontrolná skupina, štandardná starostlivosť (5 hodnotených pacientov): priemerný (SD) mineralizáčný lag-čas bol 226 (248) dní na začiatku a 304 (211) dní v 24. týždni.
• 0,3 mg/kg/deň skupina asfotázy alfa (4 hodnotený pacienti): priemerný (SD) mineralizačný lag- čas bol 1236 (1468) dní na začiatku a 328 (200) dní v 48. týždni.
• 0,5 mg/kg/deň skupina asfotázy alfa (5 hodnotených pacientov): priemerný (SD) mineralizačný lag-čas bol 257 (146) dní na začiatku a 130 (142) dní v 48. týždni.

Po približne 48. týždňoch boli všetci pacienti prestavení na odporúčanú dávku 1,0 mg/kg/deň.

Ventilačná podpora

V štúdiách ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pacientov) a ENB-010-10 (69 pacientov), obidve otvorené, nerandomizované, nekontrolované štúdie s pacientmi vo veku 0,1 až 312 týždňov na začiatku štúdie. 69 pacientov štúdie ukončilo a 11 prerušilo. Pacienti dostávali liečbu s mediánom trvania 27,6 mesiaca (rozmedzie od 1 dňa do 90 mesiacov). 29 z 80 pacientov si na začiatku štúdie vyžadovalo ventilačnú podporu:

16 pacientov si vyžadovalo invazívnu ventilačnú podporu (intubáciu alebo tracheostómiu) na začiatku (jeden mal krátke obdobie neinvazívnej ventilácie na začiatku pred transferom).

• 7 pacientov bolo odstavených od invazívnej ventilácie (čas na ventilácii od 12 do 168 týždňov), 4 pacienti boli bez akejkoľvek ventilačnej podpory a 3 pacienti mali neinvazívnu ventilačnú podporu. Piati zo 7 pacientov dosiahli skóre RGI-C ≥ 2
• 5 pacientov pokračovalo s invazívnou ventilačnou podporou, 4 z nich mali skóre RGI-C < 2
• 3 pacienti zomreli počas ventilačnej podpory
• 1 pacient stiahol súhlas

13 pacientov si vyžadovalo na začiatku štúdie neinvazívnu ventilačnú podporu.

• 10 pacientov bolo odpojených od akejkoľvek ventilačnej podpory (čas na ventilácii od 3 do 216 týždňov). 9 z 10 pacientov dosiahlo skóre RGI-C ≥ 2, len 1 mal RGI-C < 2.
• 2 pacienti si vyžadovali invazívnu ventilačnú podporu a 1 pacient pokračoval v neinvazívnej ventilačnej podpore, všetci 3 pacienti zomreli so skóre RGI-C < 2 Prirodzená anamnéza u neliečených pediatrických pacientov s hypofosfatáziou naznačuje vysokú mortalitu v prípade, ak je potrebná ventilácia.

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika asfotázy alfa sa hodnotila v jedno-mesačnej, multicentrickej, otvorenej štúdii, so stupňujúcou sa dávkou u dospelých s hypofosfatáziou. Kohorta 1 (n=3) štúdie dostávala asfotázu alfa 3 mg/kg intravenózne prvý týždeň, potom nasledovali 3 dávky 1 mg/kg subkutánne v týždňových intervaloch od 2. do 4. týždňa. Kohorta 2 (n=3) dostávala asfotázu alfa 3 mg/kg intravenózne prvý týždeň, potom nasledovali 3 dávky 2 mg/kg subkutánne v týždňových intervaloch od 2. do 4. týždňa.

Po 1,08 hodín trvajúcej intravenóznej infúzii v dávke 3 mg/kg sa medián času (Tmax) pohyboval v rozmedzí 1,25 až 1,50 hodín a stredná (SD) Cmax sa pohybovala medzi 42 694 (8 443) a 46 890 (6 635) U/l v hodnotených kohortách. Absolútna biologická dostupnosť po prvom a treťom subkutánnom podaní sa pohybovala v rozmedzí od 45,8 % do 98,4 % s mediánom Tmax pohybujúcim sa v rozmedzí 24,2 až 48,1 hodín. Po týždňovom subkutánnom podávaní dávky 1 mg/kg v kohorte 1 bola stredná (SD) AUC počas intervalu medzi dávkami (AUCt) 66 034 (19 241) a 40 444 (N=1) U*h/l po prvej a tretej dávke, v uvedenom poradí. Po týždňovom subkutánnom podávaní dávky 2 mg/kg v kohorte 2 bola stredná (SD) AUCt 138 595 (6 958) a 136 109 (41 875) po prvej a tretej dávke, v uvedenom poradí.

Farmakokinetické údaje zo všetkých klinických štúdií s asfotázou alfa sa analyzovali použitím metód populačnej farmakokinetiky. Farmakokinetické premenné charakterizované analýzou populačnej farmakokinetiky predstavujú celkovú populáciu pacientov s hypofosfatáziou vo vekovom rozmedzí 1 deň až 66 rokov, subkutánne dávky až do 28 mg/kg/týždeň a rozmedzie nástupu ochorenia v kohortách. Na začiatku bolo dvadsaťpäť percent (15 zo 60) z celkovej populácie pacientov dospelých (> 18 rokov). Absolútna biologická dostupnosť a miera absorpcie po subkutánnom podaní boli odhadované na 0,602 (95 % CI: 0,567; 0,638) alebo 60,2 % a 0,572 (95 % CI: 0,338; 0,967)/deň alebo 57,2 %,v uvedenom poradí. Odhadovaný centrálny a periférny distribučný objem pre pacienta s telesnou hmotnosťou 70 kg (a 95 % CI) bol 5,66 l (2,76; 11,6) a 44,8 l (33,2; 60,5), v uvedenom poradí. Vonkajšie faktory ovplyvňujúce farmakokinetické expozície asfotázy alfa boli špecifická aktivita formulácie a celkový obsah kyseliny sialovej. Priemerný ± SD eliminačný polčas po subkutánnom podaní bol 2,28 ± 0,58 dní. U dospelých pacientov s nástupom hypofosfatázie v detskom veku bola farmakokinetika asfotázy alfa pri dávke 0,5; 2 a 3 mg/kg podávanej trikrát týždenne konzistentná s farmakokinetikou, ktorá sa zistila u pediatrických pacientov s nástupom hypofosfatázie v detskom veku, čo podporilo schválenú dávku 6 mg/kg týždenne na liečbu dospelých pacientov s nástupom hypofosfatázie v detskom veku.

Linearita/nelinearita

Na základe výsledkov analýzy populačnej farmakokinetiky sa usúdilo, že asfotáza alfa prejavuje lineárnu farmakokinetiku až do subkutánnych dávok 28 mg/kg/týždeň. Model určil, že telesná hmotnosť ovplyvňuje klírens asfotázy alfa a parametre distribučného objemu. Predpokladá sa, že farmakokinetické expozície sa zvyšujú s telesnou hmotnosťou. Vplyv imunogenicity na asfotázu alfa sa mení v priebehu času v dôsledku časovo premenlivého charakteru imunogenicity a celkovo sa odhaduje, že znižuje farmakokinetické expozície o menej ako 20 %.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinickom testovaní bezpečnosti na potkanoch sa nezaznamenali žiadne telesné systémovo- špecifické nežiaduce účinky pri akejkoľvek dávke alebo spôsobe podávania.

Od dávky a času závislé akútne reakcie na injekciu, ktoré boli prechodné a spontánne odzneli, sa zaznamenali u potkanov pri intravenóznych dávkach 1 až 180 mg/kg.

Ektopické kalcifikácie a reakcie v mieste vpichu injekcie sa pozorovali u opíc pri subkutánnom podávaní asfotázy alfa v denných dávkach až do 10 mg/kg počas 26 týždňov. Tieto účinky boli obmedzené na injekčné miesta a boli čiastočne alebo úplne reverzibilné. V žiadnych iných skúmaných tkanivách sa nepozoroval dôkaz ektopickej kalcifikácie.

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej a vývojovej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U gravidných králikov, ktorým sa podávali intravenózne dávky asfotázy alfa až do 50 mg/kg/deň, však boli až u 75 % zvierat zistené protilátky proti lieku, ktoré mohli ovplyvniť detekciu reprodukčnej toxicity.

Nevykonali sa žiadne štúdie na zvieratách na hodnotenie genotoxicity a karcinogénneho potenciálu asfotázy alfa.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

chlorid sodný

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

voda na injekcie

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti

30 mesiacov

Chemická a fyzikálna stabilita lieku pripraveného na použitie sa preukázala až do 3 hodín pri teplote medzi 23 °C a 27 °C.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Liekovka zo skla typu I so zátkou (butylová gumená) a tesnením (hliník) s odklápacím uzáverom (polypropylénový).

Strensiq 40 mg/ml injekčný roztok

Naplnené objemy injekčných liekoviek sú: 0,3 ml; 0,45 ml; 0,7 ml a 1,0 ml.

Strensiq 100 mg/ml injekčný roztok

Naplnené objemy injekčných liekoviek sú: 0,8 ml.

Veľkosti balenia 1 alebo  12  injekčných  liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá injekčná liekovka je určená iba na jednorazové použitie a má sa prepichnúť iba raz. Akýkoľvek nepoužitý roztok v injekčnej liekovke sa má zlikvidovať.

Strensiq sa má podávať použitím sterilných jednorazových injekčných striekačiek a injekčných ihiel. Injekčné striekačky majú mať dostatočne malý objem na to, aby sa mohla predpísaná dávka natiahnuť z injekčnej liekovky s primeranou presnosťou. Majú sa použiť aseptické postupy.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alexion Europe SAS

103-105 rue Anatole France

92300 Levallois-Perret

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Strensiq 40 mg/ml injekčný roztok

EU/1/15/1015/001

EU/1/15/1015/002

EU/1/15/1015/005

EU/1/15/1015/006

EU/1/15/1015/007

EU/1/15/1015/008

EU/1/15/1015/009

EU/1/15/1015/010

Strensiq 100 mg/ml injekčný roztok

EU/1/15/1015/003

EU/1/15/1015/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28/08/2015

Dátum posledného predĺženia registrácie: 28/04/2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

Posledná zmena: 25/03/2021