Tafinlar 75 mg tvrdé kapsuly cps dur (fľaša HDPE) 1x120 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Tafinlar 50 mg tvrdé kapsuly
Tafinlar 75 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Tafinlar 50 mg tvrdé kapsuly
Každá tvrdá kapsula obsahuje dabrafenib mesilát v množstve zodpovedajúcom 50 mg dabrafenibu.

Tafinlar 75 mg tvrdé kapsuly
Každá tvrdá kapsula obsahuje dabrafenib mesilát v množstve zodpovedajúcom 75 mg dabrafenibu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Tafinlar 50 mg tvrdé kapsuly

Nepriehľadné, tmavočervené kapsuly, približne 18 mm dlhé, s označením „GS TEW“ a „50 mg“ na obale kapsuly.

Tafinlar 75 mg tvrdé kapsuly

Nepriehľadné, tmavoružové kapsuly, približne 19 mm dlhé, s označením „GS LHF“ a „75 mg“ na obale kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Melanóm

Dabrafenib v monoterapii alebo v kombinácii s trametinibom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF (pozri časti 4.4 a 5.1).

Adjuvantná liečba melanómu

Dabrafenib v kombinácii s trametinibom je indikovaný na adjuvantnú liečbu dospelých pacientov s melanómom v III. štádiu s mutáciou V600 génu BRAF, po kompletnej resekcii.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC, non-small cell lung cancer)

Dabrafenib v kombinácii s trametinibom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc s mutáciou V600 génu BRAF.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu dabrafenibom má začať a viesť kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.

Pred začatím užívania dabrafenibu sa musí u pacientov validovaným testom potvrdiť prítomnosť mutácie V600 génu BRAF v nádorových bunkách.

Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu neboli stanovené u pacientov s melanómom s divokým (nezmutovaným) typom génu BRAF alebo NSCLC s divokým (nezmutovaným) typom génu BRAF. Dabrafenib sa preto nemá používať u pacientov s melanómom s divokým typom génu BRAF alebo s NSCLC s divokým typom génu BRAF (pozri časti 4.4 a 5.1).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka dabrafenibu v monoterapii alebo v kombinácii s trametinibom je 150 mg (dve 75 mg kapsuly) dvakrát denne (čo zodpovedá celkovej dennej dávke 300 mg). Odporúčaná dávka trametinibu, pokiaľ sa užíva v kombinácii s dabrafenibom, je 2 mg jedenkrát denne.

Dĺžka liečby

Liečba má pokračovať, pokým sa nezistí, že pre pacienta už viac nie je prospešná, alebo že došlo k vzniku neprijateľnej toxicity (pozri tabuľku 2). Pri adjuvantnej liečbe melanómu majú byť pacienti liečení po dobu 12 mesiacov okrem prípadov návratu ochorenia alebo vzniku neprijateľnej toxicity.

Vynechané dávky

Ak sa dávka dabrafenibu vynechá, nemá sa užiť, ak do užitia ďalšej naplánovanej dávky zostáva menej ako 6 hodín.

Ak sa vynechá dávka trametinibu, keď sa užíva dabrafenib v kombinácii s trametinibom, dávka trametinibu sa má užiť iba vtedy, ak ostáva do užitia ďalšej naplánovanej dávky viac ako 12 hodín.

Úprava dávky

K dispozícii sú dve sily kapsúl dabrafenibu, 50 mg a 75 mg, aby bolo možné efektívne zvládnuť požiadavky na úpravu dávky.

Zvládnutie nežiaducich reakcií si môže vyžiadať prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri tabuľky 1 a 2).

Úpravy dávky alebo prerušenie liečby sa neodporúčajú v prípade nežiaducich reakcií, akými sú skvamocelulárny karcinóm kože (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) alebo nový primárny melanóm (pozri časť 4.4).

Pri uveitíde sa nevyžaduje úprava dávky, pokiaľ sa zápal oka môže zvládnuť účinnou lokálnou liečbou. Ak sa pri uveitíde nedosiahne odpoveď lokálnou liečbou oka, vysaďte dabrafenib až do vymiznutia zápalu oka a potom znovu začnite podávať dávku dabrafenibu na úrovni prvého zníženia (pozri časť 4.4).

Odporúčané zníženia veľkosti dávky sú poskytnuté v tabuľke 1 a odporúčania na úpravy dávky sú poskytnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 1 Odporúčané zníženia veľkosti dávky

Tabuľka 2 Schéma úpravy dávky podľa stupňa závažnosti akýchkoľvek nežiaducich reakcií (okrem pyrexie)

Keď budú nežiaduce reakcie pacienta efektívne zvládnuté, môže sa uvažovať o opätovnom zvýšení dávky, pričom sa dodržiavajú rovnaké dávkovacie kroky ako pri znižovaní dávky. Dávka dabrafenibu nemá prekročiť 150 mg dvakrát denne.

Pyrexia

Ak je teplota pacienta ≥38 °C, je potrebné liečbu prerušiť (dabrafenib, ak sa používa ako monoterapia, a dabrafenib aj trametinib, ak sa používajú v kombinácii). V prípade recidívy možno liečbu prerušiť aj pri prvom príznaku pyrexie. Je potrebné zahájiť liečbu antipyretikami, ako je ibuprofén alebo acetaminofén/paracetamol. O použití perorálnych kortikosteroidov sa má uvažovať v prípadoch, keď sú antipyretiká nedostatočné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie a podľa potreby sa majú liečiť v súlade s miestnymi postupmi (pozri časť 4.4). Dabrafenib alebo dabrafenib aj trametinib, ak sa používajú v kombinácii, sa majú znovu nasadiť, ak je pacient bez príznakov najmenej 24 hodín, buď (1) pri rovnakej dávke alebo (2) pri zníženej dávke o jeden stupeň, ak je pyrexia recidivujúca a/alebo bola sprevádzaná ďalšími závažnými príznakmi vrátane dehydratácie, hypotenzie alebo zlyhania obličiek.

Ak dôjde k výskytu toxicity súvisiacej s liečbou, keď sa dabrafenib užíva v kombinácii s trametinibom, potom je potrebné pri oboch liečbach simultánne zníženie dávky, prerušenie alebo ukončenie liečby. Výnimky, v prípade ktorých sú potrebné úpravy dávky len pre jednu liečbu z dvoch, sú podrobne popísané nižšie pre uveitídu, pozitívne nekožné malignity s mutáciami RAS (najmä v súvislosti s dabrafenibom), zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK), oklúziu žily sietnice (RVO, retinal vein occlusion), odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (RPED, retinal pigment epithelial detachment) a intersticiálnu chorobu pľúc (ILD, interstitial lung disease)/pneumonitídu (najmä v súvislosti s trametinibom).

Výnimky úpravy dávky (kde je znížená dávka len pre jednu liečbu z dvoch) pri vybraných nežiaducich reakciách

Uveitída

V prípade uveitídy nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, pokiaľ je možné účinnou lokálnou liečbou kontrolovať očný zápal. Ak uveitída nereaguje na lokálnu očnú liečbu, dabrafenib sa má vysadiť až do vyliečenia očného zápalu a potom sa má liečba dabrafenibom opäť začať na úrovni dávky s prvým znížením. Úprava dávky trametinibu nie je potrebná, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom (pozri časť 4.4).

Pozitívne nekožné malignity s mutáciami RAS

Pred pokračovaním liečby dabrafenibom u pacientov s nekožnými malignitami, ktoré majú mutácie RAS, sa majú zvážiť prínosy a riziká. Úprava dávky trametinibu nie je potrebná, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom.

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK)/dysfunkcia ľavej komory

Ak sa dabrafenib užíva v kombinácii s trametinibom a dôjde k asymptomatickému, absolútnemu poklesu hodnoty EFĽK o > 10% v porovnaní s východiskovou hodnotou a hodnota ejekčnej frakcie je pod dolnou hranicou referenčného rozpätia (lower limit of normal, LLN) pracoviska, pokyny na úpravu dávky trametinibu sú uvedené v SmPC trametinibu (pozri časť 4.2). Úprava dávky dabrafenibu nie je potrebná, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom.

Oklúzia žily sietnice (retinal vein occlusion, RVO) a odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (retinal pigment epithelial detachment, RPED)

Ak pacienti ohlásia novovzniknuté poruchy zraku, akými sú znížené centrálne videnie, rozmazané videnie alebo strata zraku kedykoľvek v priebehu kombinovanej liečby dabrafenibom a trametinibom, pokyny na úpravu dávky trametinibu sú uvedené v SmPC trametinibu (pozri časť 4.2). Úprava dávky dabrafenibu nie je potrebná, keď sa užíva v kombinácii s trametinibom pri potvrdených prípadoch RVO alebo RPED.

Intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída

U pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s trametinibom so suspektnou ILD alebo pneumonitídou, vrátane pacientov, u ktorých sú prítomné novovzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky a nálezy zahŕňajúce kašeľ, dyspnoe, hypoxiu, pleurálny výpotok alebo infiltráty, až pokým nepodstúpia klinické vyšetrenia, pokyny na úpravu dávky trametinibu sú uvedené v SmPC trametinibu (pozri časť 4.2). Nie je potrebná žiadna úprava dávky dabrafenibu, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom v prípade ILD alebo pneumonitídy.

Osobitné populácie Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek a nie je možné určiť potenciálnu potrebu úpravy dávky (pozri časť 5.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má dabrafenib používať obozretne, ak sa užíva v monoterapii alebo v kombinácii s trametinibom.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa osôb so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene a nie je možné určiť potenciálnu potrebu úpravy dávky (pozri časť 5.2). Metabolizácia v pečeni a vylučovanie žlčou sú hlavnými cestami eliminácie dabrafenibu a jeho metabolitov a u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť expozícia dabrafenibu zvýšená. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má dabrafenib používať obozretne, ak sa užíva v monoterapii alebo v kombinácii s trametinibom.

Pacienti nebelošského pôvodu

Získali sa obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti dabrafenibu u pacientov nebelošského pôvodu. V populačnej farmakokinetickej analýze sa nepreukázal žiadny významný rozdiel vo farmakokinetike dabrafenibu medzi pacientami ázijského pôvodu a belochmi. U pacientov ázijského pôvodu nie je potrebná úprava dávky dabrafenibu.

Staršie osoby

U pacientov vo veku > 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť  kapsúl dabrafenibu u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Štúdie na juvenilných zvieratách preukázali nežiaduce účinky dabrafenibu, ktoré sa nepozorovali u dospelých zvierat (pozri časť 5.3).

Spôsob podávania

Tafinlar je určený na perorálne použitie. Kapsuly sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. Nemajú sa žuť ani otvárať a nemajú sa miešať s jedlom alebo tekutinami kvôli chemickej nestabilite dabrafenibu.

Odporúča sa užívať dávky dabrafenibu v podobnom čase každý deň, s intervalom medzi dávkami približne 12 hodín. Keď sa dabrafenib a trametinib užívajú v kombinácii, dávka trametinibu jedenkrát denne sa má užívať každý deň v rovnakom čase buď s rannou, alebo s večernou dávkou dabrafenibu.

Dabrafenib sa má užívať najmenej jednu hodinu pred jedlom, alebo najmenej 2 hodiny po jedle.

Ak bude pacient po užití dabrafenibu vracať, nemá dávku znovu užiť a má užiť až ďalšiu plánovanú dávku.

Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, informácie o spôsobe podávania pozri v SmPC trametinibu.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa dabrafenib užíva v kombinácii s trametinibom, pred začatím kombinovanej liečby je nevyhnutné pozrieť si SmPC trametinibu. Ďalšie informácie o upozorneniach a opatreniach súvisiacich s liečbou trametinibom pozri v SmPC trametinibu.

Testovanie na prítomnosť mutácie V600 génu BRAF

Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu neboli stanovené u pacientov s melanómom s divokým typom génu BRAF alebo s NSCLC s divokým typom génu BRAF, a preto sa dabrafenib nemá používať u pacientov s melanómom s divokým typom génu BRAF alebo s NSCLC s divokým typom génu BRAF (pozri časti 4.2 a 5.1).

Dabrafenib v kombinácii s trametinibom u pacientov s melanómom, u ktorých došlo k progresii počas liečby inhibítorom BRAF

K dispozícii sú len obmedzené údaje u pacientov užívajúcich kombináciu dabrafenibu s trametinibom, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF. Tieto údaje ukazujú, že účinnosť kombinácie bude u týchto pacientov nižšia (pozri časť 5.1). Preto sa pred liečbou kombináciou majú zvážiť ďalšie možnosti liečby tejto populácie liečenej predtým inhibítorom BRAF. Poradie liečby, ktorá nasledovala po progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF, nebolo stanovené.

Nové malignity

Ak sa dabrafenib užíva ako monoterapia alebo v kombinácii s trametinibom, môžu sa vyskytnúť nové malignity, kožné a nekožné.

Kožné malignity

Skvamocelulárny karcinóm kože (cuSCC)
U pacientov liečených dabrafenibom samotným a v kombinácii s trametinibom boli hlásené prípady cuSCC (vrátane keratoakantómu) (pozri časť 4.8). V klinických skúšaniach fázy III MEK115306 a MEK116513 u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom sa cuSCC vyskytol u 10% (22/211) pacientov, ktorí dostávali dabrafenib ako monoterapiu a u 18% (63/349) pacientov, ktorí dostávali vemurafenib ako monoterapiu, v uvedenom poradí. Z integrovaných údajov o bezpečnosti z populácie pacientov s melanómom a pokročilým NSCLC sa cuSCC vyskytol u 2% (19/1 076) pacientov, ktorí dostávali dabrafenib v kombinácii s trametinibom. Medián času do diagnostikovania prvého výskytu cuSCC v štúdii MEK115306 bol 223 dní (rozmedzie 56 až 510 dní) v skupine kombinovanej liečby a 60 dní (rozmedzie 9 až 653 dní) v skupine monoterapie dabrafenibom. V štúdii III. fázy BRF115532 (COMBI-AD) v adjuvantnej liečbe melanómu sa vyvinul cuSCC v čase primárnej analýzy u 1 % (6/435) pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom v porovnaní s 1 % (5/432) pacientov užívajúcich placebo. Počas dlhodobého sledovania (až 10 rokov) bez liečby hlásili 2 ďalší pacienti cuSCC v každej liečebnej skupine. Celkový medián času do nástupu prvého výskytu cuSCC v skupine s kombinovanou adjuvantnou liečbou bol približne 21 týždňov a v placebovej skupine 34 týždňov.

Odporúča sa vykonať kožné vyšetrenie pred začiatkom liečby dabrafenibom a raz za mesiac počas celej liečby a počas šiestich mesiacov po liečbe cuSCC. V sledovaní sa má pokračovať 6 mesiacov po ukončení liečby dabrafenibom alebo až do začatia inej antineoplastickej liečby.

Prípady cuSCC sa majú riešiť dermatologickou excíziou a v liečbe dabrafenibom alebo, ak sa užíva v kombinácii, dabrafenibom a trametinibom sa má pokračovať bez úpravy dávky. Pacientov treba poučiť, aby ihneď informovali svojho lekára, ak u nich vzniknú nové lézie.

Nový primárny melanóm

V klinických skúšaniach boli hlásené nové primárne melanómy u pacientov liečených dabrafenibom. V klinických skúšaniach s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom sa tieto prípady zistili v priebehu prvých 5 mesiacov monoterapie dabrafenibom. Prípady nových primárnych melanómov možno riešiť excíziou a nevyžadujú si úpravu liečby. Sledovanie zamerané na kožné lézie sa má vykonávať tak, ako je to uvedené pri cuSCC.

Nekožné malignity

In vitro skúšky preukázali paradoxnú aktiváciu signálnej dráhy mitogénom-aktivovanej proteínkinázy (MAP-kinázy) v bunkách s divokým typom génu BRAF a mutáciami RAS, ktoré boli vystavené pôsobeniu inhibítorov BRAF. To môže viesť k zvýšenému riziku nekožných malignít pri expozícii dabrafenibu (pozri časť 4.8), keď sú prítomné mutácie RAS. V klinických skúšaniach boli hlásené malignity súvisiace s mutáciami RAS tak pri inom inhibítore BRAF (chronická myelomonocytová leukémia a nekožný SCC hlavy a krku), ako aj pri dabrafenibe v monoterapii (adenokarcinóm pankreasu, adenokarcinóm žlčovodu) a pri dabrafenibe v kombinácii s inhibítorom MEK, trametinibom (kolorektálny karcinóm, karcinóm pankreasu).

Pred začiatkom liečby majú pacienti podstúpiť vyšetrenie hlavy a krku s minimálne vizuálnym vyšetrením sliznice ústnej dutiny a palpáciou lymfatických uzlín, ako aj vyšetrenie hrudníka/brucha počítačovou tomografiou (CT). Počas liečby majú byť pacienti sledovaní tak, ako je to klinicky vhodné, čo môže zahŕňať vyšetrenie hlavy a krku každé 3 mesiace a CT vyšetrenie hrudníka/brucha každých 6 mesiacov. Odporúčajú sa vyšetrenia konečníka a vyšetrenia panvy pred začiatkom a na konci liečby, alebo keď sa to považuje za klinicky indikované. Vyšetrenie kompletného krvného obrazu a biochemické vyšetrenie krvi sa má vykonávať tak, ako je to klinicky indikované.

Prínosy a riziká je potrebné zvážiť pred podaním dabrafenibu pacientom, ktorí v minulosti mali alebo v súčasnosti majú karcinóm súvisiaci s mutáciami RAS. Úprava dávky trametinibu nie je potrebná, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom.

Po ukončení liečby dabrafenibom má sledovanie zamerané na nekožné sekundárne/recidivujúce malignity pokračovať až 6 mesiacov alebo až do začatia inej antineoplastickej liečby. Abnormálne nálezy sa majú riešiť v súlade s klinickými postupmi.

Krvácanie

U pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom užívajúcich kombináciu dabrafenibu s trametinibom sa vyskytli krvácavé príhody vrátane závažných krvácavých príhod a fatálnych krvácaní (pozri časť 4.8). Ďalšie informácie sú uvedené v SmPC trametinibu (pozri časť 4.4).

Porucha zraku

V klinických skúšaniach boli hlásené oftalmologické reakcie vrátane uveitídy, iridocyklitídy a iritídy u pacientov liečených dabrafenibom ako monoterapiou a v kombinácii s trametinibom. Pacientov treba počas liečby pravidelne sledovať kvôli očným prejavom a príznakom (akými sú zmena videnia, fotofóbia a bolesť očí).

Úprava dávky sa nevyžaduje, pokiaľ sa zápal oka môže zvládnuť účinnou lokálnou liečbou. Ak sa pri uveitíde nedosiahne odpoveď lokálnou liečbou oka, vysaďte dabrafenib až do vymiznutia zápalu oka a potom znovu začnite podávať dávku dabrafenibu zodpovedajúcu úrovni prvého zníženia. Po diagnostikovaní uveitídy nie je potrebná žiadna úprava dávky trametinibu, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom.

Pri kombinácii dabrafenibu s trametinibom sa môžu vyskytnúť RPED a RVO. Ďalšie informácie sú uvedené v SmPC trametinibu (pozri časť 4.4). Po diagnostikovaní RVO alebo RPED nie je potrebná žiadna úprava dávky dabrafenibu, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom.

Pyrexia

V klinických skúšaniach s dabrafenibom v monoterapii a v kombinácii s trametinibom bola hlásená horúčka (pozri časť 4.8). U 1% pacientov v klinických skúšaniach dabrafenibu v monoterapii sa pozorovali závažné neinfekčné febrilné príhody, definované ako horúčka sprevádzaná ťažkou zimnicou, dehydratáciou, hypotenziou a/alebo akútnou insuficienciou obličiek prerenálneho pôvodu u pacientov s normálnou východiskovou funkciou obličiek (pozri časť 4.8). Tieto závažné neinfekčné febrilné udalosti sa spravidla objavili počas prvého mesiaca monoterapie dabrafenibom. Pacienti so závažnými neinfekčnými febrilnými udalosťami reagovali dobre na prerušenie podávania a/alebo zníženie dávky a podpornú liečbu.

Incidencia a závažnosť pyrexie sa zvyšuje kombinovanou liečbou. V skupine kombinovanej liečby v štúdii MEK115306 u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom bola pyrexia hlásená u 57% (119/209) pacientov, u 7% dosiahla 3. stupeň, v porovnaní so skupinou monoterapie dabrafenibom, kde pyrexiu hlásilo 33% (69/211) pacientov, 2% 3. stupňa. V štúdii fázy II BRF113928 u pacientov s pokročilým NSCLC bola incidencia a závažnosť pyrexie mierne zvýšená, ak sa dabrafenib podával v kombinácii s trametinibom (48%, 3% 3. stupňa) v porovnaní s monoterapiou dabrafenibom (39%, 2% 3. stupňa). V štúdii III. fázy BRF115532 v adjuvantnej liečbe melanómu bola incidencia a závažnosť pyrexie vyššia v skupine s dabrafenibom v kombinácii s trametinibom (67%; 6% stupňa 3/4) v porovnaní s placebovou skupinou (15%; <1% stupňa 3).

U pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom, ktorí dostávali dabrafenib v kombinácii s trametinibom a vznikla u nich pyrexia, približne polovica prípadov prvého výskytu pyrexie sa pozorovala počas prvého mesiaca liečby a približne u jednej tretiny pacientov sa vyskytli 3 alebo viac príhod.

Liečba (dabrafenib, ak sa používa ako monoterapia a dabrafenib aj trametinib, ak sa používajú v kombinácii) sa má prerušiť, ak je teplota pacienta ≥38 °C (pozri časť 5.1). V prípade recidívy možno liečbu prerušiť aj pri prvom príznaku pyrexie. Je potrebné zahájiť liečbu antipyretikami, ako je ibuprofén alebo acetaminofén/paracetamol. O použití perorálnych kortikosteroidov sa má uvažovať v prípadoch, keď sú antipyretiká nedostatočné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie. Liečbu je možné znovu zahájiť, akonáhle horúčka ustúpi. Ak je horúčka spojená s inými závažnými prejavmi alebo príznakmi, liečba sa má znovu zahájiť zníženou dávkou, hneď ako horúčka ustúpi, a ak je to klinicky vhodné (pozri časť 4.2).

Zníženie EFĽK/dysfunkcia ľavej komory

Hlásilo sa, že dabrafenib v kombinácii s trametinibom znižuje EFĽK (pozri časť 4.8). Ďalšie informácie sú uvedené v SmPC trametinibu (pozri časť 4.4). Úprava dávky dabrafenibu nie je potrebná, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom.

Zlyhanie obličiek

Zlyhanie obličiek sa zistilo u < 1% pacientov liečených samotným dabrafenibom a u ≤ 1% pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s trametinibom. Pozorované prípady boli spravidla spojené s pyrexiou a dehydratáciou a dobre reagovali na prerušenie podávania a celkové podporné opatrenia. Bola hlásená granulomatózna nefritída (pozri časť 4.8). U pacientov sa má počas liečby rutinne sledovať koncentrácia kreatinínu v sére. Ak sa kreatinín zvýši, podávanie dabrafenibu možno bude potrebné prerušiť, ak je to klinicky vhodné. Dabrafenib sa neskúmal u pacientov s insuficienciou obličiek (definovanou ako kreatinín > 1,5 x ULN), preto je v takomto prípade potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).

Hepatálne udalosti

V klinických skúšaniach s dabrafenibom v kombinácii s trametinibom boli hlásené hepatálne nežiaduce udalosti (pozri časť 4.8). U pacientov podstupujúcich liečbu dabrafenibom v kombinácii s trametinibom sa odporúča kontrolovať funkciu pečene každé štyri týždne počas 6 mesiacov po začatí liečby trametinibom. V kontrolovaní funkcie pečene sa potom môže pokračovať tak, ako je to klinicky indikované. Ďalšie informácie pozri v SmPC trametinibu.

Hypertenzia

U pacientov s už existujúcou hypertenziou alebo bez nej boli v súvislosti s liečbou dabrafenibom v kombinácii s trametinibom hlásené vzostupy krvného tlaku (pozri časť 4.8). Ďalšie informácie pozri v SmPC trametinibu.

Intersticiálna choroba pľúc (ILD, interstitial lung disease)/pneumonitída

V klinických skúšaniach dabrafenibu v kombinácii s trametinibom sa zaznamenali prípady pneumonitídy alebo ILD. Ďalšie informácie pozri v SmPC trametinibu, časť 4.4. Ak sa dabrafenib užíva v kombinácii s trametinibom, potom môže liečba dabrafenibom pokračovať v rovnakej dávke.

Vyrážka

V klinických skúšaniach, v ktorých sa dabrafenib použil v kombinácii s trametinibom, sa vyrážka pozorovala približne u 24% pacientov (pozri časť 4.8). Väčšina týchto prípadov bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti a nevyžadovala prerušenie podávania dávky alebo zníženie dávky. Ďalšie informácie pozri v SmPC trametinibu, časť 4.4.

Rabdomyolýza

U pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii trametinibom bola hlásená rabdomyolýza (pozri časť 4.8). Ďalšie informácie pozri v SmPC trametinibu, časť 4.4.

Pankreatitída

Pankreatitída bola hlásená u < 1% pacientov liečených dabrafenibom v monoterapii a v kombinácii s trametinibom v klinických skúšaniach s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom a u približne 4% pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s trametinibom v klinických skúšaniach s NSCLC. V jednom prípade sa pankreatitída vyskytla v prvý deň podania dávky dabrafenibu u pacienta s metastatickým melanómom a znovu sa vyskytla po opätovnom podaní lieku v zníženej dávke. V skúšaní s adjuvantnou liečbou melanómu bola pankreatitída hlásená u <1% (1/435) pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom a u žiadneho pacienta užívajúceho placebo. Nevysvetliteľnú bolesť brucha treba urýchlene vyšetriť, vrátane stanovenia hladín amylázy a lipázy v sére. Pacientov treba dôkladne sledovať pri znovuzačatí liečby dabrafenibom po epizóde pankreatitídy.

Hĺbková žilová trombóza/pľúcna embólia

Pľúcna embólia alebo hĺbková žilová trombóza sa môže vyskytnúť, ak sa dabrafenib užíva v kombinácii s trametinibom. Ak sa u pacientov objavia príznaky pľúcnej embólie alebo hĺbkovej žilovej trombózy, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudi, opuch ruky alebo nohy, okamžite majú vyhľadať lekársku pomoc. V prípade pľúcnej embólie ohrozujúcej život natrvalo ukončite liečbu trametinibom a dabrafenibom.

Závažné kožné nežiaduce účinky

Počas liečby kombinovanou terapiou dabrafenibom / trametinibom boli hlásené prípady závažných kožných nežiaducich účinkov, vrátane Stevensovho Johnsonovho syndrómu a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi, ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne. Pred zahájením liečby majú byť pacienti informovaní o prejavoch a príznakoch a starostlivo sledovaní na kožné reakcie. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce závažné kožné nežiaduce účinky, dabrafenib a trametinib sa majú vysadiť.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii trametinibom bola hlásená kolitída a gastrointestinálne perforácie, vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Ďalšie informácie sú uvedené v SmPC trametinibu (pozri časť 4.4).

Sarkoidóza

Prípady sarkoidózy boli hlásené u pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s trametinibom a väčšinou sa týkali kože, pľúc, očí a lymfatických uzlín. Vo väčšine prípadov sa v liečbe s debrafenibom a trametinibom pokračovalo. V prípade diagnózy sarkoidózy, je potrebné zvážiť príslušnú liečbu. Je dôležité, aby sarkoidóza nebola nesprávne posúdená ako progresia ochorenia.

Hemofagocytová lymfohistiocytóza

V praxi po uvedení lieku na trh bola pozorovaná hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH) u pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s trametinibom. Pri podávaní dabrafenibu v kombinácii s trametinibom treba postupovať opatrne. Ak sa HLH potvrdí, podávanie dabrafenibu a trametinibu sa má ukončiť a má sa začať liečba HLH.

Syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome, TLS)

S používaním dabrafenibu v kombinácii s trametinibom sa spája výskyt TLS, ktorý môže byť fatálny (pozri časť 4.8). Medzi rizikové faktory TLS patrí vysoká nádorová záťaž, už existujúca chronická renálna insuficiencia, oligúria, dehydratácia, hypotenzia a acidúria. Pacienti s rizikovými faktormi pre TLS majú byť pozorne sledovaní a má sa zvážiť profylaktická hydratácia. TLS sa má okamžite, ako je klinicky indikovaný, liečiť.

Účinok iných liekov na dabrafenib

Dabrafenib je substrát CYP2C8 a CYP3A4. Podávaniu silných induktorov týchto enzýmov sa treba vyhnúť vždy, keď je to možné, pretože tieto látky môžu znižovať účinnosť dabrafenibu (pozri časť 4.5).

Účinok dabrafenibu na iné lieky

Dabrafenib je induktor metabolizujúcich enzýmov, čo môže viesť k strate účinnosti mnohých bežne používaných liekov (ich príklady si pozrite v časti 4.5). Pred začatím liečby dabrafenibom je preto nevyhnutná analýza utilizácie (využitia) liekov (drug utilisation review, DUR). Súbežnému použitiu dabrafenibu s liekmi, ktoré sú senzitívnymi substrátmi niektorých metabolizujúcich enzýmov alebo transportérov (pozri časť 4.5), sa zvyčajne treba vyhnúť, ak nie je možné sledovanie účinnosti a úpravy dávky.

Súbežné podávanie dabrafenibu s warfarínom má za následok zníženú expozíciu warfarínu.

Je potrebná obozretnosť a odporúča sa dodatočné monitorovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalised Ratio, INR), keď sa dabrafenib používa súbežne s warfarínom a po ukončení liečby dabrafenibom (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie dabrafenibu s digoxínom môže mať za následok zníženú expozíciu digoxínu.

Je potrebná obozretnosť a odporúča sa dodatočné monitorovanie koncentrácie digoxínu, keď sa digoxín (substrát transportérov) používa súbežne s dabrafenibom a po ukončení liečby dabrafenibom (pozri časť 4.5).

4.5. Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na dabrafenib

Dabrafenib je substrát metabolizujúcich enzýmov CYP2C8 a CYP3A4, zatiaľ čo jeho aktívne metabolity hydroxyl-dabrafenib a desmetyl-dabrafenib sú substrátmi CYP3A4. Lieky, ktoré sú silnými inhibítormi alebo induktormi CYP2C8 alebo CYP3A4 preto pravdepodobne zvyšujú alebo znižujú koncentrácie dabrafenibu. Počas podávania dabrafenibu treba vždy, keď je to možné, zvážiť použitie alternatívnych látok. Je potrebná obozretnosť, keď sa silné inhibítory (napr. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodón, klaritromycín, ritonavir, sachinavir, telitromycín, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) podávajú súbežne s dabrafenibom. Treba sa vyhnúť súbežnému podaniu dabrafenibu so silnými induktormi (napr. s rifampicínom, fenytoínom, karbamazepínom, fenobarbitalom alebo ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum)) CYP2C8 alebo CYP3A4.

Podávanie ketokonazolu (inhibítor CYP3A4) 400 mg jedenkrát denne s dabrafenibom 75 mg dvakrát denne viedlo k 71% zvýšeniu hodnoty AUC dabrafenibu a k 33% zvýšeniu Cmax dabrafenibu v porovnaní s podávaním samotného dabrafenibu 75 mg dvakrát denne. Súbežné podávanie viedlo k zvýšeniu hodnoty AUC hydroxy-dabrafenibu (o 82%) a desmetyl-dabrafenibu (o 68%). Hodnota AUC karboxy-dabrafenibu sa znížila o 16%.

Podávanie gemfibrozilu (inhibítor CYP2C8) 600 mg dvakrát denne s dabrafenibom 75 mg dvakrát denne viedlo k 47% zvýšeniu hodnoty AUC dabrafenibu, ale nezmenilo Cmax dabrafenibu v porovnaní s podávaním samotného dabrafenibu 75 mg dvakrát denne. Gemfibrozil nemal žiaden klinicky významný vplyv na systémovú expozíciu metabolitom dabrafenibu (≤ 13%).

Podávanie rifampicínu (induktor CYP3A4/CYP2C8) 600 mg raz denne s dabrafenibom150 mg dvakrát denne malo za následok pri opakovane podávanom dabrafenibe pokles Cmax (27%) a AUC (34%). Významná zmena AUC sa nezaznamenala pri hydroxy-dabrafenibe. Pri karboxy-dabrafenibe došlo k zvýšeniu AUC o 73% a pri desmetyl-dabrafenibe k poklesu AUC o 30%.

Súbežné opakované podávanie dabrafenibu 150 mg dvakrát denne a látky zvyšujúcej pH rabeprazolu 40 mg raz denne malo pri dabrafenibe za následok zvýšenie AUC o 3% a pokles Cmax o 12%. Tieto zmeny AUC a Cmax dabrafenibu sa nepovažujú za klinicky významné. Zníženie biologickej dostupnosti dabrafenibu liekmi, ktoré menia pH hornej časti gastrointestinálneho traktu (napr. inhibítory protónovej pumpy, antagonisty receptora H2, antacidá), sa nepredpokladá.

Účinok dabrafenibu na iné lieky

Dabrafenib je induktor enzýmov a zvyšuje syntézu enzýmov metabolizujúcich lieky vrátane CYP3A4, CYP2Cs a CYP2B6 a môže zvýšiť syntézu transportérov. To má za následok znížené plazmatické hladiny liekov metabolizovaných týmito enzýmami a môže to ovplyvniť niektoré transportované lieky. Zníženie plazmatických koncentrácií môže viesť k strate alebo k zníženiu klinického účinku týchto liekov. Existuje aj riziko zvýšenej tvorby aktívnych metabolitov týchto liekov. Enzýmy, ktoré môžu byť indukované, zahŕňajú CYP3A v pečeni a čreve, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a UGT (enzýmy podieľajúce sa na tvorbe glukuronidových konjugátov). Indukovaný môže byť aj transportný proteín Pgp, rovnako ako aj iné transportéry, napr. MRP-2. Na základe nálezov z klinickej štúdie s rosuvastatínom je indukcia OATP1B1/1B3 a BCRP nepravdepodobná.

V in vitro podmienkach spôsobil dabrafenib od dávky závislé zvýšenie aktivity CYP2B6 a CYP3A4. V klinickej štúdii liekových interakcií sa hodnota Cmax perorálne podaného midazolamu (substrát CYP3A4) znížila o 47% a AUC o 65% pri súbežnom podaní opakovanej dávky dabrafenibu.

Podávanie dabrafenibu 150 mg dvakrát denne a warfarínu viedlo k zníženiu hodnoty AUC S-warfarínu o 37% a R-warfarínu o 33% v porovnaní s podávaním samotného warfarínu. Cmax S-warfarínu sa zvýšila o 18% a R-warfarínu o 19%.

Predpokladajú sa interakcie s mnohými liekmi eliminovanými prostredníctvom metabolizácie alebo aktívneho transportu. Ak je ich terapeutický účinok pre pacienta veľmi dôležitý a úpravy dávky nie je ľahké vykonať na základe sledovania účinnosti alebo plazmatických koncentrácií, treba sa týmto liekom vyhnúť alebo ich treba používať obozretne. Predpokladá sa, že riziko poškodenia pečene po podaní paracetamolu je vyššie u pacientov, ktorí sú súbežne liečení induktormi enzýmov.

Očakáva sa, že počet liekov, ktoré môžu byť ovplyvnené, je veľký, hoci rozsah interakcie sa bude líšiť. Skupiny liekov, ktoré môžu byť ovplyvnené, zahŕňajú nasledujúce, ale neobmedzujú sa len na ne:

• Analgetiká (napr. fentanyl, metadón)
• Antibiotiká (napr. klaritromycín, doxycyklín)
• Protinádorové lieky (napr. kabazitaxel)
• Antikoagulanciá (napr. acenokumarol, warfarín, pozri časť 4.4)
• Antiepileptiká (napr. karbamazepín, fenytoín, primidón, kyselina valproová)
• Antipsychotiká (napr. haloperidol)
• Blokátory kalciových kanálov (napr. diltiazem, felodipín, nikardipín, nifedipín, verapamil)
• Srdcové glykozidy (napr. digoxín, pozri časť 4.4)
• Kortikosteroidy (napr. dexametazón, metylprednizolón)
• Antivirotiká na liečbu infekcie HIV (napr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdín, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sachinavir, tipranavir)
• Hormonálne kontraceptíva (pozri časť 4.6)
• Hypnotiká (napr. diazepam, midazolam, zolpidem)
• Imunosupresíva (napr. cyklosporín, takrolimus, sirolimus)
• Statíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. atorvastatín, simvastatín)

K nástupu indukcie pravdepodobne dôjde po 3 dňoch opakovaného podávania dabrafenibu.

Po ukončení podávania dabrafenibu je ústup indukcie postupný, koncentrácie senzitívnych substrátov CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, UDP-glukuronozyltransferázy (UGT) a transportérov (napr. P-gp alebo MRP-2) sa môžu zvyšovať a pacienti majú byť sledovaní kvôli toxicite a môže byť potrebná úprava dávky týchto látok.

V in vitro podmienkach je dabrafenib tzv. samovražedný inhibítor (resp. na mechanizme založený inaktivátor) CYP3A4. Preto môže byť pozorovaná prechodná inhibícia CYP3A4 v priebehu niekoľkých prvých dní liečby.

Účinky dabrafenibu na transportné systémy látok

V in vitro podmienkach je dabrafenib inhibítor ľudského transportného polypeptidu organických aniónov (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 a BCRP. Po súbežnom podaní jednorazovej dávky rosuvastatínu (OATP1B1, OATP1B3 a BCRP substrát) a opakovanej dávky 150 mg dabrafenibu dvakrát denne u 16 pacientov sa Cmax rosuvastatínu zvýšilo 2,6-násobne, zatiaľ čo hodnota AUC sa zmenila len minimálne (7% zvýšenie). Zvýšenie Cmax rosuvastatínu najskôr nemá klinický význam.

Kombinácia s trametinibom

Súbežné opakované podávanie trametinibu 2 mg jedenkrát denne a dabrafenibu 150 mg dvakrát denne nemalo za následok žiadne klinicky významné zmeny Cmax a AUC trametinibu alebo dabrafenibu, so zvýšením Cmax dabrafenibu o 16% a AUC o 23%. Malý pokles biologickej dostupnosti trametinibu, zodpovedajúci poklesu AUC o 12%, sa odhadol pri podávaní trametinibu v kombinácii s dabrafenibom, induktorom CYP3A4, pri analýze populačnej farmakokinetiky.

Ak sa dabrafenib užíva v kombinácii s trametinibom, informácie o interakciách liekov pozri v SmPC dabrafenibu a trametinibu, časti 4.4 a 4.5.

Vplyv jedla na dabrafenib

Pacienti majú užívať dabrafenib v monoterapii alebo v kombinácii s trametinibom aspoň jednu hodinu pred jedlom, alebo aspoň dve hodiny po jedle, kvôli vplyvu jedla na absorpciu dabrafenibu (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinný spôsob antikoncepcie počas liečby a 2 týždne po ukončení liečby dabrafenibom a 16 týždňov po poslednej dávke trametinibu, keď sa podáva v kombinácii s dabrafenibom. Dabrafenib môže znížiť účinnosť perorálnych alebo iných systémových hormonálnych kontraceptív a má sa používať účinný alternatívny spôsob antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití dabrafenibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu a embryofetálnu vývojovú toxicitu vrátane teratogénnych účinkov (pozri časť 5.3). Dabrafenib sa nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ potenciálny prínos pre matku neprevažuje nad možnými rizikom pre plod. Ak pacientka otehotnie počas užívania dabrafenibu, treba ju informovať o možnom riziku pre plod. Údaje o používaní v kombinácii s trametinibom sú uvedené v SmPC trametinibu (pozri časť 4.6).

Dojčenie

Nie je známe, či sa dabrafenib vylučuje do ľudského mlieka. Keďže veľa liekov sa vylučuje do ľudského mlieka, riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu dabrafenibom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o dabrafenibe v monoterapii alebo v kombinácii s trametinibom týkajúce sa ľudí. Dabrafenib môže narušiť plodnosť mužov a žien, keďže v štúdiách na zvieratách sa pozorovali nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc (pozri časť 5.3). Pacienti mužského pohlavia užívajúci dabrafenib v monoterapii alebo v kombinácii s trametinibom majú byť informovaní o potenciálnom riziku poškodenia spermatogenézy, ktoré môže byť nezvratné. Údaje o používaní v kombinácii s trametinibom sú uvedené v SmPC trametinibu (pozri časť 4.6).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dabrafenib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na dabrafenib. Pacientov treba upozorniť na možnosť vzniku únavy a problémov so zrakom, ktoré môžu tieto činnosti ovplyvniť.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť dabrafenibu v monoterapii je založená na integrovaných údajoch o bezpečnosti z populácie z piatich klinických skúšaní, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 a BRF112680, ktoré zahŕňali 578 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF liečených dabrafenibom v dávke 150 mg dvakrát denne. Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 15%) hlásené pri liečbe dabrafenibom boli hyperkeratóza, bolesť hlavy, pyrexia, artralgia, únava, nauzea, papilóm, alopécia, vyrážka a vracanie.

Bezpečnosť dabrafenibu v kombinácii s trametinibom sa hodnotila z integrovaných údajov o bezpečnosti z populácie 1 076 pacientov so zmutovaným (mutácia V600 génu BRAF) neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s melanómom v III. štádiu s mutáciou V600 génu BRAF po kompletnej resekcii (adjuvantná liečba) a pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc liečených 150 mg dabrafenibu dvakrát denne a 2 mg trametinibu raz denne. Z týchto pacientov bolo 559 liečených uvedenou kombináciou na melanóm s mutáciou V600 génu BRAF v dvoch randomizovaných klinických skúšaniach fázy III, MEK115306 (COMBI-d) a MEK116513 (COMBI-v), 435 liečených uvedenou kombináciou v adjuvantnej liečbe na melanóm v III. štádiu s mutáciou V600 génu BRAF po kompletnej resekcii v randomizovanej štúdii fázy III BRF115532 (COMBI-AD) a 82 liečených uvedenou kombináciou na nemalobunkový karcinóm pľúc s mutáciou V600 génu BRAF v multikohortnej, nerandomizovanej štúdii fázy II BRF113928 (pozri časť 5.1).

Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 20%) pri dabrafenibe v kombinácii s trametinibom boli: pyrexia, únava, nauzea, triaška, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, artralgia a vyrážka.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace s dabrafenibom zaznamenané v rámci klinických štúdií a dohľadu po uvedení lieku na trh sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách pre dabrafenib v monoterapii (tabuľka 3) a dabrafenib v kombinácii s trametinibom (tabuľka 4). Nežiaduce reakcie na liek sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov MedDRA a zoradené podľa frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). Vrámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažností.

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie pre dabrafenib v monoterapii

Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie pre dabrafenib v kombinácii s trametinibom

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Skvamocelulárny karcinóm kože

V štúdii MEK115306 sa pri dabrafenibe v monoterapii vyskytli skvamocelulárne karcinómy kože (vrátane tých, ktoré boli klasifikované ako keratoakantóm alebo podtyp zmiešaného keratoakantómu) u 10% pacientov a približne 70% prípadov sa vyskytlo počas prvých 12 týždňov liečby s mediánom času do nástupu 8 týždňov. V integrovanej populácii pre analýzu bezpečnosti pre kombináciu dabrafenibu s trametinibom vznikol cuSCC u 2% pacientov a udalosti sa vyskytli neskôr, ako pri dabrafenibe v monoterapii s mediánom času do nástupu 18-31 týždňov. Všetci pacienti liečení dabrafenibom v monoterapii alebo v kombinácii s trametinibom, u ktorých vznikol cuSCC, pokračovali v liečbe bez úpravy dávky.

Nový primárny melanóm

V klinických skúšaniach s dabrafenibom v monoterapii a v kombinácii s trametinibom v štúdiách s melanómom boli hlásené nové primárne melanómy. Prípady sa riešili excíziou a nevyžadovali si úpravu liečby (pozri časť 4.4). Zo štúdie fázy II s NSCLC (BRF113928) nebol hlásený žiadny nový primárny melanóm.

Nekožné malignity

Aktivácia signálnej dráhy MAP-kinázy v bunkách s divokým typom génu BRAF, ktoré sú vystavené pôsobeniu inhibítorov BRAF, môže viesť k zvýšenému riziku nekožných malignít, vrátane malignít s mutáciami génov rodiny RAS (pozri časť 4.4). Nekožné malignity boli hlásené u 1% (6/586) z integrovaných údajov o bezpečnosti v populácii pacientov pri monoterapii dabrafenibom a u < 1% (8/1 076) z integrovaných údajov o bezpečnosti v populácii pacientov pri liečbe dabrafenibom v kombinácii s trametinibom. V štúdii fázy III BRF115532 (COMBI AD) pri adjuvantnej liečbe melanómu sa u 1% (5/435) pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom v porovnaní s <1% (3/432) pacientov užívajúcich placebo nevyvinuli kožné malignity. Počas dlhodobého sledovania (až 10 rokov) bez liečby hlásilo 9 ďalších pacientov nekožné malignity v kombinovanom ramene a 4 v ramene s placebom. Pri podávaní dabrafenibu ako monoterapie a v kombinácii s trametinibom boli pozorované prípady malignít podmienených mutáciami RAS. Pacienti majú byť sledovaní tak, ako je to klinicky vhodné.

Krvácanie

U pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom sa vyskytli krvácavé príhody vrátane závažných krvácavých príhod a fatálnych krvácaní. Pozri SmPC trametinibu.

Zníženie EFĽK/dysfunkcia ľavej komory

Pokles EFĽK bol hlásený u 6% (65/1 076) z integrovaných údajov o bezpečnosti v populácii pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s trametinibom. Väčšina prípadov bola asymptomatická a reverzibilná. Pacienti, ktorí mali hodnotu EFĽK pod dolnou hranicou referenčného rozpätia pracoviska, neboli zaradení do klinických skúšaní s dabrafenibom. Dabrafenib v kombinácii s trametinibom sa má používať obozretne u pacientov s ochoreniami, ktoré by mohli poškodiť funkciu ľavej komory. Pozri SmPC trametinibu.

Pyrexia

V klinických skúšaniach s dabrafenibom v monoterapii a v kombinácii s trametinibom bola hlásená horúčka; incidencia a závažnosť pyrexie sa však zvyšuje kombinovanou liečbou (pozri časť 4.4).

U pacientov, ktorí dostávali dabrafenib v kombinácii s trametinibom a vznikla u nich pyrexia, približne vpolovici prípadov sa pyrexia prvý raz vyskytla počas prvého mesiaca liečby a približne u jednej tretiny pacientov sa vyskytli 3 alebo viac príhod. U 1% pacientov, ktorí dostávali dabrafenib ako monoterapiu v integrovanej populácii pre analýzu bezpečnosti, sa pozorovali závažné neinfekčné febrilné príhody, ako horúčka sprevádzaná ťažkou zimnicou, dehydratáciou, hypotenziou a/alebo akútnou insuficienciou obličiek pre-renálneho pôvodu u osôb s normálnou východiskovou funkciou obličiek. Tieto závažné neinfekčné febrilné udalosti sa spravidla objavili počas prvého mesiaca liečby. Pacienti so závažnými neinfekčnými febrilnými udalosťami reagovali dobre na prerušenie podávania a/alebo zníženie dávky a podpornú liečbu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hepatálne udalosti

V klinických skúšaniach s dabrafenibom v kombinácii s trametinibom boli hlásené hepatálne nežiaduce udalosti. Pozri SmPC trametinibu.

Hypertenzia

U pacientov s už existujúcou hypertenziou alebo bez nej boli v súvislosti s liečbou dabrafenibom v kombinácii s trametinibom hlásené vzostupy krvného tlaku. Krvný tlak sa má odmerať pred začiatkom liečby a kontrolovať počas liečby, pričom hypertenzia sa má udržiavať pod kontrolou náležitou štandardnou liečbou.

Artralgia

V integrovaných údajoch o bezpečnosti bola artralgia hlásená veľmi často v populácii s dabrafenibom v monoterapii (25%) a pri dabrafenibe v kombinácii s trametinibom (25%), hoci išlo hlavne o artralgiu 1. a 2. stupňa závažnosti, pričom artralgia 3. stupňa sa vyskytovala menej často (< 1%) a neboli hlásené žiadne prípady artralgie 4. stupňa.

Hypofosfatémia

Hypofosfatémia bola hlásená často v integrovanej populácii pre analýzu bezpečnosti dabrafenibu v monoterapii (7%) a dabrafenibu v kombinácii s trametinibom (4%). Treba poznamenať, že približne v polovici prípadov pri monoterapii dabrafenibom (4%) a 1% pri dabrafenibe v kombinácii s trametinibom bola jej závažnosť 3. stupňa.

Pankreatitída

Pri dabrafenibe v monoterapii a v kombinácii s trametinibom bola hlásená pankreatitída. Nevysvetliteľnú bolesť brucha treba urýchlene vyšetriť, vrátane stanovenia hladín amylázy a lipázy v sére. Pacientov treba dôkladne sledovať pri znovuzačatí liečby dabrafenibom po epizóde pankreatitídy (pozri časť 4.4).

Zlyhanie obličiek

Zlyhanie obličiek spôsobené prerenálnou azotémiou súvisiacou s pyrexiou alebo granulomatóznou nefritídou bolo menej časté; použitie dabrafenibu sa však nesledovalo u pacientov s renálnou insuficienciou (definovanou ako hladina kreatinínu > 1,5-násobok ULN). V takomto prípade je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Z celkového počtu pacientov v integrovaných údajoch o bezpečnosti v populácii s dabrafenibom v monoterapii (n=578) bolo 22% vo veku 65 rokov a starších a 6% bolo vo veku 75 rokov a starších. V porovnaní s mladšími osobami (< 65 rokov) sa u väčšieho počtu osôb vo veku ≥ 65 rokov vyskytli nežiaduce reakcie, ktoré viedli k zníženiu dávky skúšaného lieku (22% oproti 12%) alebo k prerušeniu jeho podávania (39% oproti 27%). U starších pacientov sa okrem toho vyskytovalo viac závažných nežiaducich reakcií v porovnaní s mladšími pacientmi (41% oproti 22%). Medzi týmito osobami a mladšími osobami sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti.

Z integrovaných údajov o bezpečnosti v populácii liečenej dabrafenibom v kombinácii s trametinibom (n=1 076) bolo 265 pacientov (25%) vo veku ≥ 65 rokov, 62 pacientov (6%) vo veku ≥ 75 rokov.

Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli AE, bol u pacientov vo veku < 65 rokov a u pacientov vo veku ≥ 65 rokov podobný vo všetkých klinických skúšaniach. Pacienti vo veku ≥ 65 rokov boli v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov náchylnejší na SAE a AE, ktoré viedli k trvalému ukončeniu podávania lieku, k zníženiu dávky alebo k prerušeniu podávania.

Dabrafenib v kombinácii s trametinibom u pacientov s metastázami v mozgu

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie dabrafenibu a trametinibu sa hodnotila v multikohortnej, otvorenej štúdii fázy II u pacientov s mutáciou V600 génu BRAF s metastázami v mozgu. Bezpečnostný profil pozorovaný u týchto pacientov sa javí byť konzistentný s integrovaným bezpečnostným profilom tejto kombinácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Nie je k dispozícii špecifická liečba predávkovania dabrafenibom. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítory proteínkináz, inhibítory B-Raf serín-treonín kinázy (BRAF), ATC kód: L01EC02

Mechanizmus účinku

Dabrafenib je inhibítor kináz RAF. Onkogénne mutácie v géne BRAF vedú ku konštitutívnej aktivácii RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Mutácie génu BRAF boli s vysokou frekvenciou identifikované v špecifických karcinómoch, vrátane približne 50% prípadov melanómu. Najčastejšie pozorovaná mutácia génu BRAF je V600E, ktorá predstavuje približne 90% mutácií génu BRAF, ktoré sú pozorované pri melanóme.

Predklinické údaje získané z biochemických testov preukázali, že dabrafenib inhibuje kinázy BRAF s aktivačnými mutáciami v kodóne 600 (tabuľka 5).

Tabuľka 5 Inhibičná aktivita dabrafenibu voči kinázam so zameraním sa na kinázy RAF

Preukázalo sa, že dabrafenib potláča tvorbu downstreamového farmakodynamického biomarkera (fosforylovaného proteínu ERK) a inhibuje rast buniek v melanómových bunkových líniách s mutáciou V600 génu BRAF, a to in vitro a na zvieracích modeloch.

U osôb s melanómom s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF viedlo podávanie dabrafenibu k inhibícii fosforylácie proteínu ERK v nádorových bunkách v porovnaní s východiskovým stavom.

Kombinácia s trametinibom

Trametinib je reverzibilný, vysoko selektívny, alosterický inhibítor aktivácie mitogénom aktivovanej kinázy 1 regulovanej extracelulárnym signálom (MEK1) a MEK2 a kinázovej aktivity. MEK proteíny sú súčasťou dráhy kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK).

Tak trametinib a dabrafenib inhibujú dve kinázy v tejto dráhe, MEK a RAF, a preto kombinácia poskytuje súbežnú inhibíciu dráhy. Kombinácia dabrafenibu s trametinibom preukázala protinádorovú účinnosť v melanómových bunkových líniách pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF in vitro a odďaľuje vznik rezistencie in vivo v melanómových xenograftoch pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF.

Určenie stavu mutácie BRAF

Pred začatím užívania dabrafenibu alebo kombinácie s trametinibom sa musí u pacientov validovaným testom potvrdiť nádor s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF. V klinických skúšaniach fázy II a III bolo pri preverovaní vhodnosti osôb pre zaradenie do štúdie potrebné centrálne testovanie na prítomnosť mutácie V600 génu BRAF pomocou testu mutácií v géne BRAF vykonanom na poslednej vzorke nádoru, ktorá bola k dispozícii. Primárny nádor alebo nádor z metastatického ložiska bol testovaný pomocou testu určeného len na výskumné použitie (investigational use only assay, IUO).

IUO je test alelovo-špecifickej polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) vykonanej na DNA extrahovanej z nádorového tkaniva fixovaného formalínom a zaliateho v parafínových blokoch (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE). Tento test bol špecificky vyvinutý na to, aby rozlišoval mutácie V600E a V600K. Iba osoby s nádormi pozitívnymi na mutáciu V600E alebo V600K génu BRAF boli vhodné pre účasť na štúdii.

Následne boli vzorky od všetkých pacientov opakovane testované pomocou validovaného testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, ktorý má označenie CE. Test bMx THxID BRAF je alelovo-špecifická PCR vykonaná na DNA extrahovanej z nádorového tkaniva FFPE. Tento test bol vyvinutý tak, aby s vysokou senzitivitou (citlivosťou) detegoval mutácie V600E a V600K génu BRAF (až do  5% sekvencie V600E a V600K na pozadí sekvencie divokého typu s použitím DNA extrahovanej z tkaniva FFPE). Predklinické a klinické skúšania s retrospektívnymi analýzami obojsmerného sekvenovania podľa Sangera preukázali, že tento test s nižšou senzitivitou deteguje aj menej častú mutáciu V600D a mutáciu V600E/K601E génu BRAF. Na základe vzoriek z predklinických a klinických skúšaní (n=876), ktoré boli podľa testu THxID BRAF pozitívne na mutáciu a následne boli sekvenované s použitím referenčnej metódy, sa určilo, že špecificita (výlučnosť) testu bola 94%.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Neresekovateľný alebo metastatický melanóm

• Dabrafenib v kombinácii s trametinibom Pacienti bez predchádzajúcej liečby

Účinnosť a bezpečnosť odporúčanej dávky trametinibu (2 mg jedenkrát denne) v kombinácii s dabrafenibom (150 mg dvakrát denne) v liečbe dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF bola sledovaná v dvoch skúšaniach fázy III a jednej podpornej štúdii fázy I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

Štúdia MEK115306 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III porovnávajúca kombináciu dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibom a placebom v prvej línii liečby u osôb s neresekovateľným (v štádiu IIIC) alebo metastatickým (v štádiu IV) kožným melanómom s pozitivitou mutácie V600E/K génu BRAF. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS, progression free survival), s kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom celkového prežívania (OS, overall survival). Osoby boli rozdelené podľa hladín laktátdehydrogenázy (LDH) (> horná hranica referenčného rozpätia (ULN) oproti ≤ ULN) a mutácie génu BRAF (V600E oproti V600K).

Celkovo 423 osôb bolo randomizovaných 1:1 buď na kombináciu (N=211), alebo dabrafenib (N=212). Väčšina osôb boli belosi (> 99%) a muži (53%) s mediánom veku 56 rokov (28% bolo ≥ 65 rokov).

Väčšina osôb mala ochorenie v štádiu IV M1c (67%). Väčšina osôb mala na začiatku LDH ≤ ULN (65%), výkonnostný stav 0 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (72%) a viscerálne ochorenie (73%). Väčšina osôb mala mutáciu V600E génu BRAF (85%). Osoby s metastázami v mozgu neboli zaradené do skúšania.

Medián OS a odhadovaná miera prežívania po 1 roku, 2 rokoch, 3 rokoch, 4 rokoch a 5 rokoch sú uvedené v tabuľke 6. Medián OS z analýzy OS po 5 rokoch bol pre skupinu s kombináciou približne o 7 mesiacov dlhší ako pre monoterapiu dabrafenibom (25,8 mesiacov oproti 18,7 mesiacom) s 5 ročnou mierou prežívania 32 % pri kombinácii oproti 27 % pri monoterapii dabrafenibom (tabuľka 6, obrázok 1). Kaplanova-Meierova krivka OS sa javí byť stabilizovaná od 3 do 5 rokov (pozri obrázok 1). 5-ročná miera celkového prežívania bola 40 % (95% IS: 31,2; 48,4) pre skupinu s kombináciou oproti 33 % (95% IS: 25,0; 41,0) v skupine s monoterapiou dabrafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie normálnu hladinu laktátdehydrogenázy, a 16 % (95% IS: 8,4; 26,0) v skupine s kombináciou oproti 14 % (95% IS: 6,8; 23,1) v skupine s monoterapiou dabrafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie zvýšenú hladinu laktátdehydrogenázy.

Tabuľka 6 Výsledky celkového prežívania v štúdii MEK115306 (COMBI-d)

Obrázok 1 Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania pre štúdiu MEK115306 (ITT populácia)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Zlepšenia pre primárny cieľový ukazovateľ PFS sa v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou dabrafenibom udržali počas 5 rokov. Zlepšenia v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou dabrafenibom sa tiež pozorovali pre celkovú mieru odpovede na liečbu (overall response rate, ORR) a dlhšie trvanie odpovede (duration of repsonse, DoR) (tabuľka 7).

Tabuľka 7 Výsledky účinnosti pre štúdiu MEK115306 (COMBI-d)

MEK116513 (COMBI-v):

Štúdia MEK116513 bola randomizovaná, otvorená štúdia fázy III s dvomi skupinami porovnávajúca kombinovanú liečbu dabrafenibom a trametinibom s vemurafenibom v monoterapii neresekovateľného alebo metastatického melanómu s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo OS s kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom PFS. Osoby boli rozdelené podľa hladín laktátdehydrogenázy (LDH) (> horná hranica referenčného rozpätia (ULN) oproti ≤ ULN) a mutácie génu BRAF (V600E oproti V600K).

Celkovo 704 osôb bolo randomizovaných 1:1 buď na kombináciu alebo vemurafenib. Väčšina osôb boli belosi (> 96%) a muži (55%) s mediánom veku 55 rokov (24% bolo ≥ 65 rokov). Väčšina osôb mala ochorenie v štádiu IV M1c (celkovo 61%). Väčšina osôb mala na začiatku LDH ≤ ULN (67%), výkonnostný stav podľa ECOG 0 (70%) a viscerálne ochorenie (78%). Celkovo 54% osôb malo na začiatku ochorenie na < 3 miestach. Väčšina osôb mala melanóm s pozitivitou mutácie V600E génu BRAF (89%). Osoby s metastázami v mozgu neboli zaradené do skúšania.

Medián OS a odhadovaná miera prežívania po 1 roku, 2 rokoch, 3 rokoch, 4 rokoch a 5 rokoch sú uvedené v tabuľke 8. Z analýzy OS po 5 rokoch bol medián OS pre skupinu s kombináciou o približne 8 mesiacov dlhšie ako medián OS pre monoterapiu vemurafenibom (26,0 mesiacov oproti 17,8 mesiacov) s 5-ročnou mierou prežívania 36 % pri kombinácii oproti 23 % pre monoterapiu vemurafenibom (tabuľka 8, obrázok 2). Kaplanova-Meierova krivka OS sa javí byť stabilizovaná od 3 do 5 rokov (pozri obrázok 2). 5-ročná miera celkového prežívania bola 46 % (95% IS: 38,8; 52,0) v skupine s kombináciou oproti 28 % (95% IS: 22,5; 34,6) v monoterapii vemurafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie normálnu hladinu laktátdehydrogenázy, a 16 % (95% IS 9,3; 23,3) v skupine s kombináciou oproti 10 % (95% IS: 5,1; 17,4) v skupine s monoterapiou vemurafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie zvýšenú hladinu laktátdehydrogenázy.

Tabuľka 8 Výsledky celkového prežívania v štúdii MEK116513 (COMBI-v)

Obrázok 2 Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania pre štúdiu MEK116513

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Čas od randomizácie (mesiace)

Pacienti v riziku:

Zlepšenia pre sekundárny cieľový ukazovateľ PFS sa v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou vemurafenibom udržali počas 5 rokov. Zlepšenia v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou vemurafenibom sa tiež pozorovali pre ORR a tiež dlhšie DoR (tabuľka 9).

Tabuľka 9 Výsledky účinnosti pre štúdiu MEK116513 (COMBI-v)

Predchádzajúca liečba inhibítorom BRAF

K dispozícii sú len obmedzené údaje u pacientov užívajúcich kombináciu dabrafenibu s trametinibom, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF.

Časť B štúdie BRF113220 zahŕňala kohortu 26 pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF. Kombinácia trametinibu 2 mg jedenkrát denne a dabrafenibu 150 mg dvakrát denne preukázala obmedzenú klinickú aktivitu u pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF. Potvrdený výskyt odpovede hodnotený skúšajúcimi bol 15% (95% IS: 4,4; 34,9) a medián PFS bol 3,6 mesiacov (95% IS: 1,9; 5,2). Podobné výsledky sa pozorovali u 45 pacientov, ktorí prešli z dabrafenibu v monoterapii na kombináciu trametinibu 2 mg jedenkrát denne a dabrafenibu 150 mg dvakrát denne v časti C tejto štúdie. U týchto pacientov sa pozoroval potvrdený podiel odpovedí 13% (95% IS: 5,0; 27,0) s mediánom PFS 3,6 mesiacov (95% IS: 2; 4).

Pacienti s metastázami v mozgu

Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu v kombinácii s trametinibom u pacientov s melanómom s pozitivitou mutácie génu BRAF, ktorý metastázoval do mozgu, bola študovaná v nerandomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy II (štúdia COMBI-MB). Celkovo bolo 125 pacientov zaradených do jednej zo štyroch kohort:

• kohorta A: pacienti s melanómom s mutáciou V600E génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1.
• kohorta B: pacienti s melanómom s mutáciou V600E génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu s predošlou lokálnou liečbou mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1.
• kohorta C: pacienti s melanómom s mutáciou V600D/K/R génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu s alebo bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1.
• kohorta D: pacienti s melanómom s mutáciou V600D/K/R génu BRAF so symptomatickými metastázami v mozgu s alebo bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1 alebo 2.

Primárnym koncovým bodom štúdie bola intrakraniálna odpoveď v kohorte A definovaná ako percento pacientov s potvrdenou intrakraniálnou odpoveďou hodnotenou skúšajúcim lekárom podľa upravených kritérií Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), verzia 1.1.

Intrakraniálne odpovede hodnotené podľa skúšajúceho lekára v kohortách B, C a D boli sekundárnym koncovým bodom štúdie. Kvôli malej veľkosti vzorky odzrkadlenej v širokom 95% IS je potrebné interpretovať výsledky v kohortách B, C, a D s opatrnosťou. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10 Údaje o účinnosti podľa hodnotenia skúšajúceho zo štúdie COMBI-MB

• Dabrafenib v monoterapii

Účinnosť dabrafenibu v liečbe dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF bola hodnotená v 3 klinických skúšaniach (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] a BRF113710 [BREAK-2]), do ktorých boli zaradení pacienti s mutáciou V600E a/alebo V600K génu BRAF.

Do týchto klinických skúšaní bolo zaradených celkovo 402 osôb s mutáciou V600E génu BRAF a 49 osôb s mutáciou V600K génu BRAF. Pacienti s melanómom podmieneným mutáciami génu BRAF inými ako V600E boli vylúčení z konfirmačného skúšania a pokiaľ ide o pacientov s mutáciou V600K v klinických skúšaniach s jednou skupinou, zdá sa, že účinnosť je nižšia ako pri nádoroch s mutáciou V600E.

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s melanómom prechovávajúcim mutácie V600 génu BRAF iné ako V600E a V600K. Účinnosť dabrafenibu u osôb po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteínkináz nebola skúmaná.

Pacienti bez predchádzajúcej liečby (výsledky zo štúdie fázy III [BREAK-3])

Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu boli hodnotené v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III [BREAK 3] porovnávajúcej dabrafenib s dakarbazínom (DTIC) u pacientov s pokročilým (neresekovateľným, v štádiu III) alebo metastatickým (v štádiu IV) melanómom s pozitivitou mutácie V600E génu BRA bez predchádzajúcej liečby. Pacienti s melanómom podmieneným mutáciami génu BRAF inými ako V600E boli z účasti na štúdii vylúčení.

Primárny cieľ tejto štúdie bol vyhodnotiť účinnosť dabrafenibu v porovnaní s DTIC v zmysle prežívania bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) hodnoteného skúšajúcimi lekármi. Pacienti v skupine s DTIC mohli prejsť do skupiny s dabrafenibom po nezávislom rádiografickom potvrdení úvodnej progresie ochorenia. Východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Šesťdesiat percent pacientov bolo mužov a 99,6% bolo belochov; priemerný vek bol 52 rokov, pričom 21% pacientov malo ≥ 65 rokov, 98,4% malo ECOG (výkonnostný stav) 0 alebo 1 a 97% pacientov malo metastatické ochorenie.

Vo vopred špecifikovanej analýze s dátumom uzávierky údajov 19. december 2011 sa dosiahlo významné zlepšenie v primárnom cieli, ktorým bolo PFS (HR=0,30; 95% IS 0,18; 0,51; p < 0,0001). Výsledky účinnosti z primárnej analýzy a post-hoc analýzy so 6-mesačným dodatočným sledovaním sú zhrnuté v tabuľke 11. Údaje o OS z ďalšej post-hoc analýzy založenej na dátume uzávierky údajov 18. december 2012 sú zobrazené na obrázku 3.

Tabuľka 11 Účinnosť u pacientov bez predchádzajúcej liečby (štúdia BREAK-3, 25. jún 2012)

Pri uzávierke údajov k 25. júnu 2012 prešlo do skupiny s dabrafenibom tridsaťpäť (55,6%) zo 63 osôb randomizovaných do skupiny s DTIC a k progresii ochorenia alebo k úmrtiu došlo u 63% osôb randomizovaných do skupiny s dabrafenibom a u 79% osôb randomizovaných do skupiny s DTIC. Medián PFS po prechode do druhej liečebnej skupiny bol 4,4 mesiaca.

Tabuľka 12 Údaje o prežívaní z primárnej analýzy a post-hoc analýz

Údaje o OS z ďalšej post-hoc analýzy založenej na dátume uzávierky údajov 18. december 2012 preukázali, že OS v dĺžke 12 mesiacov sa dosiahlo u 63% pacientov liečených DTIC a u 70% pacientov liečených dabrafenibom.

Obrázok 3 Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania (BREAK-3) (18. december 2012)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Randomizovaná liečebná skupina (Randomized Treatment Arm), Dabrafenib, DTIC, podiel preživších (Proportion Alive), Počet pacientov v riziku (Number at risk), čas od randomizácie (mesiace) (Time from Randomization (months))

Pacienti s metastázami v mozgu (výsledky zo štúdie fázy II (BREAK-MB)

BREAK-MB bola multicentrická, otvorená štúdia fázy II s dvoma kohortami usporiadaná tak, aby hodnotila intrakraniálnu odpoveď na dabrafenib u osôb s histologicky potvrdeným melanómom (štádia IV) s pozitivitou mutácie BRAF (V600E alebo V600K) a metastázami v mozgu. Osoby boli zaradené do kohorty A (osoby bez predchádzajúcej lokálnej liečby metastáz v mozgu), alebo do kohorty B (osoby, ktoré podstúpili predchádzajúcu lokálnu liečbu metastáz v mozgu).

Primárny cieľ štúdie bol výskyt celkovej intrakraniálnej odpovede (overall intracranial response rate, OIRR) v populácii pacientov s mutáciou V600E hodnotený skúšajúcimi lekármi. Potvrdený OIRR a ďalšie výsledky účinnosti založené na hodnotení skúšajúcimi lekármi sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13 Údaje o účinnosti u pacientov s metastázami v mozgu (štúdia BREAK-MB)

Pacienti, ktorí v predchádzajúcom období neboli liečení alebo u ktorých došlo k zlyhaniu minimálne jednej predchádzajúcej systémovej liečby (výsledky zo štúdie fázy II [BREAK-2]) BRF113710 (BREAK-2) bola multicentrická štúdia s jednou skupinou, do ktorej bolo zaradených 92 osôb s metastatickým melanómom (štádia IV) s potvrdenou pozitivitou mutácie V600E alebo V600K génu BRAF.

Skúšajúcim lekárom hodnotený potvrdený výskyt odpovede na liečbu u pacientov s metastatickým melanómom s mutáciou V600E génu BRAF (n=76) bol 59% (95% IS: 48,2; 70,3) a medián DoR na liečbu bol 5,2 mesiaca (95% IS: 3,9; nevypočítateľné) na základe mediánu času sledovania 6,5 mesiaca. U pacientov s metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie V600K génu BRAF (n=16) bol výskyt odpovede na liečbu 13% (95% IS: 0,0; 28,7) s mediánom DoR na liečbu 5,3 mesiaca (95% IS: 3,7; 6,8). Hoci boli údaje obmedzené nízkym počtom pacientov, zdá sa, že medián OS sa zhodoval s údajmi získanými u pacientov s nádormi s pozitivitou mutácie V600E génu BRAF.

Adjuvantná liečba melanómu v III. štádiu

BRF115532 (COMBI-AD)

Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu v kombinácii s trametinibom sa hodnotila v štúdii fázy III, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zahrnutí pacienti s melanómom v III. štádiu (štádium IIIA [metastázy lymfatických uzlín > 1 mm], IIIB alebo IIIC )s mutáciou V600 E/K génu BRAF, po kompletnej resekcii.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1, aby dostávali kombinovanú liečbu (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne) alebo dve placebá po dobu 12 mesiacov. Nábor si vyžadoval kompletnú resekciu melanómu s úplnou lymfadenektómiou počas 12 týždňov pred randomizáciou. Akákoľvek predošlá systémová liečba proti rakovine, vrátane ožarovania, nebola povolená. Pacienti s anamnézou predchádzajúcej malignity, ak boli bez príznakov ochorenia počas posledných 5 rokov, mohli byť zaradení. Pacienti s malignitami s potvrdenou aktiváciou mutácií RAS nemohli byť zaradení. Pacienti boli stratifikovaní podľa typu mutácie (V600E verzus V600K) a štádia ochorenia pred chirurgickým zákrokom podľa 7. vydania systému štádií melanómu Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (podľa podstupňa III. štádia, indikujúceho rôznu úroveň postihnutia lymfatických uzlín a veľkosti primárneho tumoru a ulcerácie). Primárnym koncovým bodom bolo prežívanie bez relapsu podľa hodnotenia skúšajúceho lekára (relapse free survival, RFS), definované ako čas od randomizácie do návratu ochorenia alebo smrti z akejkoľvek príčiny. Rádiologické hodnotenie nádoru sa vykonalo každé 3 mesiace počas prvých 2 rokov a následne každých 6 mesiacov, až kým sa zaznamenal prvý relaps. Sekundárne koncové body zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS; hlavný sekundárny koncový bod), neprítomnosť relapsu (freedom from relapse, FFR) a prežívanie bez vzdialených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS).

Celkovo 870 pacientov bolo randomizovaných do ramien s kombinovanou liečbou (n=438) a placebom (n=432). Väčšina pacientov bola kaukazskej rasy (99 %) a mužského pohlavia (55 %), s mediánom veku 51 rokov (18 % malo ≥ 65 rokov). Štúdia zahŕňala pacientov vo všetkých podstupňoch III. štádia ochorenia pred resekciou; 18 % z týchto pacientov malo postihnutie lymfatických uzlín identifikovateľné iba mikroskopicky, bez primárnej nádorovej ulcerácie. Väčšina pacientov mala mutáciu V600 génu BRAF (91 %). Medián trvania ďalšieho sledovania v čase primárnej analýzy bol 2,83 roka v ramene s kombináciou dabrafenibu a trametinibu a 2,75 roka v ramene s placebom.

Výsledky primárnej analýzy pre RFS sú uvedené v tabuľke 14. Štúdia preukázala medzi ramenami štatisticky významný rozdiel pre primárny koncový ukazovateľ hodnotený skúšajúcimi RFS, medián RFS bol 16,6 mesiacov v ramene s placebom a pre rameno s kombinovanou liečbou ešte nebol dosiahnutý (HR: 0,7; 95% interval spoľahlivosti: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14). Zaznamenaný prínos RFS sa konzistentne preukázal vo všetkých podskupinách pacientov vrátane veku, pohlavia a rasy. Výsledky boli tiež jednotné naprieč stratifikačnými faktormi pre štádium ochorenia a mutáciu V600 génu BRAF.

Tabuľka 14 Výsledky RFS podľa hodnotenia skúšajúceho lekára pre štúdiu BRF115532 (COMBI-AD, primárna analýza)

Podľa aktualizovaných údajov počas ďalších 29 mesiacov následného sledovania bol v porovnaní s primárnou analýzou (minimálne obdobie následného sledovania 59 mesiacov) benefit RFS zachovaný s odhadovaným pomerom rizík 0,51 (95% IS: 0,42; 0,61) (obrázok 4). Podiel 5-ročného RFS bol 52 % (95% IS: 48, 58) v ramene s kombinovanou liečbou v porovnaní s 36 % (95% IS: 32, 41) v ramene s placebom.

Obrázok 4 Kaplanove-Meierove krivky RFS pre štúdiu BRF115532 (ITT populácia, aktualizované výsledky)

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

V čase záverečnej analýzy OS bol medián trvania sledovania 8,3 roka v ramene s kombinovanou liečbou a 6,9 roka v ramene s placebom. Pozorovaný rozdiel v OS nebol štatisticky významný (HR: 0,80; 95 % CI: 0,62, 1,01) so 125 udalosťami (29 %) v ramene s kombinovanou liečbou a 136 udalosťami (31 %) v ramene s placebom. Odhadovaná miera 5-ročného OS bola 79 % v ramene s kombinovanou liečbou a 70% v ramene s placebom a odhadovaná 10-ročná miera OS bola 66 % v ramene s kombinovanou liečbou a 63 % v ramene s placebom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Štúdia BRF113928

Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu v kombinácii s trametinibom sa hodnotila v štúdii fázy II, trojkohortnej, multicentrickej, nerandomizovanej a otvorenej štúdii, do ktorej boli zahrnutí pacienti s NSCLC v štádiu IV s mutáciou V600E génu BRAF. Primárny cieľový ukazovateľ bol ORR podľa hodnotenia RECIST 1.1, hodnotené podľa skúšajúceho lekára. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali DoR, PFS, OS, bezpečnosť a populačnú farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS boli pre analýzu citlivosti hodnotené aj nezávislou posudkovou komisiou (Independent Review Committee, IRC).

Kohorty boli zaradené sekvenčne:

• Kohorta A: Monoterapia (dabrafenib 150 mg dvakrát denne), zaradených 84 pacientov. 78 pacientov malo predošlú systémovú liečbu metastázujúceho ochorenia.
• Kohorta B: Kombinovaná liečba (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne), zaradených 59 pacientov. 57 pacientov malo 1-3 línie predošlej systémovej liečby metastázujúceho ochorenia. 2 pacienti nemali žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu a boli zahrnutí do analýzy pacientov zaradených do kohorty C.
• Kohorta C: Kombinovaná liečba (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne), 34 pacientov. Všetci pacienti dostali skúšaný liek ako prvolíniovú liečbu metastázujúceho ochorenia.

Z celkového počtu 93 pacientov, ktorí boli zaradení na kombinovanú liečbu v kohortách B a C, bola väčšina kaukazskej rasy (> 90%), s porovnateľným zastúpením ženského a mužského pohlavia (54% oproti 46%), s mediánom veku 64 rokov u pacientov v druhej alebo vyššej línii a 68 rokov u pacientov v prvej línii. Väčšina pacientov (94%) zaradená v kohortách s kombinovanou liečbou mala skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. 26 pacientov (28%) nikdy predtým nefajčilo. Väčšina pacientov mala histológiu neskvamózneho charakteru. V predtým liečenej populácii dostalo 38 pacientov (67%) jednu líniu systémovej protinádorovej liečby metastázujúceho ochorenia.

V čase primárnej analýzy bola hodnota primárneho cieľového ukazovateľa ORR podľa hodnotenia skúšajúceho lekára v populácii liečenej v prvej línii bola 61,1% (95% IS, 43,5%; 76,9%) a v predtým liečenej populácii bola 66,7% (95% IS, 52,9%, 78,6%). Tieto hodnoty dosiahli hladinu štatistickej významnosti pre zamietnutie nulovej hypotézy, podľa ktorej bola ORR dabrafenibu v kombinácii s trametinibom pri uvedenej populácii s NSCLC menej alebo rovná hodnote 30%. Hodnotenie výsledkov ORR nezávislou posudkovou komisiou bolo v súlade s hodnotením skúšajúceho lekára.

Pri nepriamom porovnaní bola účinnosť kombinácie s trametinibom lepšia ako dabrafenib v monoterapii v kohorte A. Záverečná analýza účinnosti vykonaná 5 rokov po prvej dávke poslednému subjektu je uvedená v tabuľke 15.

Tabuľka 15 Súhrnné výsledky účinnosti v kohortách s kombinovanou liečbou podľa hodnotenia skúšajúceho lekára a nezávislého posudku rádiológa

Predĺženie QT intervalu

Najhoršie predĺženie QTc intervalu o > 60 milisekúnd (ms) sa pozorovalo u 3% osôb liečených dabrafenibom (u jednej osoby z integrovanej populácie pre analýzu bezpečnosti to bolo o > 500 ms).

V štúdii MEK115306 fázy III nemali žiadni pacienti liečení trametinibom v kombinácii s dabrafenibom najhorší prípad predĺženia QTcB na >500 ms; QTcB sa zvýšil o viac ako 60 ms oproti východiskovej hodnote u 1% (3/209) pacientov. V štúdii MEK116513 fázy III štyria pacienti (1%) liečení trametinibom v kombinácii s dabrafenibom mali zvýšenie QTcB 3. stupňa (> 500 ms). Dvaja z týchto pacientov mali zvýšenie QTcB 3. stupňa (> 500 ms), ktoré bolo tiež zvýšením > 60 ms oproti východiskovej hodnote.

Možný vplyv dabrafenibu na predĺženie QT intervalu sa hodnotil v špecializovanej štúdii predĺženia QT pri viacnásobnom podaní lieku. 32 účastníkom skúšania s mutáciou V600 génu BRAF v nádorových bunkách bola dvakrát denne podaná supraterapeutická dávka dabrafenibu 300 mg. Nezaznamenal sa žiadny klinicky významný vplyv dabrafenibu alebo jeho metabolitov na QTc interval.

Iné štúdie - analýza kontroly pyrexie

Štúdia CPDR001F2301 (COMBI-i) a štúdia CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)

Pyrexia sa pozoruje u pacientov liečených kombinovanou liečbou dabrafenibom a trametinibom. Počiatočné registračné štúdie pre kombinovanú liečbu neresekovateľného alebo metastatického melanómu (COMBI-d a COMBI-v; celkovo N=559) a adjuvantnú liečbu melanómu (COMBI-AD, N=435) odporúčali v prípade pyrexie (horúčka ≥38,5 °C) prerušiť iba liečbu dabrafenibom. V dvoch nasledujúcich štúdiách s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom (kontrolné rameno COMBI-i, N=264) a s adjuvantnou liečbou melanómu (COMBI-Aplus, N=552) bolo odporúčané prerušenie liečby obidvomi liekmi, keď je teplota pacienta ≥38 °C (COMBI- Aplus), alebo pri prvom príznaku pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus pre rekurentnú pyrexiu). V štúdiách COMBI-i a COMBI- Aplus bol nižší výskyt pyrexie stupňa 3/4, komplikovanej pyrexie, hospitalizácie z dôvodu závažných nežiaducich udalostí pyrexie vyžadujúcich si osobitnú pozornosť (adverse events of special interest - AESI), doby trvania AESI pyrexie a trvalého prerušenia liečby obidvomi liekmi z dôvodu AESI pyrexie (iba v prípade adjuvantnej liečby) v porovnaní s COMBI-d, COMBI-v a COMBI-AD. Štúdia COMBI-Aplus splnila svoj primárny cieľový ukazovateľ so zloženou mierou výskytu 8,0 % (95% IS: 5,9; 10,6) pri pyrexii stupňa 3/4, hospitalizácii kvôli pyrexii alebo trvalom ukončení liečby kvôli pyrexii v porovnaní s 20,0 % (95% IS: 16,3; 24,1) pre historickú kontrolu (COMBI-AD).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s dabrafenibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s melanómom a solídnymi malígnymi nádormi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Dabrafenib sa po perorálnom podaní absorbuje s mediánom času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie 2 hodiny po podaní dávky. Priemerná absolútna biologická dostupnosť perorálne podaného dabrafenibu je 95% (90% IS: 81, 110%). Expozícia dabrafenibu (C_max a AUC) sa zvýšila úmerne dávke v rozmedzí od 12 mg do 300 mg po podaní jednorazovej dávky, ale jej zvýšenie bolo menej ako úmerné dávke po opakovanom podávaní dávky dvakrát denne. Pri opakovanom podávaní bolo pozorované zníženie expozície, ktoré bolo pravdepodobne dôsledkom indukcie vlastného metabolizmu dabrafenibu. Priemerný pomer kumulácie AUC v Deň 18/Deň 1 bol 0,73. Po podávaní 150 mg dvakrát denne bol geometrický priemer C_max 1 478 ng/ml, AUC(0-τ) 4 341 ng*h/ml a koncentrácie pred podaním dávky (C_τ) 26 ng/ml.

Podanie dabrafenibu s jedlom znížilo biologickú dostupnosť (hodnota C_max sa znížila o 51% a hodnota AUC sa znížila o 31%) a spomalilo absorpciu dabrafenibu z kapsúl v porovnaní s podaním nalačno.

Distribúcia

Dabrafenib sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, a to z 99,7%. Rovnovážny distribučný objem po intravenóznom podaní mikrodávky je 46 l.

Biotransformácia

Dabrafenib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP2C8 a CYP3A4 na hydroxy-dabrafenib, ktorý sa pri následnej oxidácii sprostredkovanej CYP3A4 mení na karboxy-dabrafenib. Karboxy-dabrafenib môže byť neenzymatickým procesom dekarboxylovaný na desmetyl-dabrafenib. Karboxy-dabrafenib sa vylučuje žlčou a močom. Desmetyl-dabrafenib sa môže tvoriť aj v čreve a opätovne sa absorbovať. Desmetyl-dabrafenib sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 na oxidačné metabolity. Konečný polčas hydroxy-dabrafenibu sa zhoduje s konečným polčasom pôvodného liečiva a rovná sa 10 hodinám, zatiaľ čo karboxy- a desmetyl-metabolity vykazovali dlhšie polčasy (21 - 22 hodín). Priemerný pomer hodnoty AUC metabolitu voči hodnote AUC pôvodného liečiva po opakovanom podávaní bol 0,9; 11 a 0,7 pre hydroxy-, karboxy- a desmetyl-dabrafenib, v uvedenom poradí.

Na základe expozície, relatívnej účinnosti a farmakokinetických vlastností sa predpokladá, že hydroxy- aj desmetyl-dabrafenib pravdepodobne prispievajú ku klinickému účinku dabrafenibu, zatiaľ čo účinok karboxy-dabrafenibu pravdepodobne nie je významný.

Liekové interakcie

Účinky iných liekov na dabrafenib

Dabrafenib je substrát ľudského P-glykoproteínu (P-gp) a ľudského BCRP in vitro. Tieto transportéry však majú miminálny vplyv na biologickú dostupnosť a elimináciu perorálne podaného dabrafenibu a riziko klinicky významných liekových interakcií s inhibítormi P-gp alebo BCRP je nízke. Dabrafenib ani jeho 3 hlavné metabolity sa neprejavili ako inhibítory P-gp in vitro.

Účinky dabrafenibu na iné lieky

Hoci dabrafenib a jeho metabolity, hydroxy-dabrafenib, karboxy-dabrafenib a desmetyl-dabrafenib boli v podmienkach in vitro inhibítormi ľudského transportéra organických aniónov (OAT) 1 a OAT3, a dabrafenib a jeho desmetyl metabolit boli v podmienkach in vitro inhibítormi transportéra organických katiónov 2 (OCT2), riziko liekovej interakcie pri týchto transportéroch je minimálne vzhľadom na klinickú expozíciu dabrafenibu a jeho metabolitov.

Eliminácia

Konečný polčas dabrafenibu po intravenóznom podaní jednorazovej mikrodávky je 2,6 hodiny. Konečný polčas dabrafenibu po jednorazovej perorálnej dávke je 8 hodín v dôsledku eliminácie obmedzenej rýchlosťou absorpcie po perorálnom podaní (premenlivá farmakokinetika). Hodnota i.v. plazmatického klírensu je 12 l/h.

Po perorálnom podaní je hlavnou cestou eliminácie dabrafenibu metabolizácia sprostredkovaná CYP3A4 a CYP2C8. Látky súvisiace s dabrafenibom sa vylučujú hlavne stolicou, pričom 71% perorálnej dávky sa vylúčilo stolicou, 23% sa vylúčilo močom iba vo forme metabolitov. Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Populačná farmakokinetická analýza ukazuje, že mierne zvýšené hladiny bilirubínu a/alebo AST (na základe klasifikácie podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny [National Cancer Institute, NCI]) významne neovplyvňujú perorálny klírens dabrafenibu. Okrem toho, mierna porucha funkcie pečene definovaná podľa hladiny bilirubínu a hladiny AST nemala významný vplyv na plazmatické koncentrácie metabolitov dabrafenibu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene. Keďže metabolizácia v pečeni a vylučovanie žlčou sú hlavnými cestami eliminácie dabrafenibu a jeho metabolitov, pacientom so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má dabrafenib podávať obozretne (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Populačná farmakokinetická analýza poukazuje na to, že mierna porucha funkcie obličiek neovplyvňuje perorálny klírens dabrafenibu. Hoci údaje týkajúce sa stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek sú obmedzené, tieto údaje môžu naznačovať, že nemá klinicky významný vplyv. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že vek nemá významný vplyv na farmakokinetiku dabrafenibu. Vek nad 75 rokov bol významným predpovedným faktorom plazmatických koncentrácií karboxy- a desmetyl-dabrafenibu, pričom u osôb vo veku ≥ 75 rokov bola expozícia o 40% vyššia ako u osôb vo veku < 75 rokov.

Telesná hmotnosť a pohlavie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že pohlavie a telesná hmotnosť ovplyvňujú perorálny klírens dabrafenibu; telesná hmotnosť ovplyvňovala aj distribučný objem a distribučný klírens po perorálnom podaní. Tieto farmakokinetické rozdiely sa nepovažovali za klinicky významné.

Rasa

V populačnej farmakokinetickej analýze sa nepreukázal žiadny významný rozdiel vo farmakokinetike dabrafenibu medzi pacientami ázijského pôvodu a belochmi. K dispozícii nie sú dostatočné údaje, aby bolo možné zhodnotiť potenciálny vplyv iných rás na farmakokinetiku dabrafenibu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické expozície dabrafenibu pri dávkovaní upravenom podľa hmotnosti u dospievajúcich pacientov boli v rozmedzí hodnôt pozorovaných u dospelých.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie karcinogenity s dabrafenibom sa neuskutočnili. Dabrafenib nebol mutagénny ani klastogénny v in vitro testoch na baktériách a kultivovaných cicavčích bunkách a v in vivo mikronukleovom teste na hlodavcoch.

V kombinovaných štúdiách samičej fertility, skorého embryonálneho a embryofetálneho vývoja vykonaných na potkanoch došlo k zníženiu počtu žltých teliesok vo vaječníkoch gravidných samíc pri dávke 300 mg/kg/deň (približne 3-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC), ale nezistil sa žiaden vplyv na estrálny cyklus, párenie alebo index plodnosti. Vývojová toxicita zahŕňajúca embryoletalitu a defekty ventrikulárneho septa a zmeny tvaru týmusu bola pozorovaná pri dávke 300 mg/kg/deň a spomalený vývoj kostry a znížená telesná hmotnosť plodu pri dávke ≥ 20 mg/kg/deň (≥ 0,5-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC).

Štúdie samčej fertility s dabrafenibom sa neuskutočnili. V štúdiách s opakovaným podávaním sa však u potkanov a psov pozorovala degenerácia/zmenšenie semenníkov (pri ≥ 0,2-násobku klinickej expozície u ľudí na základe AUC). Zmeny semenníkov u potkanov a psov boli prítomné aj po 4-týždňovom zotavovacom období (pozri časť 4.6).

U psov sa pozorovali kardiovaskulárne účinky, vrátane degenerácie/nekrózy koronárnej tepny a/alebo krvácania z koronárnej tepny, hypertrofie predsieňovokomorových chlopní/krvácania z predsieňovokomorových chlopní a fibrovaskulárnej proliferácie v srdcových predsieňach (pri ≥ 2-násobku klinickej expozície u ľudí na základe AUC ). U myší sa pozoroval fokálny arteriálny/perivaskulárny zápal rôznych tkanív a u potkanov sa pozoroval zvýšený výskyt degenerácie pečeňovej tepny a spontánnej degenerácie kardiomyocytov so zápalom (spontánna kardiomyopatia) (u potkanov pri ≥ 0,5-násobku a u myší pri ≥ 0,6-násobku klinickej expozície u ľudí). U myší sa pozorovali účinky na pečeň vrátane hepatocelulárnej nekrózy a zápalu (pri ≥ 0,6-násobku klinickej expozície u ľudí). U niekoľkých psov sa pri dávke ≥ 20 mg/kg/deň (≥ 9-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC) pozoroval bronchoalveolárny zápal pľúc, ktorý sa spájal s plytkým a/alebo namáhavým dýchaním.

U psov a potkanov, ktorým bol podávaný dabrafenib, sa pozorovali reverzibilné hematologické účinky. V štúdiách trvajúcich až 13 týždňov sa u psov a potkanov pozoroval pokles počtu retikulocytov a/alebo množstva červených krviniek (pri ≥ 10-násobku a 1,4-násobku klinickej expozície u ľudí, v uvedenom poradí).

V štúdiách juvenilnej toxicity na potkanoch sa pozorovali účinky na rast (kratšia dĺžka dlhých kostí), renálna toxicita (depozity v tubuloch, zvýšený výskyt kortikálnych cýst a bazofílie tubulov a reverzibilné zvýšenie koncentrácie močoviny a/alebo kreatinínu) a testikulárna toxicita (degenerácia a dilatácia tubulov)(≥ 0,2-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC ).

Dabrafenib bol fototoxický v in vitro teste 3T3 NRU (Neutral Red Uptake - inkorporácia neutrálnej červene) s použitím myších fibroblastov a in vivo v perorálnej fototoxickej štúdii u bezsrstých myší pri dávkach ≥ 100 mg/kg (> 44-násobok klinickej expozície u ľudí na základe Cmax).

Kombinácia s trametinibom

V štúdii na psoch, v ktorej sa trametinib a dabrafenib podávali v kombinácii počas 4 týždňov, sa pozorovali prejavy gastrointestinálnej toxicity a znížená lymfoidná celularita týmusu pri nižších expozíciách ako na psoch, ktorým sa podával samotný trametinib. Ďalej sa tiež pozorovali podobné toxicity ako v porovnateľných štúdiách s monoterapiou.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Mikrokryštalická celulóza
Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý

Obal kapsuly

Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Hypromelóza (E464)

Čierny atrament

Čierny oxid železitý (E172)
Šelak
Propylénglykol

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadná biela fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom so závitom a silikagélovým vysúšadlom.

Každá fľaška obsahuje buď 28, alebo 120 tvrdých kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Tafinlar 50 mg tvrdé kapsuly

EU/1/13/865/001
 EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg tvrdé kapsuly

EU/1/13/865/003
EU/1/13/865/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. augusta 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie: 08. máj 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 05/12/2024