TAKHZYRO 300 mg sol inj (liek.inj.skl.) 1x2 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

TAKHZYRO 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

TAKHYZRO 300 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

TAKHZYRO 300 mg injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

TAKHZYRO 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Jedna jednotka (naplnená injekčná striekačka) obsahuje 150 mg lanadelumabu* v 1 ml roztoku

TAKHZYRO 300 mg injekčný roztok (naplnená injekčná striekačka alebo injekčná liekovka)

Jedna jednotka (naplnená injekčná striekačka alebo injekčná liekovka) obsahuje 300 mg lanadelumabu* v 2 ml roztoku.

*Lanadelumab produkujú vaječníkové bunky čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary – CHO) prostredníctvom technológie rekombinantnej DNA.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Roztok je bezfarebný až žltkastý, pričom sa javí buď ako číry, alebo mierne opaleskujúci.

Roztok má pH približne 6,0 a osmolalitu približne 300 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

TAKHZYRO je indikovaný na rutinnú prevenciu opakujúcich sa záchvatov hereditárneho angioedému (hereditary angioedema – HAE) u pacientov vo veku 2 a viac rokov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tento liek sa má začať podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti so starostlivosťou o pacientov s hereditárnym angioedémom (HAE).

Dávkovanie

Dospelí a dospievajúci vo veku 12 až menej ako 18 rokov

Odporúčaná začiatočná dávka je 300 mg lanedelumabu každé 2 týždne. U pacientov, ktorí sú počas liečby stabilizovaní bez záchvatu, najmä u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou, sa môže zvážiť zníženie dávky na 300 mg lanedelumabu každé 4 týždne.

U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa tiež môže zvážiť Začiatočná dávka 150 mg lanedelumabu každé 2 týždne. U pacientov, ktorí sú počas liečby stabilizovaní bez záchvatu, sa môže zvážiť zníženie dávky na 150 mg lanedelumabu každé 4 týždne.

Deti vo veku 2 až menej ako 12 rokov

Odporúčaná dávka lanedelumabu u detí vo veku 2 až menej ako 12 rokov je založená na telesnej hmotnosti (pozri tabuľku nižšie).

Pacienti s telesnou hmotnosťou 20 až menej ako 40 kg, ktorí sú stabilizovaní bez záchvatu, môžu po dosiahnutí veku 12 rokov pokračovať s rovnakou dávkou.

Tabuľka 1. Odporúčaná dávka u detí vo veku 2 až menej ako 12 rokov

TAKHZYRO nie je určený na liečbu akútnych záchvatov HAE (pozri časť 4.4).

Vynechanie dávky

Ak sa vynechá dávka lieku TAKHZYRO, pacienta alebo opatrovateľa je potrebné poučiť, aby bola dávka podaná čo najskôr. Plán následného dávkovania bude pravdepodobne potrebné upraviť podľa určenej frekvencie dávkovania, aby sa zabezpečilo:

• najmenej 10 dní medzi dávkami u pacientov s dávkovacím režimom každé 2 týždne,
• najmenej 17 dní medzi dávkami u pacientov s dávkovacím režimom každé 3 týždne,
• najmenej 24 dní medzi dávkami u pacientov s dávkovacím režimom každé 4 týždne.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Neočakáva sa, že by mal vek vplyv na expozíciu lanadelumabu. U pacientov starších ako 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnili žiadne štúdie. Neočakáva sa, že by porucha funkcie pečene mala vplyv na expozíciu lanadelumabu. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili žiadne štúdie. Neočakáva sa, že by porucha funkcie obličiek mala vplyv na expozíciu lanadelumabu alebo na profil bezpečnosti.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku TAKHZYRO u detí vo veku menej ako 2 roky neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

TAKHZYRO je určený len na subkutánne podávanie.

Každá jednotka s liekom TAKHZYRO (naplnená injekčná striekačka alebo injekčná liekovka) je určená len na jednorazové použitie (pozri časť 6.6).

Injekcia sa má aplikovať len do odporúčaných miest injekcie: brucho, stehná a vonkajšie časti ramena (pozri časť 5.2). Odporúča sa obmieňať miesta injekcie.

U dospelých a dospievajúcich (vo veku 12 až menej ako 18 rokov) sa TAKHZYRO môže aplikovať samopodávaním alebo ho môže podávať osoba poskytujúca starostlivosť, ale len po zaškolení zdravotníkom v oblasti metódy podávania subkutánnej injekcie.

U detí (vo veku 2 až menej ako 12 rokov) smie TAKHZYRO podávať iba opatrovateľ, ale len po zaškolení zdravotníkom v oblasti metódy podávania subkutánnej injekcie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

S cieľom zlepšiť sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie z precitlivenosti

Pozorovali sa reakcie z precitlivenosti. V prípade závažnej reakcie z precitlivenosti sa musí ihneď ukončiť podávanie lieku TAKHZYRO a musí sa začať s vhodnou liečbou.

Všeobecné

TAKHZYRO nie je určený na liečbu akútnych záchvatov HAE. V prípade prepuknutia záchvatu HAE sa má začať s individualizovanou liečbou schváleným záchranným liekom.

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa používania lanadelumabu u pacientov s HAE s normálnou aktivitou C1-INH.

Interferovanie s koagulačným testom

Lanadelumab môže predlžovať aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) v dôsledku interakcie lanadelumabu s testom aPTT. Reakčné činidlá používané v laboratórnom teste aPTT iniciujú vlastnú koaguláciu prostredníctvom aktivácie plazmatického kalikreínu v kontaktom systéme. Inhibícia plazmatického kalikreínu lanadelumabom môže v tomto teste predlžovať aPTT. U žiadneho z pacientov liečených liekom TAKHZYRO sa predĺženie aPTT nespájalo s nežiaducimi udalosťami abnormálneho krvácania. Medzi liečenými skupinami neboli žiadne rozdiely v medzinárodnom normalizovanom pomere (international normalised ratio – INR).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej striekačke alebo injekčnej liekovke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na liekové interakcie. Na základe charakteristík lanadelumabu sa neočakávajú žiadne farmakokinetické interakcie so súbežne podávanými liekmi.

Podľa očakávania vedie súbežné používanie záchranného lieku, inhibítora C1 esterázy, k aditívnemu účinku na odpoveď cHMWK na lanadelumab na základe mechanizmu účinku lanadelumabu a inhibítora C1 esterázy (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lanadelumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej alebo vývojovej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu lanadelumabu počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lanadelumab vylučuje do materského mlieka. O humánnych IgG je známe, že sa vylučujú do materského mlieka počas prvých niekoľkých dní po narodení a čoskoro sa ich koncentrácie znižujú na nízke hodnoty. Počas tohto krátkeho obdobia sa teda nedá vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Po tomto období sa lanadelumab môže používať počas dojčenia, ak je to a klinicky žiaduce.

Fertilita

Účinok lanadelumabu na fertilitu nebol u ľudí vyhodnocovaný. Lanadelumab nemal žiadny vplyv na samčiu ani samičiu fertilitu u makakov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TAKHZYRO nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou (52,4 %) pozorovanou nežiaducou reakciou, ktorá sa spájala s liekom TAKHZYRO, boli reakcie v mieste vrátane bolesti v mieste injekcieinjekciu, erytému v mieste injekcieinjekciu a podliatiny v mieste injekcie. Z týchto reakcií v mieste injekcie bolo 97 % s miernou intenzitou a 90 % vymizlo do 1 dňa od nástupu, pričom medián trvania bol 6 minút.

Pozorovali sa reakcie z precitlivenosti (mierny a stredne závažný pruritus, diskomfort a brnenie jazyka) (1,2 %), pozri časť 4.4.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 2 zhŕňa nežiaduce reakcie pozorované v štúdii HELP, do ktorej sa zapojilo 84 pacientov s HAE, ktorí dostali najmenej jednu dávku lieku TAKHZYRO.

Frekvencia nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke 2 je definovaná s použitím nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie hlásené s lanadelumabom

*Precitlivenosť zahŕňa: pruritus, diskomfort a brnenie jazyka.
**Reakcie v mieste injekcie zahŕňajú: bolesť, erytém, podliatiny, diskomfort, hematóm, krvácanie, pruritus, opuch, induráciu, parestéziu, reakciu, teplo, edém a vyrážku.

Údaje o bezpečnosti dostupné z rozšírenej štúdie HELP sú v súlade s údajmi o bezpečnosti zo štúdie HELP (popísané v tabuľke 2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť lieku TAKHZYRO 300 mg/2 ml sa vyhodnocovala v podskupine 23 pacientov vo veku 12 až menej ako 18 rokov v štúdii HELP a predĺžení štúdie HELP. V štúdii SPRING bola hodnotená aj bezpečnosť lieku TAKHZYRO v koncentrácii 150 mg/1 ml u 21 pacientov vo veku 2 až menej ako 12 rokov (pozri časť 5.1). V rámci štúdie žiaden pacient vo veku nižšom ako 3,5 roka nedostával lanadelumab. Neboli zistené žiadne nové vedľajšie účinky. Výsledky bezpečnosti a tolerovateľnosti u pediatrických pacientov boli konzistentné s celkovými výsledkami štúdie pre všetkých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania. K dispozícii nie sú žiadne informácie na identifikáciu možných prejavov a príznakov predávkovania. Ak sa objavia príznaky, odporúča sa symptomatická liečba. K dispozícii nie je žiadne antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné hematologické liečivá, lieky používané pri hereditárnom angioedéme, ATC kód: B06AC05

Mechanizmus účinku

Lanadelumab je plne humánna monoklonálna protilátka (IgG1/κ-ľahký reťazec). Lanadelumab inhibuje proteolytickú aktivitu aktívneho plazmatického kalikreínu. Zvýšená aktivita plazmatického kalikreínu vedie u pacientov s HAE k angioedémovým záchvatom prostredníctvom proteolýzy kininogénu s vysokou molekulovou hmotnosťou (high-molecular-weight-kininogen – HMWK), ktorou vzniká štiepený HMWK (cleaved HMWK – cHMWK) a bradykinín. Lanadelumab zabezpečuje nepretržitú kontrolu aktivity plazmatického kalikreínu, a tým obmedzuje tvorbu bradykinínu u pacientov s HAE.

Farmakodynamické účinky

U dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až menej ako 18 rokov) bola inhibícia plazmatického kalikreínu závislá od koncentrácie, meraná ako zníženie hladiny cHMWK, preukázaná pri subkutánnom podávaní lieku TAKHZYRO 150 mg každé 4 týždne, 300 mg každé 4 týždne alebo 300 mg každé 2 týždne u pacientov s HAE.

FK-FD vzťah medzi liekom TAKHZYRO a cHMWK je opísaný prostredníctvom farmakologického modelu odpovede na nepriamu expozíciu. Rýchlosť vytvárania cHMWK bola maximálne znížená o 53,74 % s IC₅₀ 5 705 ng/ml.

U detí vo veku 2 až menej ako 6 rokov (150 mg každé 4 týždne) a 6 až menej ako 12 rokov (150 mg každé 2 týždne) bola pozorovaná priemerná percentuálna zmena od východiskovej hodnoty v hladinách cHMWK podobná zmene pozorovanej u dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až menej ako 18 rokov).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia HELP

Štúdia HELP bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami, do ktorej sa zapojilo 125 (115 dospelých a 10 detí) pacientov so symptomatickým HAE I. alebo II. typu. Pacienti boli randomizovaní do 1 zo 4 paralelných liečebných ramien a stratifikovaní podľa východiskovej miery záchvatov v pomere 3 : 2 : 2 : 2 (placebo, lanadelumab 150 mg každé 4 týždne, lanadelumab 300 mg každé 4 týždne alebo lanadelumab 300 mg každé 2 týždne, podávané subkutánnou injekciou) počas 26-týždňového liečebného obdobia.

Medián (rozsah) veku populácie štúdie bol 42 (12 až 73) rokov, pričom žien bolo 88 (70 %). 65 % (81/125) pacientov malo v anamnéze záchvaty laryngálneho angioedému a 56 % (70/125) sa predtým podrobovalo dlhodobej profylaxii. Počas spúšťacieho obdobia štúdie bola priemerná miera záchvatov 3,7 záchvatu/mesiac, pričom u 52 % (65/125) pacientov došlo k ≥ 3 záchvatom/mesiac.

Vo všetkých liečebných ramenách s liekom TAKHZYRO došlo k štatisticky významnému zníženiu priemernej miery záchvatov HAE v porovnaní s placebom vo všetkých primárnych a sekundárnych ukazovateľoch v populácii zaradenej do štúdie (Intent-to-Treat, ITT) (tabuľka 3).

Tabuľka 3. Výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov účinnosti – populácia ITT

Poznámka: IS = interval spoľahlivosti; LS = najmenšie štvorce.

^a Výsledky sú z Poissonovho regresného modelu počítajúceho s nadmerným rozptylom s fixnými účinkami pre liečebnú skupinu (kategorické) a normalizovanou východiskovou mierou záchvatov (kontinuálne) a s logaritmom času v dňoch, kedy bol každý pacient pozorovaný počas liečebného obdobia, ako korekčnou premennou („offset“) v tomto modeli.
^b Miera záchvatov HAE počas liečebného obdobia na základe modelu (záchvaty/4 týždne).
^c % zníženie oproti placebu zodpovedá 100 %* (1 – pomer mier). Pomer mier je pomer mier záchvatov HAE počas liečebného obdobia na základe modelu.
^d Hodnoty p upravené pre viacnásobné testovanie.

Priemerné zníženie miery záchvatov HAE bolo konzistentne vyššie vo všetkých liečebných ramenách s liekom TAKHZYRO v porovnaní s placebom bez ohľadu na východiskovú anamnézu dlhodobej profylaxie, laryngálnych záchvatov alebo mieru záchvatov počas spúšťacieho obdobia. V tabuľke 4 je uvedené percento pacientov, ktorí boli bez záchvatu.

Tabuľka 4. Percento pacientov, u ktorých nedošlo k záchvatu počas liečebného obdobia

Percento pacientov, ktorí boli bez záchvatu počas posledných 16 týždňov (70. až 182. deň) štúdie, bolo 77 % v skupine s 300 mg každé 2 týždne v porovnaní s 3 % pacientov v skupine s placebom.

100 % pacientov, ktorí dostávali 300 mg každé 2 týždne alebo každé 4 týždne, a 89 % pacientov, ktorí dostávali 150 mg každé 4 týždne, dosiahlo najmenej 50 % zníženie miery záchvatov HAE v porovnaní so spúšťacím obdobím.

Kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom

Vo všetkých liečebných skupinách s liekom TAKHZYRO sa pozorovalo celkové zlepšenie skóre v dotazníku kvality života s angioedémom (Angioedema Quality of Life Questionnaire – AE-QoL), ako aj zlepšenie v skóre jednotlivých domén (funkčná, únava/nálada, strach/zahanbenie a výživa) oproti skupine s placebom. Najvýraznejšie zlepšenie sa pozorovalo vo funkčnom skóre, ako je uvedené v tabuľke 4. Zníženie o 6 bodov sa považuje za klinicky významné zlepšenie. Percento pacientov, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie v celkovom skóre AE-QoL, bolo 65 % (pomer pravdepodobností oproti placebu, [95 % IS] = 3,2 [1,1, 9,2]) v skupine s liekom TAKHZYRO 150 mg každé 4 týždne, 63 % (2,9 [1,1, 8,1]) v skupine s 300 mg každé 4 týždne a 81 % (7,2 [2,2, 23,4]) v skupine s 300 mg každé 2 týždne oproti 37 % pacientov v skupine s placebom.

Tabuľka 5 Zmena v skóre^a AE-QoL – placebo oproti lieku TAKHZYRO v 26. týždni štúdie HELP.

Poznámka: AE-QoL = kvalita života s angioedémom; LS (least squares ) = najmenšie štvorce; SD (standard deviation) = štandardná odchýlka.
^a Nižšie skóre indikujú nižšiu mieru zhoršenia (alebo lepšiu kvalitu života súvisiacu so zdravotným stavom).

Rozšírenie štúdie HELP

Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť, farmakokinetika (FK) a vplyv na kvalitu života súvisiacu so zdravím (HRQoL) lieku TAKHZYRO pri profylaxii na prevenciu záchvatov HAE boli vyhodnocované v otvorenej nekontrolovanej rozšírenej štúdii HELP.

Celkovo v tejto štúdii dostalo 212 dospelých a dospievajúcich (≥ 12 rokov) pacientov so symptomatickým HAE I. alebo II. typu najmenej jednu dávku lanadelumabu 300 mg každé 2 týždne, a to vrátane 109 pacientov, ktorí prešli ako pacienti pokračujúci zo štúdie HELP. Pacienti, ktorí pokračovali, bez ohľadu na randomizačnú skupinu v štúdii HELP, dostali pri vstupe do štúdie jednorazovú dávku 300 mg lanadelumabu a nedostali ďalšiu liečbu až do výskytu záchvatu HAE. Po prvom záchvate HAE dostali všetci pacienti otvorenú liečbu lanadelumabom 300 mg každé 2 týždne. Štúdia tiež zahŕňala 103 nových pacientov alebo pacientov, ktorí neprešli zo štúdie HELP (vrátane 19 pacientov zo štúdie fázy 1b), ktorí mali vo východiskovej anamnéze mieru záchvatov ≥ 1 záchvat za 12 týždňov. Pacienti, ktorí neprešli zo štúdie HELP, dostali lanadelumab 300 mg každé 2 týždne pri vstupe do štúdie. Potom, ako pacienti dostali od zdravotníka na klinike prvé 2 dávky a absolvovali príslušné školenie, mohli začať so samopodávaním.

Väčšina pacientov (173/212; 81,6 %), ktorí boli liečení v tejto štúdii, dokončila najmenej 30 mesiacov liečby (buď ako pacienti, ktorí prešli zo štúdie HELP, alebo ako pacienti, ktorí neprešli zo štúdie HELP). Priemerný čas (SD) v predĺžení štúdie HELP bol 29,6 (8,20) mesiaca. Väčšina pacientov si lanadelumab podávala sama (60,6 % z 8 018 injekcií).

Počas predĺženia štúdie HELP došlo k trvalému zníženiu miery záchvatov v porovnaní s východiskovou hodnotou, s podobnou odpoveďou na TAKHZYRO pozorovanou v skupinách s pokračovaním, prešli zo štúdie HELP (92,4 %), aj v skupinách bez pokračovania, ktorí neprešli zo štúdie HELP (82,0 %), a s celkovou mierou zníženia o 87,4 %. Aj keď veľkosť zníženia magnitúdy záchvatov v štúdii HELP obmedzila možnosť ďalších znížení v rozšírenej štúdii HELP, priemerné počty záchvatov u pacientov zo štúdie HELP sa v čase konečnej analýzy ďalej znížili a pohybovali sa od 0,08 do 0,26 záchvatu za mesiac. Okrem toho, priemerné (SD) percento dní bez záchvatu bolo 97,7 (6,0) % a priemerná (SD) dĺžka obdobia bez záchvatu bola 415,0 (346,1) dňa. Podiel pacientov s maximálnym obdobím bez záchvatu 6 mesiacov alebo viac bol 81,8 % alebo 12 mesiacov alebo viac bol 68,9 %.

Pediatrická populácia

Štúdia SPRING

Bezpečnosť a účinnosť lieku TAKHZYRO na profylaktickúprevenciu záchvatov HAE u detí sa hodnotila v otvorenej, multicentrickej štúdii SPRING 3. fázy. Dávkovacie režimy boli založené na nasledujúcich vopred definovaných vekových skupinách: deti vo veku od 2 do menej ako 6 rokov mali dostávať lanadelumab 150 mg každé 4 týždne a deti vo veku od 6 do menej ako 12 rokov mali dostávať lanadelumab 150 mg každé 2 týždne. Celkové obdobie liečby bolo 52 týždňov, rovnomerne rozdelené na obdobie liečby A a B. Do štúdie bolo zaradených 21 pediatrických subjektov, ktorí mali východiskovú frekvenciu záchvatov ≥ 1 záchvat za 3 mesiace (12 týždňov) a potvrdenú diagnózu HAE typu I alebo II.

V liečebnom období A dostávali pacienti vo veku 2 až < 6 rokov (n = 4) a 6 až < 12 rokov (n = 17) lanadelumab 150 mg každé 4 týždne a 150 mg každé 2 týždne. Najmladší pacient zaradený do štúdie mal 3,5 roka.

V liečebnom období B mohli pacienti, ktorí dostávali lanadelumab 150 mg každé 2 týždne (t. j. pacienti vo veku 6 až menej ako 12 rokov), znížiť dávkovanie na 150 mg každé 4 týždne, ak boli dobre kontrolovaní (napr. bez záchvatov) počas 26 týždňov liečby lanadelumabom. Sedem pacientov vo vekovej skupine od 6 do menej ako 12 rokov prešlo na 150 mg každé 4 týždne počas obdobia liečby B a jeden subjekt (zaradený do vekovej skupiny od 2 do menej ako 6 rokov) dovŕšil 6 rokov počas obdobia liečby A a prešiel na 150 mg každé 2 týždne počas liečebného obdobia B po tom, ako sa u neho vyskytli opakované záchvaty.

Celková expozícia bola 5,5 pacientorokov v skupine s dávkovacím režimom „každé 4 týždne“ (vekové rozpätie 3,5 – 10,4 rokov) a 14,47 pacientorokov v skupine s dávkovacím režimom „každé 2 týždne“ (vekové rozpätie 6 – 10,9 rokov).

Dávkovací režim TAKHZYRO v oboch vekových skupinách viedol k zníženiu priemerného počtu záchvatov HAE v porovnaní s východiskovým stavom a k zvýšeniu percenta osôb bez záchvatov v liečebnom období A (tabuľka 6). Podobné výsledky sa pozorovali pre celkové, 52-týždňové obdobie liečby.

Tabuľka 6. Výsledky meraní účinnosti

^a Skutočná liečba absolvovaná počas daného obdobia štúdie.
^b Mesiac je definovaný ako 28 dní. Počíta sa počas 26-týždňového liečebného obdobia.

Imunogenicita

Frekvencia výskytu protilátok proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) bola veľmi častá. Nebol pozorovaný žiadny dôkaz vplyvu ADA na farmakokinetické vlastnosti, účinnosť alebo bezpečnosť.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientov s HAE sa skúmali farmakokinetické vlastnosti jednej dávky a viacerých dávok lanadelumabu. Farmakokinetické vlastnosti lanadelumabu mali lineárnu odpoveď na expozíciu dávkou až do 400 mg a reprodukovateľnú expozíciu po subkutánnom podaní až do 12 mesiacov. Absolútna biologická dostupnosť lanadelumabu po subkutánnom podávaní sa nestanovovala. V štúdii HELP pacienti liečení 300 mg každé 2 týždne mali priemernú (SD) plochu pod krivkou v dávkovacom intervale v stabilnom stave (AUC_tau,ss) 408 µg*deň/ml (138), maximálnu koncentráciu v stabilnom stave (C_max,ss) 34,4 µg/ml (11,2) a minimálnu koncentráciu v stabilnom stave (C_min,ss) 25,4 µg/ml (9,18). Predpokladaný čas do dosiahnutia stabilizovanej koncentrácie bol približne 70 dní.

Absorpcia

Po subkutánnom podaní je čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie približne 5 dní. Miesto subkutánnej injekcie (stehno, rameno alebo brucho) a samopodávanie nemali vplyv na absorpciu lanadelumabu.

Distribúcia

Priemerný (SD) objem distribúcie lanadelumabu u pacientov s HAE je 14,5 litra (4,53). Lanadelumab je terapeutická monoklonálna protilátka a neočakáva sa, že by sa viazala na plazmatické proteíny.

Eliminácia

Lanadelumab má priemerný (SD) celkový telový klírens 0,0297 l/h (0,0124) a polčas konečnej eliminácie je približne 14 dní.

Osobitné populácie

Nevykonali sa žiadne špecializované štúdie na vyhodnotenie farmakokinetiky lanadelumabu v osobitných populáciách pacientov, ktoré by sa týkali pohlavia alebo tehotných žien.

V populačných farmakokinetických analýzach sa preukázalo, že vek, pohlavie a rasa nemá žiaden významný vplyv na farmakokinetiku lanadelumabu. Telesná hmotnosť sa identifikovala ako dôležitý kovariant opisujúci variabilitu klírensu a objemu distribúcie lanadelumabu.

Pediatrická populácia

Po subkutánnom podávaní 150 mg každé 4 týždne (vek 2 až menej ako 6 rokov) a 150 mg každé 2 týždne (vek 6 až menej ako 12 rokov) bola celková expozícia (t. j. C_avg,ss) lanadelumabu podobná v porovnaní s dospelými a dospievajúcimi pacientmi (vek 12 až menej ako 18 rokov), ktorí dostávali TAKHZYRO 300 mg každé 2 týždne (pomer k dospelým v rozmedzí 0,8 až 1,11).

Porucha funkcie obličiek a pečene

Keďže sa IgG monoklonálne protilátky eliminujú hlavne prostredníctvom intracelulárneho katabolizmu, neočakáva sa, že by porucha funkcie obličiek alebo pečene mala vplyv na klírens lanadelumabu.

V súlade s tým nemala v populačnej farmakokinetickej analýze porucha funkcie obličiek (odhadované GFR: 60 až 89 ml/min./1,73 m² [mierne, N = 98] a 30 až 59 ml/min./1,73 m² [stredne závažné, N = 9]) žiadny vplyv na klírens alebo objem distribúcie lanadelumabu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách opakovaného podávania dávky, v ktorých sa vyhodnocovala subkutánna injekcia raz týždenne u potkanov (do 28 dní) a makakov (do 6 mesiacov), bol lanadelumab dobre tolerovaný v dávkach do 50 mg/kg (najvyššia testovaná dávka) vrátane, pričom sa neidentifikovala toxicita v žiadnych orgánoch. Expozície u makakov po 6 mesiacoch podávania boli približne 23-krát vyššie ako expozície zaznamenané pri 300 mg každé 2 týždne na základe AUC.

Neočakáva sa, že by lanadelumab priamo interagoval s DNA alebo iným chromozomálnym materiálom, pretože je tvorený len prirodzene sa vyskytujúcimi aminokyselinami a neobsahuje anorganické ani syntetické spojovníky či iné neproteínové časti. Preto sa neuskutočňovalo vyhodnocovanie genotoxicity.

Karcinogenita sa nevyhodnocovala na zvieratách, pretože na základe prístupu vyhodnocujúceho závažnosť dôkazov sa lanadelumab považuje za látku s nízkym rizikom karcinogenity.

Účinok lanadelumabu na fertilitu sa vyhodnocoval u pohlavne dospelých makakov. V 13-týždňovej štúdii nemalo subkutánne podávanie lanadelumabu raz týždenne žiadny vplyv na samčiu ani samičiu fertilitu v dávkach 10 alebo 50 mg/kg (najvyššia testovaná dávka). Expozície pohlavne zrelých makakov v štúdii fertility boli približne 20-násobne a 22-násobne vyššie ako expozície uvádzané pri 300 mg každé 2 týždne na základe C_max, respektíve AUC.

V štúdii ePPND, v ktorej sa gravidným makakom raz týždenne podávali dávky 10 alebo 50 mg/kg (najvyššia testovaná dávka), nedošlo k žiadnym účinkom na graviditu a pôrod, embryo-fetálny vývin, prežívanie, rast a/alebo postnatálny vývin potomstva, ktoré by súviseli s lanadelumabom. Expozície v štúdii ePPND boli približne 32-násobne vyššie ako expozície zaznamenané pri 300 mg každé 2 týždne na základe AUC.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Fosforečnan sodný, dihydrát
Kyselina citrónová, monohydrát
Histidín
Chlorid sodný
Polysorbát 80 
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

TAKHZYRO 150 mg a 300 mg injekčný roztok v injekčnej liekovke

2 roky

TAKHZYRO sa musí podať do 2 hodín od prípravy dávkovacej striekačky. Ak sa nepodá hneď po príprave, môže sa striekačka uchovávať v chladničke (2 °C – 8 °C) chránená pred svetlom a má sa podať do 8 hodín.

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa demonštrovala pre 2 hodiny pri 25 °C a 8 hodín pri 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ spôsob prípravy nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, sa liek musí použiť okamžite. Pokiaľ sa liek nepoužije okamžite, za čas a podmienky pri uchovávaní v čase použitia je zodpovedný používateľ.

TAKHZYRO 300 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Roztok (naplnenú injekčnú striekačku alebo injekčnú liekovku) uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

Roztok (naplnená injekčná striekačka alebo injekčná liekovka) sa môže uchovávať pri teplote nižšej ako 25 °C počas jedného obdobia 14 dní, ale nie dlhšie ako do dátumu exspirácie. Po uchovávaní pri izbovej teplote liek TAKHZYRO opätovne neuchovávajte v chladničke.

Keď vyberiete z chladničky jednu naplnenú injekčnú striekačku z multibalenia, vráťte zostávajúce naplnené injekčné striekačky do chladničky až do budúceho použitia, keď to bude potrebné.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku v injekčnej liekovke, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

TAKHZYRO 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

1 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke uzavretej brómbutylovou zátkou, vsadená injekčná ihla veľkosti 27 G x 13 mm a pevný kryt ihly. Liek TAKHZYRO je dostupný v jednotlivých baleniach, ktoré obsahujú 1 alebo 2 naplnené injekčné striekačky, a vo viacnásobných baleniach, ktoré obsahujú 6 (3 balenia po 2) naplnených injekčných striekačiek.

TAKHZYRO 300 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke uzavretej brómbutylovou zátkou, vsadená injekčná ihla veľkosti 27 G x 13 mm a pevný kryt ihly. Liek TAKHZYRO je dostupný v jednotlivých baleniach, ktoré obsahujú 1 alebo 2 naplnené injekčné striekačky, a vo viacnásobných baleniach, ktoré obsahujú 6 (3 balenia po 2) naplnených injekčných striekačiek.

TAKHZYRO 300 mg injekčný roztok v injekčnej liekovke

2 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo I. typu) uzavretej butylovou gumenou zátkou s povrchovou úpravou a hliníkovým tesnením s fialovým odklápacím viečkom. Liek TAKHZYRO je dostupný v baleniach po jednom kuse, ktoré obsahujú jednu 2 ml injekčnú liekovku, a vo viacnásobných baleniach, ktoré obsahujú 2 alebo 6 škatúľ, pričom každá škatuľa obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Každé balenie obsahuje aj nasledujúce položky:

• prázdna 3 ml striekačka,
• ihla veľkosti 18 G na vstup do injekčnej liekovky,
• injekčná ihla veľkosti 27 G x 13 mm.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Lanadelumab sa dodáva v jednorazových naplnených injekčných striekačkách a injekčných liekovkách.

Pred použitím sa má vizuálne skontrolovať vzhľad roztoku lieku TAKHZYRO. Roztok má byť číry alebo žltkastý. Roztoky, ktoré nemajú správnu farbu alebo obsahujú častice, sa nemajú používať.

Vyhnite sa silnému pretrepávaniu.

Kroky podávania

TAKHZYRO 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Po vybratí naplnenej injekčnej striekačky z chladničky počkajte pred injekciou 15 až 30 minút, aby ste nechali injekčný roztok zohriať na izbovú teplotu. Opatrovateľ podá subkutánnu injekciu lieku TAKHZYRO do brucha, stehna alebo ramena (pozri časť 4.2).

TAKHZYRO 300 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Po vybratí jednorazovej naplnenej injekčnej striekačky z chladničky počkajte pred injekciou 15 minút, aby ste nechali injekčný roztok zohriať na izbovú teplotu. Podajte subkutánnu injekciu lieku TAKHZYRO do brucha, stehna alebo ramena (pozri časť 4.2).

Každá naplnená injekčná striekačka je určená len na jednorazové použitie. Naplnenú injekčnú striekačku po podaní injekcie zlikvidujte.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Všetky ihly a striekačky sa majú likvidovať v nádobe na ostrý odpad.

TAKHZYRO 300 mg injekčný roztok v injekčnej liekovke

Sterilným spôsobom natiahnite predpísanú dávku lieku TAKHZYRO z injekčnej liekovky do striekačky s použitím ihly veľkosti 18 G.

Vymeňte ihlu na striekačke za ihlu veľkosti 27 alebo inú ihlu vhodnú na subkutánnu injekciu. Podajte subkutánnu injekciu lieku TAKHZYRO do brucha, stehna alebo ramena (pozri časť 4.2).

Injekčnú liekovku s akýmkoľvek nepoužitým obsahom zlikvidujte.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 2 Miesian Plaza
50-58 Baggot Street Lower
Dublin 2
D02 HW68
Írsko
medinfoEMEA@takeda.com

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/18/1340/001 
EU/1/18/1340/002 
EU/1/18/1340/003 
EU/1/18/1340/004 
EU/1/18/1340/005 
EU/1/18/1340/006 
EU/1/18/1340/007 
EU/1/18/1340/008 
EU/1/18/1340/009

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. novembra 2018

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. augusta 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 20/03/2024