TAVLESSE 100 mg tbl flm (fľ.HDPE) 1x60 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

TAVLESSE 100 mg filmom obalené tablety
TAVLESSE 150 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

TAVLESSE 100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 126,2 mg hexahydrátu disodnej soli fostamatinibu, čo zodpovedá 100 mg fostamatinibu.

Pomocná látka (pomocné látky) so známym účinkom
Každá 100 mg tableta obsahuje 23 mg sodíka (z pomocných látok a hexahydrátu disodnej soli fostamatinibu).

TAVLESSE 150 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 189,3 mg hexahydrátu disodnej soli fostamatinibu, čo zodpovedá 150 mg fostamatinibu.

Pomocná látka (pomocné látky) so známym účinkom
Každá 150 mg tableta obsahuje 34 mg sodíka (z pomocných látok a hexahydrátu disodnej soli fostamatinibu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

TAVLESSE 100 mg filmom obalené tablety

Okrúhla bikonvexná tmavooranžová, filmom obalená tableta s priemerom približne 9,0 mm, s vyrazeným označením „100“ na jednej strane a „R“ na druhej strane.

TAVLESSE 150 mg filmom obalené tablety

Oválna bikonvexná svetlooranžová, filmom obalená tableta s rozmermi približne 7,25 mm x 14,5 mm, s vyrazeným označením „150“ na jednej strane a „R“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Tento liek je indikovaný na liečbu chronickej imunitnej trombocytopénie (immune thrombocytopenia, ITP) dospelým pacientom, ktorí sú refraktérni voči iným spôsobom liečby (pozri časť 5.1).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba fostamatinibom má začať a prebiehať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických ochorení.

Dávkovanie

Požiadavky na dávkovanie fostamatinibu sú individuálne na základe počtu trombocytov pacienta. Má sa použiť najnižšia dávka fostamatinibu na dosiahnutie a udržanie počtu trombocytov aspoň na úrovni 50 000/µl. Úpravy dávky sú založené na odpovedi počtu trombocytov a na znášanlivosti (pozri tabuľku 2).

Odporúčaná začiatočná dávka fostamatinibu je 100 mg dvakrát denne.

Po nasadení fostamatinibu sa dávka môže po 4 týždňoch zvýšiť na 150 mg dvakrát denne na základe počtu trombocytov a znášanlivosti. Nesmie sa prekročiť denná dávka 300 mg.

Vynechaná dávka

V prípade vynechanej dávky fostamatinibu pacienti majú užiť ďalšiu dávku v pravidelnom naplánovanom čase.

Vysadenie liečby

Liečba fostamatinibom sa má vysadiť po 12 týždňoch, ak sa počet trombocytov nezvýši na úroveň, ktorá je dostatočná na zabránenie klinicky významnému krvácaniu.

Monitorovanie a zmeny dávky

Zmena dávky fostamatinibu sa odporúča na základe znášanlivosti a počtu trombocytov. Manažment určitých nežiaducich reakcií si môže vyžadovať prerušenie dávkovania, zníženie dávky alebo vysadenie lieku (pozri tabuľky 1 a 2).

Počas celej liečby fostamatinibom je potrebné pravidelne kontrolovať klinickú hematológiu, krvný tlak a testy na funkciu pečene (pozri časť 4.4.) a dávkovanie sa má upraviť, ako sa uvádza v tabuľke 1. Napríklad ak pacient v čase nežiaducej reakcie užíva maximálnu dávku, prvé zníženie dávky má byť z 300 mg/deň na 200 mg/deň.

Tabuľka 1: Plán znižovania dávky

¹ Fostamatinib podávaný raz denne sa má užívať ráno.
² Ak je potrebné ďalšie zníženie dávky na menej ako 100 mg/deň, fostamatinib vysaďte.

Odporúčané zmeny dávky z dôvodu nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Odporúčané zmeny dávky z dôvodu nežiaducich reakcií

ALT = alanínaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; TK = tlak krvi; BL = bilirubín; ULN = horný limit normálu; ANC = absolútny počet neutrofilov

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Fostamatinib sa nemá používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene je potrebné sledovať funkciu pečene počas celej liečby fostamatinibom. Možno bude potrebná úprava dávkovacieho režimu podľa počtu trombocytov a znášanlivosti (pozri tabuľky 1 a 2 a časť 4.4).

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Fostamatinib sa nemá používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov vzhľadom na nežiaduce reakcie na aktívne rastúce kosti pozorované v predklinických štúdiách (pozri časť 5.3).

Spôsob podávania

Fostamatinib je určený na perorálne použitie.

Tablety sa majú užívať dvakrát denne celé s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). V prípade žalúdočných problémov sa tablety môžu užívať s jedlom.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita (pozri časť 4.6).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pokiaľ nie je uvedené inak, informácie sú založené na populácii s ITP kontrolovanej placebom.

Hypertenzia

Zdá sa, že účinok R406 (hlavného aktívneho metabolitu fostamatinibu) na TK v rozsahu dávok skúmaných u zdravých dobrovoľníkov závisí od dávky a medzi jednotlivými účastníkmi sa líši. V populácii s ITP kontrolovanej placebom bol u pacientov liečených fostamatinibom hlásený zvýšený krvný tlak vrátane vzniku hypertenzie. Hypertenzná kríza sa vyskytla u jedného (1 %) pacienta.

Pacienti s existujúcou hypertenziou môžu byť citlivejší na hypertenzívne účinky fostamatinibu. V klinických skúšaniach účinky na krvný tlak odzneli do týždňa po vysadení liečby.

Je potrebné kontrolovať krvný tlak pacienta každé dva týždne, kým nie je stabilizovaný, a potom raz za mesiac a upraviť alebo nasadiť antihypertenzívnu liečbu na udržanie kontroly tlaku krvi počas liečby fostamatinibom. Ak zvýšený krvný tlak napriek primeranej liečbe pretrváva, lekár má zvážiť prerušenie dávkovania fostamatinibu, zníženie dávky alebo vysadenie lieku (pozri časť 4.2).

Abnormality v testoch na funkciu pečene a riziko hepatotoxicity

Laboratórne testovanie v placebom kontrolovaných štúdiách preukázalo maximálne hladiny ALT/AST, ktoré boli viac než 3-násobne vyššie ako horný limit normálu (ULN) u 9 % pacientov užívajúcich fostamatinib, ale u žiadneho pacienta užívajúceho placebo.

Z veľmi malého množstva údajov vyplýva zvýšené riziko hyperbilirubinémie u pacientov s genetickým polymorfizmom UGT1A1, ako je napr. Gilbertov syndróm, a preto má lekár týchto pacientov často monitorovať (pozri časť 4.2).

U všetkých pacientov sa hladina transamináz zvyčajne vrátila na východiskovú úroveň do 2 až 6 týždňov po zmene dávky. Lekár má počas liečby raz za mesiac vykonávať testy na funkciu pečene. Ak zvýšenie hodnoty ALT alebo AST predstavuje viac ako 3-násobok ULN, lekár má manažovať hepatotoxicitu prerušením liečby, znížením dávky alebo vysadením lieku. Pri súbežnom zvýšení hladiny celkového bilirubínu väčšom ako je 2-násobok ULN, treba vysadiť liečbu (pozri časť 4.2).

Kompletný krvný obraz (CBC)

Lekár má raz za mesiac kontrolovať CBC vrátane počtu trombocytov, kým sa nedosiahne stabilný počet trombocytov (aspoň 50 000/µl). Potom má lekár naďalej pravidelne kontrolovať CBC vrátane neutrofilov.

Hnačka

Hnačka je najčastejšou nežiaducou reakciou na liečbu fostamatinibom, ale závažná hnačka sa vyskytla len u 1 % pacientov. U pacientov je potrebné monitorovať vznik hnačky a riešiť ju pomocou opatrení podpornej starostlivosti (ako sú napr. zmeny v stravovaní, hydratácia a/alebo antidiaroikum) ihneď po nástupe symptómov. V prípade závažnej hnačky (3. alebo vyšší stupeň) treba prerušiť podávanie fostamatinibu, znížiť dávku alebo liek vysadiť (pozri časť 4.2).

Neutropénia

Neutropénia sa vyskytla u 7 % pacientov liečených fostamatinibom; febrilná neutropénia sa vyskytla u 1 % pacientov. Pacienti s neutropéniou môžu byť náchylnejší na infekcie.

Lekár má raz za mesiac skontrolovať absolútny počet neutrofilov. Lekár má manažovať toxicitu prerušením podávania fostamatinibu, znížením dávky alebo vysadením lieku (pozri časť 4.2).

Infekcie

Počas klinických skúšaní boli hlásené infekcie vrátane pneumónie a infekcií dýchacích ciest (pozri časť 4.8).

Počas liečby je potrebné u pacienta sledovať infekcie. Lekár má vyhodnotiť pomer prínosu a rizika pokračujúcej liečby počas infekcie.

Remodelácia kostí

Keďže sa preukázalo, že fostamatinib je in vitro zacielený nielen na SYK, ale aj na ďalšie tyrozínkinázy, ktoré sa podieľajú na metabolizme kostí (ako je napr. VEGFR, RET), zatiaľ nie sú určené potenciálne necielené účinky na remodeláciu alebo tvorbu kostí, najmä u pacientov s osteoporózou, pacientov s fraktúrami alebo u mladých dospelých, v prípade ktorých ešte neprebehla epifyzárna fúzia. Preto sa odporúča týchto pacientov pozornejšie sledovať. Lekár má dôkladne vyhodnotiť pomer prínosu a rizika pokračujúcej liečby počas hojenia fraktúry kosti.

Pomocné látky

TAVLESSE 100 mg filmom obalené tablety
Tento liek obsahuje 23 mg sodíka v tablete, čo zodpovedá 1,2 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

TAVLESSE 150 mg filmom obalené tablety
Tento liek obsahuje 34 mg sodíka v tablete, čo zodpovedá 1,7 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5. Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na fostamatinib

Súbežné používanie rifampicínu, silného induktora CYP3A4 (600 mg raz denne počas 8 dní) s jednou dávkou 150 mg fostamatinibu znížilo AUC R406 o 75 % a C_max o 59 %.

Súbežné používanie fostamatinibu so silnými induktormi CYP3A4 znižuje expozíciu R406, čo môže viesť k zníženej účinnosti. Súbežné používanie fostamatinibu so silnými induktormi CYP3A4 sa preto neodporúča.

Súbežné používanie fostamatinibu so silnými inhibítormi CYP3A4 zvyšuje expozíciu R406 (hlavného aktívneho metabolitu), čo môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií. Je potrebné sledovať pacienta z hľadiska toxicít fostamatinibu, ktoré si môžu vyžadovať zníženie dávky (pozri tabuľku 2), keď sa fostamatinib podáva súbežne so silnými inhibítormi CYP3A4. Pri liečbe silným inhibítorom CYP3A4 počas kratších období, ako je napr. antimykotická alebo antibakteriálna liečba, môže byť od začiatku tejto ďalšej liečby opodstatnené zníženie dávky. V prítomnosti silného inhibítora CYP3A4 je opodstatnené dvojnásobné zníženie frekvencie dávky fostamatinibu (t. j. zo 150 mg fostamatinibu dvakrát denne na 150 mg raz denne alebo zo 100 mg fostamatinibu dvakrát denne na 100 mg raz denne). Lekár má zvážiť pokračovanie podávania fostamatinibu v dávke, ktorá bola použitá pred súbežným použitím silného inhibítora CYP3A4, 2 až 3 dni po vysadení inhibítora.

Súbežným používaním ketokonazolu, silného inhibítora CYP3A4 (200 mg dvakrát denne počas 3,5 dňa) s jednou dávkou 80 mg fostamatinibu (0,53-násobok dávky 150 mg) sa zvýšilo AUC R406 o 102 % a C_max o 37 %.

Iné lieky so silným inhibičným potenciálom na CYP3A4 súbežne podávané s fostamatinibom sú:

boceprevir, kobicistát, konivaptán, danoprevir a ritonavir, elvitegravir a ritonavir, grapefruitová šťava, indinavir a ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir a ritonavir, paritaprevir a ritonavir a (ombitasvir a/alebo dasabuvir), posakonazol, ritonavir, sakvinavir a ritonavir, telaprevir, tipranavir a ritonavir, troleandomycín, vorikonazol, klaritromycín, diltiazem, idelalisib, nefazodón, nelfinavir

Súbežným používaním verapamilu, stredne silného inhibítora CYP3A4 (80 mg trikrát denne počas 4 dní) s jednou dávkou 150 mg fostamatinibu sa zvýšilo AUC R406 (hlavného aktívneho metabolitu) o 39 % a C_max o 6 %.

Zvýšenie pH v žalúdku neovplyvňuje expozíciu R406

Súbežné podávanie fostamatinibu so 150 mg ranitidínu, H2-blokátora, ktorý zvyšuje pH v žalúdku, nemalo klinicky významný vplyv na expozíciu R406.

Účinky fostamatinibu na iné lieky

Substrát CYP3A4

Súbežné používanie fostamatinibu môže zvýšiť systémovú expozíciu niektorých liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4. Je potrebné sledovať pacientov z hľadiska toxicít liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, pri ktorých sa pri súbežnom podávaní s fostamatinibom môže vyžadovať zníženie dávky.

Súbežným používaním simvastatínu (jedna dávka 40 mg) s fostamatinibom v dávke 100 mg podávanej dvakrát denne sa zvýšilo AUC simvastatínu o 64 % a C_max o 113 % a AUC kyseliny simvastatínu o 66 % a C_max o 83 %.

Súbežným používaním midazolamu (jedna dávka 7,5 mg) s fostamatinibom v dávke 100 mg podávanej dvakrát denne sa zvýšilo AUC midazolamu o 23 % a C_max o 9%.

Súbežným používaním kombinovanej hormonálnej antikoncepcie obsahujúcej 0,03 mg etinylestradiolu s fostamatinibom v dávke 100 mg podávanej dvakrát denne sa zvýšilo AUC o 28 % a C_max o 34 %.

Substrát BCRP a P-gp

Súbežným používaním fostamatinibu sa môžu zvýšiť koncentrácie substrátov P-gp (ako je napr. digoxín) a substrátov BCRP (ako je napr. rosuvastatín). Toxicita týchto liekov sa má sledovať, keďže sa môže vyžadovať zníženie dávky, ak sa podávajú súbežne s fostamatinibom. V prípade rosuvastatínu treba zvážiť prechod na inú liečbu a v prípade digoxínu môže byť potrebné ďalšie terapeutické monitorovanie lieku.

Súbežným používaním rosuvastatínu (jedna dávka 20 mg) s fostamatinibom v dávke 100 mg podávanej dvakrát denne sa zvýšilo AUC rosuvastatínu o 95 % a C_max o 88 %.

Súbežným používaním digoxínu (0,25 mg raz denne) s fostamatinibom v dávke 100 mg podávanej dvakrát denne sa zvýšilo AUC digoxínu o 37 % a C_max o 70 %.

Substrát CYP2C8

Súbežné používanie fostamatinibu neovplyvňuje expozíciu liekov, ktoré sú substrátmi CYP2C8. Nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku, ktorý je substrátom CYP2C8.

Súbežným používaním pioglitazónu (jedna dávka 30 mg) s fostamatinibom v dávke 100 mg podávanej dvakrát denne sa zvýšilo AUC pioglitazónu o 18 % a znížilo C_max o 17 %. AUC hydroxyl-pioglitazónu sa znížilo o 10 % a C_max o 9 %.

Účinok na warfarín

Keďže inhibícia SYK môže mať potenciálny vplyv na zhlukovanie trombocytov, je potrebné sledovať antikoagulačnú aktivitu (napr. INR), ak je to relevantné, keď sa antikoagulanciá s úzkym terapeutickým indexom, ako je warfarín, podávajú súbežne s fostamatinibom.

Súbežné podávanie s JAK-inhibítorom, TPO-RA, rituximabom a inými imunomodulačnými liekmi sa neskúmalo.

In vitro štúdie

Fostamatinib je inhibítor efluxného transportéra ľudského P-gp in vitro.

CYP3A4 a UGT1A9 sa podieľajú na metabolizme R406. R406 je substrátom P-gp, ale nie iných hlavných transportérov (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 a BCRP). R406 môže inhibovať CYP3A4 a BCRP a môže indukovať aktivitu CYP2C8. R406 nie je inhibítorom CYP2C8 a UGT2B7.

R406 je inhibítorom UGT1A1. Inhibícia UGT1A1 môže viesť k zvýšenej hladine nekonjugovaného bilirubínu v neprítomnosti iných abnormalít LFT. Je potrebné sledovať pacientov z hľadiska toxicity liekov, ktoré sú extenzívne metabolizované prostredníctvom UGT1A1.

Hoci R406 nevykazuje inhibičnú aktivitu proti UGT2B7 in vitro a považuje sa za slabý inhibítor UGT1A1 in vivo, účinok na iné UGT nebol určený. Potenciál farmakokinetiky DDI pri súbežnom podávaní s acetaminofénom preto stále nie je určený.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň jeden mesiac po podaní poslednej dávky.

Gravidita

Na základe zistení zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku fostamatinibu môže fostamatinib spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva gravidnej žene. Gravidné ženy je potrebné informovať o potenciálnom riziku pre plod.

Gravidity vyskytujúce sa počas klinických skúšaní viedli k narodeniu zdravých novorodencov, ako aj k pôrodom mŕtvych detí/spontánnym abortom a potratom (pozri časti 4.3 a 5.3).

Ak pacientka otehotnie počas užívania fostamatinibu, liečbu treba vysadiť. Fostamatinib je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa fostamatinib/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie metabolitov fostamatinibu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Počas liečby fostamatinibom a aspoň na jeden mesiac po poslednej dávke treba dojčenie prerušiť.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve fostamatinibu na fertilitu u ľudí. Na základe zistení znížených mier gravidity v štúdiách na zvieratách môže fostamatinib ovplyvniť fertilitu žien (pozri časť 5.3).

V štúdiách na zvieratách sa nepreukázal nežiaduci vplyv na fertilitu mužov. Vzhľadom na to, že k dispozícii nie sú žiadne dôkazy o mutagénnom alebo klastogénnom potenciáli, nevznikli žiadne obavy v súvislosti s vrodenými chybami sprostredkovanými mužmi.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neočakáva sa, že fostamatinib ovplyvní schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacient nemá viesť vozidlo ani obsluhovať stroje, ak pociťuje závrat.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V placebom kontrolovaných štúdiách s ITP závažné nežiaduce reakcie na liek zahŕňali febrilnú neutropéniu, hnačku, pneumóniu a hypertenznú krízu, pričom sa každá z týchto reakcií vyskytovala u 1 % pacientov užívajúcich fostamatinib. Závažné nežiaduce reakcie pozorované u pacientov užívajúcich fostamatinib okrem toho zahŕňali dyspnoe a hypertenziu (obidve 2 %); a neutropéniu, artralgiu, bolesť v hrudníku, hnačku, závraty, nefrolitiázu, bolesť v končatine, bolesť zubov, synkopu a hypoxiu (všetky 1 %).

Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

Uvedené nežiaduce reakcie sa vyskytovali v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach a sú zoradené podľa primárnej triedy orgánových systémov (SOC) pre každý preferovaný výraz v databáze MedDRA. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie v každej SOC a sú uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s fostamatinibom boli hypertenzia, abnormality v testoch na funkciu pečene, hnačka, neutropénia a infekcie.

Hypertenzia

Zvýšenie krvného tlaku v skorých štúdiách s fostamatinibom u zdravých účastníkov bolo závislé od dávky (pozri časť 4.4). Hypertenzné udalosti boli u týchto účastníkov reverzibilné do niekoľkých dní po vysadení lieku.

V populácii s ITP kontrolovanej placebom boli nežiaduce reakcie súvisiace s hypertenziou hlásené u 27,5 % pacientov užívajúcich fostamatinib a u 12,5 % pacientov užívajúcich placebo v placebom kontrolovaných štúdiách. Nežiaduce reakcie súvisiace s hypertenziou boli väčšinou mierne alebo stredne závažné, pričom u dvoch pacientov užívajúcich fostamatinib a u jedného účastníka užívajúceho placebo sa vyskytla závažná hypertenzia. Hypertenzná kríza bola hlásená ako závažná nežiaduca reakcia a vyskytla sa u jedného (1 %) pacienta užívajúceho fostamatinib. Zmena dávky (zníženie dávky alebo prerušenie dávkovania) bolo potrebné v prípade štyroch pacientov užívajúcich fostamatinib a nebolo potrebné u žiadneho pacienta užívajúceho placebo. Skúšaný liek bol vysadený z dôvodu nežiaducej reakcie súvisiacej s hypertenziou u jedného pacienta užívajúceho placebo a nebol vysadený u žiadneho pacienta užívajúceho fostamatinib.

Približne 20 % pacientov užívajúcich fostamatinib potrebovalo aspoň jednu intervenciu v prípade udalosti súvisiacej s hypertenziou: zvýšenie dávky antihypertenzív a/alebo nové antihypertenzívum.

Abnormality v testoch na funkciu pečene a riziko hepatotoxicity

V štúdiách v 1. fáze u zdravých dobrovoľníkov sa u účastníkov liečených fostamatinibom pozorovali mierne až stredne závažné zvýšenia hladiny pečeňových enzýmov (ALT a AST) , ktoré sa vyskytovali častejšie pri vyšších testovaných dávkach (250 mg perorálne dvakrát denne). Tieto zmeny boli mierne a všetky boli reverzibilné (pozri časť 4.4).

V populácii s ITP kontrolovanej placebom boli nežiaduce reakcie zvýšenia hladiny transamináz (zvýšená hladina ALT aj AST) hlásené u 11 %, respektíve 9 % pacientov užívajúcich fostamatinib. Všetky zvýšenia hladiny transamináz boli mierne alebo stredne závažné a zmena dávky (zníženie dávky alebo prerušenie dávkovania) bola potrebná u 8 pacientov. Jeden pacient vysadil fostamatinib z dôvodu zvýšenia hladiny transamináz (zvýšená hladina ALT); táto udalosť odznela po vysadení liečby.

Laboratórne testovanie v populácii s ITP kontrolovanej placebom preukázalo maximálne hladiny ALT/AST, ktoré boli viac ako 3-násobne vyššie než horný limit normálu (ULN) u 9 % pacientov užívajúcich fostamatinib, ale u žiadneho pacienta užívajúceho placebo. Maximálne hladiny ALT a/alebo AST boli > 10-násobne vyššie ako ULN u jedného pacienta užívajúceho fostamatinib. Zvýšené hladiny transamináz sa vrátili na východiskovú úroveň do 2 až 4 týždňov po zmene dávky. Medián (rozsah) času do nástupu zvýšenia hladiny transamináz bol 58 dní (43 až 127 dní) a medián (rozsah) trvania každej udalosti bol 14,5 dňa (6 až 28 dní).

Hnačka

K najčastejším nežiaducim reakciám hláseným u pacientov liečených fostamatinibom počas celého klinického vývojového programu patrili gastrointestinálne problémy, konkrétne udalosti neinfekčnej hnačky. Udalosti neinfekčnej hnačky sa považujú za jednoznačne súvisiace s liečbou fostamatinibom (pozri časť 4.4).

V populácii s ITP kontrolovanej placebom bola neinfekčná hnačka najčastejšie hláseným gastrointestinálnym problémom a vyskytovala sa u 31 % účastníkov užívajúcich fostamatinib. Udalosti neinfekčnej hnačky boli najčastejšie mierne až stredne závažné. Väčšina účastníkov so stredne závažnou hnačkou dostala antidiaroiká (loperamid) na zmiernenie symptómov. Závažná hnačka bola hlásená u 1 % pacientov užívajúcich fostamatinib počas obdobia kontrolovaného placebom. Zmena dávky (prerušenie dávkovania alebo zníženie dávky) bola hlásená približne u 5 % účastníkov užívajúcich fostamatinib; skúšaný liek bol však vysadený z dôvodu nežiaducich reakcií hnačky u jedného účastníka užívajúceho fostamatinib počas obdobia kontrolovaného placebom.

Približne 25 % pacientov užívajúcich fostamatinib malo neinfekčnú hnačku počas prvých 12 týždňov liečby počas obdobia kontrolovaného placebom. U pacientov užívajúcich fostamatinib, ktorí mali stredne závažnú alebo závažnú hnačku, bol medián času do prvého výskytu stredne závažnej alebo závažnej hnačky 57 dní a medián trvania udalostí bol približne 15 dní.

Neutropénia

V prvej štúdii s ľudskými účastníkmi v 1. fáze sa pozorovalo, že pri vyšších dávkach fostamatinibu (do 300 mg dvakrát denne) biologicky aktívna zložka fostamatinibu spôsobuje významné zníženie počtu neutrofilov, ktoré bolo rýchlo reverzibilné po vysadení liečby (pozri časť 4.4). Táto rýchla obnova naznačuje skôr kompartmentálny účinok ako účinok na prekurzory. Tento účinok na neutrofily sa pozoroval vo všetkých klinických programoch.

V populácii s ITP kontrolovanej placebom boli nežiaduce reakcie neutropénie hlásené u 7 % pacientov v skupine užívajúcej fostamatinib a neboli hlásené u žiadneho pacienta v skupine užívajúcej placebo. Väčšina nežiaducich reakcií neutropénie nesúvisela s infekciou a reakcie boli mierne alebo stredne závažné. Závažná neutropénia bola hlásená u dvoch pacientov; u jedného z nich išlo o závažnú nežiaducu reakciu febrilnej neutropénie, ktorá sa pripisovala neznámej infekcii. Traja pacienti potrebovali zmenu dávky podľa protokolu z dôvodu neutropénie a skúšaný liek bol vysadený z dôvodu neutropénie u jedného pacienta. Všetky nežiaduce reakcie neutropénie okrem jednej odzneli do konca štúdie.

V populácii s ITP kontrolovanej placebom sa u dvoch pacientov užívajúcich fostamatinib znížil počet neutrofilov na ≥ 0,5 až < 1,0 × 10⁹/l a u žiadneho pacienta užívajúceho placebo sa neznížil. U siedmich pacientov užívajúcich fostamatinib a u jedného pacienta užívajúceho placebo klesol počet neutrofilov na ≥ 1,0 až < 1,5 × 10⁹/l. U žiadneho pacienta sa neznížil počet neutrofilov na < 0,5 × 10⁹/l.

Infekcie

V populácii s ITP kontrolovanej placebom boli nežiaduce reakcie infekcie hlásené u 30 % pacientov užívajúcich fostamatinib a u 20 % pacientov užívajúcich placebo (pozri časť 4.4). Infekcie dýchacích ciest predstavovali 60 % nežiaducich reakcií v skupine užívajúcej fostamatinib a 40 % udalostí v skupine užívajúcej placebo. V programe s fostamatinibom neboli hlásené žiadne systémové oportúnne infekcie. Závažné nežiaduce reakcie pri infekcii boli menej časté. Udalosti závažnej infekcie zahŕňali pneumóniu a ochorenie podobné chrípke (každá udalosť u jedného pacienta v skupine užívajúcej fostamatinib) a sepsu (jeden pacient v skupine užívajúcej placebo). Jeden pacient v skupine užívajúcej fostamatinib vysadil skúšaný liek z dôvodu infekcie (pneumónie). Neutropénia bola zriedkavo spojená s infekciou.

Populácia starších osôb

Z celkového počtu pacientov v klinických štúdiách s fostamatinibom bolo 16,4 % vo veku od 65 rokov, zatiaľ čo 2,4 % boli vo veku od 75 rokov. Výskyt nežiaducich reakcií bol zvyčajne vyšší v staršej populácii.

U pacientov vo veku od 65 rokov sa u šiestich (21 %) z nich vyskytli závažné nežiaduce reakcie a u piatich (18 %) pacientov sa vyskytli nežiaduce reakcie vedúce k vysadeniu liečby, zatiaľ čo u pacientov do 65 rokov sa u siedmich (9 %) z nich vyskytli závažné nežiaduce reakcie a u piatich (7 %) pacientov nežiaduce reakcie vedúce k vysadeniu liečby. U pacientov vo veku od 65 rokov sa hypertenzia vyskytla u 11 (39 %) pacientov, ktorí užívali fostamatinib, a u dvoch (18 %) pacientov užívajúcich placebo v porovnaní so 17 (23 %) pacientmi do 65 rokov a štyrmi (11 %) pacientmi užívajúcimi placebo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Nie je k dispozícii žiadne konkrétne antidotum pri predávkovaní fostamatinibom a množstvo R406 odstránené dialýzou je zanedbateľné. V rámci klinického vývojového programu sa nevyskytli žiadne prípady predávkovania. V prípade predávkovania je potrebné, aby lekár pozorne sledoval pacienta z hľadiska prejavov a symptómov nežiaducich reakcií, ako je opísané v časti 4.2, a aby liečil tieto reakcie podpornou starostlivosťou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, iné systémové hemostatiká. ATC kód: B02BX09

Mechanizmus účinku

Fostamatinib účinkuje prostredníctvom svojho hlavného metabolitu R406, čo je inhibítor tyrozínkinázy s preukázaným účinkom proti slezinovej tyrozínkináze (SYK). R406 inhibuje transdukciu signálov receptorov B-buniek a receptorov aktivujúcich Fc, ktoré majú kľúčovú úlohu pri bunkových odpovediach sprostredkovaných protilátkami. Metabolit fostamatinibu R406 znižuje deštrukciu trombocytov sprostredkovanú protilátkami.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť fostamatinibu sa preukázali v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách v 3. fáze (C788-047 a C788-048) u dospelých pacientov s perzistentnou (3 – 12 mesiacov od stanovenia diagnózy) alebo chronickou (dlhšie ako 12 mesiacov od stanovenia diagnózy) ITP, ktorá bola v minulosti liečená.

Randomizované placebom kontrolované štúdie

Do dvoch identických dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií, ktoré sa uskutočnili v rôznych krajinách, bolo celkovo zaradených 150 pacientov s perzistentnou alebo chronickou ITP, ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď na predchádzajúcu liečbu (ktorá zahŕňala kortikosteroidy, imunoglobulíny, splenektómiu a/alebo agonisty receptora trombopoetínu).

V každej štúdii boli pacienti randomizovaní v pomere 2 : 1 na užívanie fostamatinibu alebo placeba počas 24 týždňov; randomizácia bola stratifikovaná s ohľadom na predchádzajúcu splenektómiu a závažnosť trombocytopénie. Bola povolená stabilná súbežná liečba ITP (glukokortikoidy [menej ako 20 mg prednizónového ekvivalentu denne], azatioprín alebo danazol) a v prípade potreby bola povolená záchranná liečba. Všetci pacienti dostávali na začiatku skúšaný liek v dávke 100 mg dvakrát denne (alebo zodpovedajúce placebo). Na základe počtu trombocytov a znášanlivosti sa vo 4. týždni alebo neskôr dávka zvýšila na 150 mg dvakrát denne (alebo zodpovedajúce placebo) u 86 % pacientov.

Pacienti zaradení do štúdií kontrolovaných placebom mali priemerný vek 54 rokov (rozsah: od 20 do 88 rokov; priemerný vek v skúšaní C788-047 bol 57 rokov a v skúšaní C788-048 bol 49,5 roka) a väčšinu tvorili ženy (61 %) a belosi (93 %). Predchádzajúce liečby ITP boli rôzne (priemerne tri, v rozsahu 1 – 14) a najčastejšia liečba zahŕňala kortikosteroidy (94 %), imunoglobulíny (53 %) a agonisty receptora trombopoetínu (TPO-RA) (48 %). Väčšina pacientov mala chronickú ITP (93 %) s mediánom času od stanovenia diagnózy ITP 8,5 roka a 35 % pacientov podstúpilo splenektómiu. Vo východiskovom bode bol medián počtu trombocytov 16 000/µl (takmer u polovice [45 %] menej ako 15 000/µl) a 47 % pacientov dostávalo stabilnú liečbu ITP. Zo 102 pacientov s ITP, ktorí užívali fostamatinib, bolo 28 (27 %) pacientov vo veku od 65 rokov, zatiaľ čo 11 (11 %) pacientov bolo vo veku od 75 rokov.

V štúdii C788-047 bolo randomizovaných 76 pacientov; 51 do skupiny užívajúcej fostamatinib a 25 do skupiny užívajúcej placebo. V štúdii C788-048 bolo randomizovaných 74 pacientov; 50 do skupiny užívajúcej fostamatinib a 24 do skupiny užívajúcej placebo. Účinnosť fostamatinibu bola založená na primárnom parametri stabilnej odpovede trombocytov (najmenej 50 000/µl aspoň pri 4 zo 6 návštev od 14. do 24. týždňa). Výsledky štúdií C788-047 a C788-048 sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Výsledky štúdií z placebom kontrolovaných klinických skúšaní

¹ Zahŕňa všetkých pacientov s počtom trombocytov a vylučuje pacientov, u ktorých bol počet trombocytov zmeraný po záchrannej liečbe po 10. týždni.
² Stabilná odpoveď trombocytov bola prospektívne definovaná ako počet trombocytov najmenej 50 000/µl aspoň pri 4 zo 6 návštev od 14. do 24. týždňa.
³ Hodnota p z Fisherovho presného testu
⁴ C788-049: otvorená predĺžená štúdia
⁵ Pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu po 12 týždňoch, boli spôsobilí na zaradenie do otvorenej predĺženej štúdie.
⁶ Refraktérna populácia pacientov je definovaná ako podskupina pacientov, ktorí dostali aspoň tri predchádzajúce liečby ITP
Fosta = fostamatinib; PBO = placebo; NS = nepreukázal sa štatisticky významný rozdiel medzi liečebnými ramenami

Začiatočná terapeutická odpoveď (počet trombocytov ≥ 50 000/μl) sa pozorovala do 6 týždňov u väčšiny pacientov odpovedajúcich na liečbu (11 zo 17 pacientov odpovedajúcich na liečbu) a do 12 týždňov u všetkých stabilných pacientov odpovedajúcich na liečbu.

U stabilných pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, sa medián počtu trombocytov zvýšil na 95 000/µl pri návštevách po východiskovom bode s maximom 150 000/µl. Záchranný liek potrebovalo 30 % pacientov užívajúcich fostamatinib a 45 % pacientov užívajúcich placebo.

Počas placebom kontrolovaných štúdií sa vyskytlo krvácanie u 29 % pacientov v skupine užívajúcej fostamatinib a u 37 % pacientov v skupine užívajúcej placebo. Výskyt stredne závažných alebo závažných nežiaducich udalostí spojených s krvácaním (16,3 % oproti 9,9 %) a závažných nežiaducich udalostí (10,2 % oproti 5,0 %) bol asi dvojnásobne vyšší v skupine s placebom ako v skupine fostamatinibom. Len u jedného účastníka liečeného fostamatinibom sa vyskytla závažná udalosť spojená s krvácaním (kontúzia), zatiaľ čo u troch účastníkov liečených placebom sa vyskytli závažné udalosti (gastrointestinálne krvácanie, menorágia a petechie). Pri použití fostamatinibu sa v porovnaní s placebom pozorovali trendy znížených nežiaducich udalostí spojených s krvácaním; rozdiely medzi skupinami neboli štatisticky významné.

Analýzy podskupín

Odpoveď trombocytov u pacientov liečených liekom TAVLESSE bola podrobnejšie skúmaná, ako je to uvedené v tabuľke 5. Zobrazené sú výsledky pre zlúčenú populáciu pacientov (zo štúdií C788-047 a C788-048) a populáciu refraktérnych pacientov definovanú ako podskupinu pacientov, ktorí dostali aspoň tri predchádzajúce terapie ITP. Pokiaľ ide o parametre počtu trombocytov, výsledky zlúčenej populácie sú porovnateľné s výsledkami populácie refraktérnych pacientov.

Tabuľka 5: Prehľad parametrov počtu trombocytov podľa podskupín – zlúčenej populácie pacientov (zo štúdií C788-047 a C788-048) a populácie refraktérnych pacientov

Predĺžená štúdia

Skúšanie C788-049 je otvorená predĺžená štúdia. Na zaradenie do tejto štúdie boli spôsobilí pacienti zo štúdií C788-047 a C788-048, ktorí dokončili 24 týždňov liečby alebo ktorí neodpovedali na liečbu po 12 týždňoch. Pacienti ostali zaslepení voči svojmu prideleniu na liečbu z predchádzajúcej štúdie (fostamatinib alebo placebo), takže ich začiatočná dávka v tejto štúdii bola založená na konečnom počte trombocytov.

Do skúšania C788-049 bolo zaradených 123 pacientov, 44 pacientov predtým randomizovaných na placebo a 79 pacientov predtým randomizovaných na fostamatinib.

Prechod na placebo: V prospektívne definovanej analýze bolo 44 účastníkov liečených placebom v predchádzajúcej štúdii hodnotených z hľadiska stabilnej odpovede na fostamatinib (z prvých 24 týždňov štúdie) s údajmi o placebe ako komparátore pre toto objektívne meradlo. Desať z týchto účastníkov (22,7 %) (vrátane jedného účastníka, ktorý bol v predchádzajúcej štúdii klasifikovaný ako účastník odpovedajúci na placebo) spĺňalo kritériá pre stabilnú odpoveď. Rozdiel v odpovedi na fostamatinib v porovnaní s placebom bol teda 20,5 % (95 % IS = 8,5 – 32,4).

Predĺženie: Z pacientov, ktorí dosiahli stabilnú odpoveď v skúšaniach C788-047, C788-048 a C788- 049, si 18 účastníkov udržalo počet trombocytov aspoň 50 000/µl počas 12 mesiacov alebo dlhšie.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s fostamatinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu trombocytopénie u pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou (ITP), ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď na predchádzajúcu liečbu (napr. kortikosteroidmi) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa prekurzor fostamatinib rýchlo mení na aktívny metabolit R406, pravdepodobne prostredníctvom enzýmov v čreve.

Po perorálnom podaní fostamatinibu bola priemerná absolútna biologická dostupnosť R406 55 % s vysokou variabilitou (v rozsahu 30 – 85 %). Medián T_max R406 je približne 1,5 hodiny (v rozsahu: 1 až 4 hodiny). V plazme sa zistili zanedbateľné hladiny fostamatinibu.

Po jednej 150 mg perorálnej dávke fostamatinibu sú odhady priemernej (± štandardná odchýlka [SD]) expozície R406 550 (± 270) ng/ml pre C_max a 7 080 (± 2 670) ng/ml pre AUC. Expozícia R406 je približne úmerná dávke do 200 mg dvakrát denne (1,3-násobok 150 mg dávky). R406 sa akumuluje približne 2- až 3-násobne po podávaní dávky 100 – 160 mg dvakrát denne (0,67- až 1,06-násobok 150 mg dávky).

Distribúcia

Fostamatinib sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny (98,3 % v ľudskej plazme) a distribuuje sa reverzibilne do krvných buniek. Priemerný (± SD) distribučný objem v rovnovážnom stave R406 je 256 (± 92) l.

Metabolizmus

Fostamatinib sa metabolizuje v čreve alkalickou fosfatázou na hlavný aktívny metabolit R406. R406 sa extenzívne metabolizuje, najmä prostredníctvom dráh oxidácie sprostredkovanej pomocou CYP450 (prostredníctvom CYP3A4) a glukuronidácie (prostredníctvom UDP glukuronozyltransferázy [UGT]1A9). V systémovom obehu prevažuje R406 a pozorovala sa minimálna expozícia všetkým metabolitom R406.

Eliminácia/exkrécia

U ľudí je priemerný (± SD) terminálny polčas R406 približne 15 (± 4,3) hodín. Približne 20 % podanej rádioaktivity sa vylúčilo v moči, najmä vo forme N-glukuronidu R406. Renálna eliminácia rodičovského lieku bola nízka. Zvyšná rádioaktivita (~80 %) sa vylúčila v stolici a predstavovali ju najmä dva hlavné metabolity R406.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika R406 je lineárna a expozícia je približne úmerná dávke do 200 mg dvakrát denne (1,3-násobok 150 mg dávky). R406 sa akumuluje približne 2- až 3-násobne po podávaní dávky 100 – 160 mg dvakrát denne (0,67- až 1,06-násobok 150 mg dávky).

Interakcia s jedlom

Podávaním fostamatinibu s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tuku (približne 150 kalórií z bielkovín, 250 kalórií zo sacharidov a 500 – 600 kalórií z tukov) sa zvýšilo AUC R406 o 23 % a C_max o 15 %, z čoho vyplýva, že fostamatinib sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Osobitné populácie

Z analýz populačnej farmakokinetiky vyplýva, že fostamatinib sa nemení na základe veku, pohlavia, rasy/etnickej príslušnosti.

Farmakokinetika fostamatinibu nie je zmenená u jedincov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CLcr] = 30 až < 50 ml/min odhadnutý pomocou Cockcroftovej-Gaultovej rovnice a s renálnym ochorením v konečnom štádiu vyžadujúcim dialýzu) alebo s poruchou funkcie pečene (trieda A, B a C podľa Childa-Pugha).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V dvoch 4-týždňových štúdiách s fostamatinibom (s vápenatou soľou a sodnou soľou) uskutočnených na potkanoch sa u niektorých zvierat (ktoré boli juvenilné/mladé počas liečebného intervalu) pozorovala v skupinách s najvyššími dávkami chondrodystrofia femorálnej hlavy, ktorá nebola úplne reverzibilná do konca obdobia zotavovania.

V mesačnej štúdii na juvenilných králikoch fostamatinib spôsobil dyspláziu rastovej platničky v proximálnom femure a femoro-tibiálnom kĺbe a zníženú celularitu kostnej drene vo femure a sterne pri dávke 30 a 60 mg/kg/deň. U samíc sa pozorovali zväčšené degenerované/nekrotické ovariálne folikuly pri všetkých dávkových úrovniach fostamatinibu (vrátane dávky 10 mg/kg/deň). Zmeny zaznamenané v rastových platničkách a vaječníkoch sú konzistentné s antiangiogénnym účinkom.

Fostamatinib nebol karcinogénny v 2-ročnej štúdii na myšiach, ak sa podával denne perorálne v dávkach do 500/250 mg/kg/deň, a nebol karcinogénny u potkanov, ak sa podával perorálne v dávke 45 mg/kg/deň. Fostamatinib a jeho hlavný aktívny metabolit (R406) neboli mutagénne v in vitro teste bakteriálnej reverznej mutácie (Ames) ani klastogénne v in vitro teste chromozomálnej aberácie ľudských lymfocytov ani v teste in vivo mikrojadier myšej kostnej drene.

V štúdiách na zvieratách sa nepreukázal nežiaduci vplyv na fertilitu mužov. Vzhľadom na to, že k dispozícii nie sú žiadne dôkazy o mutagénnom alebo klastogénnom potenciáli, nevznikli žiadne obavy v súvislosti s vrodenými chybami sprostredkovanými mužmi. V štúdii fertility s perorálnym fostamatinibom nebol ovplyvnený žiaden z parametrov párenia (napr. čas párenia, zdatnosť pri párení), hodnotenia spermií (napr. počet a pohyblivosť) a hmotnosti orgánov (napr. hmotnosť semenníkov) u samcov potkanov pri dávke až 40 mg/kg/deň. Táto dávka vedie k AUC R406 približne 3,8-násobne vyššej ako v prípade MRHD. Dávka až 11 mg/kg/deň neovplyvnila žiaden z parametrov párenia a fertility u samíc potkanov. Táto dávka viedla k AUC R406 podobnej ako v prípade MRHD. Pri dávke 25 mg/kg/deň sa pozoroval mierny pokles mier gravidity a zvýšenie postimplantačnej straty. Táto dávka viedla k AUC R406 2,6-násobne vyššej ako v prípade MRHD.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách podávanie fostamatinibu gravidným potkanom a králikom počas organogenézy spôsobilo nežiaduce následky na vývin vrátane embryofetálnej mortality (postimplantačná strata), zmien v raste (nižšie fetálne hmotnosti) a štrukturálnych abnormalít (variácie a malformácie) pri expozíciách matiek (AUC), ktoré boli približne 0,3-násobne, respektíve 10-násobne vyššie ako ľudská expozícia pri maximálnej odporúčanej dávke pre ľudí (MRHD).

U samíc potkanov sa pozoroval mierny pokles mier gravidity a zvýšenie postimplantačnej straty. V predklinických štúdiách sa zistilo, že podávanie fostamatinibu počas gravidity môže zvýšiť riziko embryonálnej straty, pozastaviť rast a podporovať určité malformácie obličky (vrátane agenézy) a súvisiacich urogenitálnych (ako je napr. ureter) tkanív, ako aj variácie/malformácie hlavných ciev a vývoj skeletu. Tieto účinky sú konzistentné so známymi cieľmi fostamatinibu vrátane Syk (cieľ),

VEGFR-2 (mimo cieľa) a Ret-kinázy (mimo cieľa). Na základe predklinických štúdií sa po vysadení fostamatinibu neočakávajú žiadne latentné problémy s fertilitou žien.

Zistilo sa, že u gravidných potkanov a králikov R406 prechádza cez placentu. Koncentrácie R406 v plazme matiek boli zvyčajne vyššie ako koncentrácie R406 v plazme plodov.

U hlodavcov sa R406 zistil v materskom mlieku v koncentráciách, ktoré boli 5- až 10-násobne vyššie ako v plazme matiek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Manitol,
hydrogenuhličitan sodný,
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A),
povidón K30,
stearan horečnatý

Obal tablety

polyvinylalkohol,
oxid titaničitý,
makrogol (3350),
mastenec,
žltý oxid železitý,
červený oxid železitý.

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte tesne uzatvorenú.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Biela fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s poistným krúžkom z hliníkovej fólie a bielym polypropylénovým (PP) detským bezpečnostným uzáverom spolu s dvomi bielymi nepriehľadnými nádobkami z HDPE s vysúšadlom obsahujúcimi silikagél.

Veľkosti balenia po 30 a 60 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona - Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

TAVLESSE 100 mg filmom obalené tablety

EU/1/19/1405/001

TAVLESSE 150 mg filmom obalené tablety

EU/1/19/1405/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 09. januára 2020
Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 02/12/2024