Tyverb 250 mg tbl flm (fľ.HDPE) 1x70 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Tyverb 250 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje monohydrát lapatinib-ditosylátu, čo zodpovedá 250 mg lapatinibu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Oválne, bikonvexné, žlté filmom obalené tablety s označením „GS XJG“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Tyverb je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s karcinómom prsníka, ktorých tumory vykazujú nadmernú expresiu HER2 (ErbB2);

• v kombinácii s kapecitabínom pre pacientov s pokročilým alebo metastatickým ochorením s progresiou po predchádzajúcej liečbe, ktorá musela zahŕňať antracyklíny a taxány a liečbu metastáz trastuzumabom (pozri časť 5.1). 
• v kombinácii s trastuzumabom pre pacientov s metastatickým ochorením s negativitou hormonálnych receptorov, ktoré progredovalo počas predchádzajúcej (predchádzajúcich) liečby (liečieb) trastuzumabom v kombinácii s chemoterapiou (pozri časť 5.1).
• v kombinácii s inhibítorom aromatázy pre postmenopauzálne ženy s metastatickým ochorením s pozitivitou hormonálnych receptorov, u ktorých v súčasnosti nie je plánovaná chemoterapia. Pacientky v registračnej štúdii neboli predtým liečené trastuzumabom ani inhibítorom aromatázy (pozri časti 4.4 a 5.1). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti tejto kombinácie v porovnaní s trastuzumabom v kombinácii s inhibítorom aromatázy v tejto skupine pacientov.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Tyverbom môže začať iba lekár so skúsenosťami v podávaní protinádorových liekov.

Tumory s nadmernou expresiou HER2 (ErbB2) sú definované prostredníctvom IHC3+ alebo IHC2+ s amplifikáciou génu alebo so samotnou amplifikáciou génu. Stav HER2 sa má určiť s použitím presných a validovaných metód.

Dávkovanie

Podávanie kombinácie Tyverbu/kapecitabínu

Odporúčaná dávka Tyverbu je 1 250 mg (t.j. päť tabliet) pravidelne jedenkrát denne.

Odporúčaná dávka kapecitabínu je 2 000 mg/m2/deň užívaná v 2 dávkach s 12-hodinovým časovým odstupom v 1. – 14. deň v rámci 21-dňového cyklu (pozri časť 5.1). Kapecitabín sa má užívať s jedlom alebo do 30 minút po jedle. Prečítajte si, prosím, úplnú informáciu o preskripcii kapecitabínu.

Podávanie kombinácie Tyverbu/trastuzumabu

Odporúčaná dávka Tyverbu je 1 000 mg (t.j. štyri tablety) pravidelne jedenkrát denne.

Odporúčaná dávka trastuzumabu je 4 mg/kg podaná formou intravenóznej nárazovej dávky a následne 2 mg/kg intravenózne raz za týždeň (pozri časť 5.1). Prečítajte si, prosím, úplnú informáciu v o preskripcii trastuzumabu.

Podávanie kombinácie Tyverbu/inhibítora aromatázy

Odporúčaná dávka Tyverbu je 1 500 mg (t.j. šesť tabliet) pravidelne jedenkrát denne.

Prečítajte si, prosím, úplnú informáciu o preskripcii súbežne podávaného inhibítora aromatázy so zameraním sa na údaje o dávkovaní.

Odloženie podania dávky a zníženie dávky

Srdcové príhody

Podávanie Tyverbu sa má prerušiť u pacientov s príznakmi súvisiacimi so zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory (EFĽK), ktoré sú podľa bežných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 3. alebo vyššieho stupňa alebo u pacientov, ktorých hodnota EFĽK klesne pod dolnú hranicu referenčného rozpätia pracoviska (pozri časť 4.4). Tyverb sa môže znovu začať podávať v zníženej dávke (750 mg/deň, keď sa podáva s trastuzumabom, 1 000 mg/deň, keď sa podáva s kapecitabínom, alebo 1 250 mg/deň, keď sa podáva s inhibítorom aromatázy) najskôr po 2 týždňoch a ak je hodnota EFĽK normalizovaná a pacient asymptomatický.

Intersticiálna choroba pľúc / pneumonitída

Podávanie Tyverbu sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa vyskytnú pľúcne príznaky 3. alebo vyššieho stupňa podľa NCI CTCAE (pozri časť 4.4).

Hnačka

Podávanie Tyverbu sa má prerušiť u pacientov s hnačkou, ktorá je podľa NCI CTCAE 3. stupňa alebo 1. alebo 2. stupňa s komplikovanými prejavmi (stredne závažné až závažné brušné kŕče, nauzea alebo vracanie vyššie alebo rovné 2. stupňu podľa NCI CTCAE, znížený výkonnostný stav, horúčka, sepsa, neutropénia, zjavné krvácanie alebo dehydratácia) (pozri časti 4.4 a 4.8). Tyverb sa môže znovu začať podávať v nižšej dávke (zníženej z 1 000 mg/deň na 750 mg/deň, z 1 250 mg/deň na 1 000 mg/deň alebo z 1 500 mg/deň na 1 250 mg/deň), keď sa hnačka zmierni na 1. alebo nižší stupeň. Podávanie Tyverbu sa má trvalo ukončiť u pacientov s hnačkou 4. stupňa podľa NCI CTCAE.

Iné toxicity

Ukončenie alebo prerušenie podávania Tyverbu sa môže zvážiť, keď u pacienta vznikne toxicita vyššia alebo rovná 2. stupňu podľa NCI CTCAE. Podávanie sa môže znovu začať, keď dôjde k zmierneniu toxicity na 1. alebo nižší stupeň, a to dávkou 1 000 mg/deň, keď sa podáva s trastuzumabom, 1 250 mg/deň, keď sa podáva s kapecitabínom, alebo 1 500 mg/deň, keď sa podáva s inhibítorom aromatázy. Ak sa toxicita opäť objaví, Tyverb sa má znovu začať podávať v nižšej dávke (750 mg/deň, keď sa podáva s trastuzumabom, 1 000 mg/deň, keď sa podáva s kapecitabínom, alebo 1 250 mg/deň, keď sa podáva s inhibítorom aromatázy).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť, pretože nie sú skúsenosti s použitím Tyverbu v tejto skupine pacientov (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Podávanie Tyverbu sa má ukončiť, ak sú zmeny funkcie pečene závažné a pacienti nemajú byť opätovne liečení (pozri časť 4.4).

U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Tyverb začať podávať opatrne kvôli zvýšenej expozícii lieku. U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii údaje dostatočné na to, aby bolo možné poskytnúť odporúčanie pre úpravu dávky (pozri časť 5.2).

 Starší pacienti

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití Tyverbu/kapecitabínu a Tyverbu/trastuzumabu u pacientov vo veku ≥ 65 rokov.

V klinickej štúdii fázy III s Tyverbom v kombinácii s letrozolom bolo 44 % z celkového počtu pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov (Populácia všetkých randomizovaných pacientok n = 642) vo veku ≥ 65 rokov. Medzi týmito pacientkami a pacientkami vo veku < 65 rokov neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v účinnosti a bezpečnosti kombinácie Tyverbu a letrozolu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Tyverbu u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tyverb je určený na perorálne použitie.

Denná dávka Tyverbu sa nemá rozdeliť. Tyverb sa má užívať buď aspoň jednu hodinu pred jedlom, alebo aspoň jednu hodinu po jedle. Aby sa minimalizovala variabilita u jednotlivého pacienta, podávanie Tyverbu sa má štandardizovať vzhľadom na príjem jedla, napríklad má sa vždy užívať jednu hodinu pred jedlom (informácie o absorpcii, pozri časti 4.5 a 5.2).

Vynechané dávky sa nemajú nahrádzať a dávkovanie má pokračovať ďalšou naplánovanou dennou dávkou (pozri časť 4.9).

Je potrebné si prečítať úplnú informáciu o preskripcii súbežne podávaného lieku so zameraním sa na príslušné údaje o jeho podávaní, vrátane znížení dávky, kontraindikácií a bezpečnostných informácií.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Údaje preukázali, že Tyverb v kombinácii s chemoterapiou je menej účinný ako trastuzumab v kombinácii s chemoterapiou.

Srdcová toxicita

Použitie lapatinibu je spojené s hláseniami o znížení EFĽK (pozri časť 4.8). Lapatinib nebol hodnotený u pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním. Opatrnosť je potrebná pri podávaní Tyverbu pacientom s ochoreniami, ktoré by mohli poškodiť funkciu ľavej komory (vrátane súbežného podávania potenciálne kardiotoxických liekov). Vyšetrenie funkcie srdca, vrátane stanovenia EFĽK, má byť vykonané u všetkých pacientov pred začiatkom liečby Tyverbom, aby sa zabezpečilo, že pacient má východiskovú hodnotu EFĽK, ktorá je v rámci referenčného rozpätia pracoviska. Počas liečby Tyverbom sa má pokračovať vo vyšetrovaní EFĽK, aby sa zabezpečilo, že hodnota EFĽK neklesne na neprijateľnú úroveň (pozri časť 4.2). V niektorých prípadoch môže byť pokles EFĽK závažný a viesť k srdcovému zlyhaniu. Hlásené boli smrteľné prípady, ale kauzalita úmrtí nie je jasná. V štúdiách vykonaných v rámci programu klinického vývoja lapatinibu boli srdcové príhody vrátane zníženia EFĽK hlásené približne u 1 % pacientov. Symptomatické zníženie EFĽK bolo pozorované približne u 0,3 % pacientov, ktorí užívali lapatinib. Keď však bol lapatinib podávaný v kombinácii s trastuzumabom v liečbe metastáz, výskyt srdcových príhod vrátane zníženia EFĽK bol vyšší (7 %) oproti skupine so samotným lapatinibom (2 %) v pivotnom skúšaní. Srdcové príhody pozorované v tejto štúdii boli porovnateľnej povahy a závažnosti ako srdcové príhody v minulosti pozorované pri lapatinibe.

U pacientov s pokročilými solídnymi tumormi sa v cielenej placebom kontrolovanej štúdii s prekríženým dizajnom preukázalo od koncentrácie závislé zvýšenie QTc intervalu.

Opatrnosť je potrebná pri podávaní Tyverbu pacientom v situáciách, ktoré by mohli viesť k predĺženiu QTc intervalu (vrátane hypokaliémie, hypomagneziémie a vrodeného syndrómu predĺženého QT intervalu), pri súbežnom podávaní iných liekov, o ktorých sa vie, že vyvolávajú predĺženie QT intervalu alebo v prípadoch zvýšenia expozície lapatinibu, ako napríklad súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4. Hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu je potrebné korigovať ešte pred začiatkom liečby. Pred podaním a následne po jednom až dvoch týždňoch od začiatku liečby Tyverbom sa má spraviť EKG vyšetrenie s meraním QT intervalu. V prípade klinickej potreby treba tiež zvážiť EKG vyšetrenie, napr. ak sa začne podávať súbežná liečba, ktorá môže ovplyvniť QT alebo môže byť v interakcii s lapatinibom.

Intersticiálna choroba pľúc a pneumonitída

Použitie lapatinibu je spojené s hláseniami o pľúcnej toxicite zahŕňajúcej intersticiálnu chorobu pľúc a pneumonitídu (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť sledovaní kvôli príznakom pľúcnej toxicity (dyspnoe, kašeľ, horúčka) a liečba sa má ukončiť u pacientov, u ktorých vzniknú príznaky toxicity 3. alebo vyššieho stupňa podľa NCI CTCAE. Pľúcna toxicita môže byť závažná a viesť k zlyhaniu dýchania. Hlásené boli smrteľné prípady, ale kauzalita úmrtí nie je jasná.

Hepatotoxicita

Pri používaní Tyverbu sa vyskytla hepatotoxicita a v zriedkavých prípadoch môže byť smrteľná. Hepatotoxicita sa môže vyskytnúť po niekoľkých dňoch až mesiacoch od začiatku liečby. Na začiatku liečby majú byť pacienti informovaní o možnej hepatotoxicite. Funkcia pečene (transaminázy, bilirubín a alkalická fosfatáza) sa má monitorovať pred začiatkom liečby a následne v mesačných intervaloch, alebo podľa klinickej potreby. Podávanie Tyverbu sa má ukončiť, ak sú zmeny funkcie pečene závažné a pacienti nemajú byť opätovne liečení. Pacienti, ktorí sú nosičmi HLA alel DQA1*02:01 a DRB1*07:01 sú vystavení zvýšenému riziku hepatotoxicity súvisiacej s Tyverbom.

V rozsiahlom, randomizovanom klinickom skúšaní s Tyverbom v monoterapii (n = 1 194) bol kumulatívny výskyt závažného poškodenia pečene (hodnota ALT nad 5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia, 3. stupeň podľa NCI CTCAE) po 1 roku liečby celkovo 2,8 %. Kumulatívny výskyt u nosičov alel DQA1*02:01 a DRB1*07:01 bol 10,3 % a u osôb, ktoré nosičmi neboli, bol 0,5 %. Nosičstvo rizikových HLA alel je bežné (15 až 25 %) v belošskej, ázijskej, africkej a hispánskej populácii, ale nižšie (1 %) v japonskej populácii.

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní Tyverbu pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene a pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 5.2).

Hnačka

Počas liečby Tyverbom bol hlásený výskyt hnačky, vrátane ťažkej hnačky (pozri časť 4.8). Hnačka môže byť potenciálne život ohrozujúca, ak je sprevádzaná dehydratáciou, renálnou insuficienciou, neutropéniou a/alebo nerovnováhou elektrolytov a hlásené boli smrteľné prípady. Hnačka sa zvyčajne vyskytuje v krátkom čase po začatí liečby Tyverbom, pričom takmer u polovice pacientov s hnačkou sa prvýkrát objavila do 6 dní. Hnačka zvyčajne trvá 4 - 5 dní. Hnačka vyvolaná Tyverbom je zvyčajne nízkeho stupňa, pričom ťažká hnačka 3. a 4. stupňa podľa NCI CTCAE sa vyskytla u < 10 % a < 1 % pacientov, v uvedenom poradí. Na začiatku liečby je potrebné zistiť charakter stolice pacienta a všetky ďalšie príznaky (napr. horúčka, kŕčovitá bolesť, nauzea, dávenie, závraty a smäd), aby bolo možné identifikovať zmeny počas liečby a odhaliť pacientov so zvýšeným rizikom hnačky. Pacientom treba dať pokyn, aby ihneď hlásili akúkoľvek zmenu v charaktere stolice. V potenciálne ťažkých prípadoch hnačky sa môže zvážiť stanovenie počtu neutrofilov a meranie telesnej teploty. Je dôležitá proaktívna liečba hnačky antidiaroikami. Ťažké prípady hnačky môžu vyžadovať perorálne alebo intravenózne podanie elektrolytov a tekutín, použitie antibiotík akými sú fluorochinolóny (najmä ak hnačka pretrváva viac ako 24 hodín, ak je prítomná horúčka, alebo neutropénia 3. alebo 4. stupňa) a prerušenie alebo ukončenie liečby Tyverbom (pozri časť 4.2 - odloženie podania dávky a zníženie dávky - hnačka).

Závažné kožné reakcie

Počas liečby Tyverbom boli hlásené závažné kožné reakcie. V prípade podozrenia na multiformný erytém alebo život ohrozujúce reakcie, akými sú Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza (napr. progresívna kožná vyrážka často s pľuzgiermi alebo slizničnými léziami), sa má liečba Tyverbom ukončiť.

Súbežná liečba inhibítormi alebo induktormi CYP3A4

Je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe induktormi CYP3A4 kvôli riziku zníženej expozície lapatinibu (pozri časť 4.5).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe silne účinnými inhibítormi CYP3A4 kvôli riziku zvýšenej expozície lapatinibu (pozri časť 4.5).

Počas liečby Tyverbom je potrebné vyhnúť sa konzumácii grapefruitovej šťavy (pozri časť 4.5).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu Tyverbu s perorálne podávanými liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a/alebo CYP2C8 (pozri časť 4.5).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu látok, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka, pretože to môže viesť k zníženiu rozpustnosti a absorpcie lapatinibu (pozri časť 4.5).

Tyverb obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na lapatinib

Lapatinib je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A (pozri časť 5.2).

U zdravých dobrovoľníkov užívajúcich ketokonazol, silne účinný inhibítor CYP3A4, v dávke 200 mg dvakrát denne počas 7 dní, bola systémová expozícia lapatinibu (100 mg denne) zvýšená približne 3,6-násobne a polčas bol predĺžený 1,7-násobne. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu Tyverbu so silne účinnými inhibítormi CYP3A4 (napr. s ritonavirom, sachinavirom, telitromycínom, ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, nefazodónom). Súbežné podávanie Tyverbu so stredne účinnými inhibítormi CYP3A4 má prebiehať opatrne a klinické nežiaduce reakcie majú byť dôkladne sledované.

U zdravých dobrovoľníkov užívajúcich karbamazepín, induktor CYP3A4, v dávke 100 mg dvakrát denne počas 3 dní a v dávke 200 mg dvakrát denne počas 17 dní, bola systémová expozícia lapatinibu znížená o približne 72 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu Tyverbu so známymi induktormi CYP3A4 (napr. s rifampicínom, rifabutínom, karbamazepínom, fenytoínom alebo Hypericum perforatum [ľubovníkom bodkovaným]).

Lapatinib je substrát pre transportné bielkoviny Pgp a BCRP. Inhibítory (ketokonazol, itrakonazol, chinidín, verapamil, cyklosporín a erytromycín) a induktory (rifampicín a ľubovník bodkovaný) týchto bielkovín môžu zmeniť expozíciu lapatinibu a/alebo jeho distribúciu (pozri časť 5.2).

Rozpustnosť lapatinibu je závislá od hodnoty pH. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu látok, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka, pretože to môže viesť k zníženiu rozpustnosti a absorpcie lapatinibu. Predchádzajúca liečba s inhibítorom protónovej pumpy (esomeprazolom) znížila expozíciu lapatinibu priemerne o 27 % (rozsah: 6 % až 49 %). Tento účinok klesá so stúpajúcim vekom približne od 40 do 60 rokov.

Účinky lapatinibu na iné lieky

Lapatinib v klinicky významných koncentráciách inhibuje in vitro CYP3A4. Súbežné podávanie Tyverbu s perorálne podávaným midazolamom má za následok približne 45 % zvýšenie AUC midazolamu. Nespozorovalo sa žiadne klinicky významné zvýšenie AUC, keď sa midazolam podával intravenózne. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu Tyverbu s perorálne podávanými liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú substrátmi CYP3A4 (napr. s cisapridom, pimozidom a chinidínom) (pozri časti 4.4 a 5.2).

Lapatinib inhibuje CYP2C8 in vitro pri klinicky relevantných koncentráciách. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu Tyverbu s liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú substrátmi CYP2C8 (napr. repaglinid) (pozri časti 4.4 a 5.2).

Súbežné podávanie lapatinibu s intranenóznym paklitaxelom zvýšilo expozíciu paklitaxelu o 23 %, kvôli inhibícii CYP2C8 a/alebo Pgp lapatinibom. Pri tejto kombinácii sa v klinických štúdiách pozorovalo zvýšenie výskytu a závažnosti hnačky a neutropénie. Pri súbežnom podávaní lapatinibu s paklitaxelom sa odporúča opatrnosť.

Súbežné podávanie lapatinibu s intravenózne podávaným docetaxelom významne neovplyvnilo AUC alebo Cmax ani jedného liečiva. Avšak výskyt neutropénie vyvolanej docetaxelom bol zvýšený.

Súbežné podávanie Tyverbu s irinotekánom (keď sa podáva ako súčasť režimu FOLFIRI) má za následok približne 40 % zvýšenie AUC SN-38, aktívneho metabolitu irinotekánu. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale predpokladá sa, že je to spôsobené inhibíciou jedného alebo viacerých transportných proteínov lapatinibom. Nežiaduce reakcie sa majú starostlivo sledovať, ak sa Tyverb súbežne podáva s irinotekánom, a má sa zvážiť zníženie dávky irinotekánu.

Lapatinib inhibuje in vitro transportné bielkoviny Pgp pri klinicky významných koncentráciách. Súbežné podávanie lapatinibu s perorálne podávaným digoxínom má za následok približne 80 % zvýšenie AUC digoxínu. Je potrebná opatrnosť pri súbežnom dávkovaní lapatinibu s liekmi s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú substrátmi Pgp a má sa zvážiť zníženie dávky substrátu Pgp.

Lapatinib inhibuje in vitro transportné bielkoviny BCRP a OATP1B1. Klinický význam tohto účinku nebol hodnotený. Nie je možné vylúčiť, že lapatinib ovplyvní farmakokinetiku substrátov BCRP (napr. topotekánu) a OATP1B1 (napr. rosuvastatínu) (pozri časť 5.2).

Súbežné podávanie Tyverbu s kapecitabínom, letrozolom alebo trastuzumabom významne nezmenilo farmakokinetiku týchto liekov (alebo metabolitov kapecitabínu) alebo lapatinibu.

Interakcie s jedlom a nápojmi

Príjem jedla zvyšuje biologickú dostupnosť lapatinibu približne 4-násobne, a to v závislosti od napr. obsahu tuku v jedle. V závislosti od typu jedla je okrem toho biologická dostupnosť približne 2- až 3-násobne vyššia, keď sa lapatinib užije 1 hodinu po jedle v porovnaní s 1 hodinou pred prvým denným jedlom (pozri časti 4.2 a 5.2).

Grapefruitová šťava inhibuje CYP3A4 v črevnej stene a zvyšuje biologickú dostupnosť lapatinibu a preto sa má počas liečby Tyverbom vyhnúť jej konzumácii.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby Tyverbom a počas minimálne 5 dní po poslednej dávke používali účinnú antikoncepciu a zabránili otehotneniu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Tyverbu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Tyverb má byť používaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Bezpečnosť používania Tyverbu počas dojčenia nebola stanovená. Nie je známe, či sa lapatinib vylučuje do ľudského mlieka. U potkaních mláďat, ktoré boli vystavené účinku lapatinibu cez materské mlieko, bolo pozorované oneskorenie rastu. Ženy, musia prerušiť dojčenie počas liečby Tyverbom a počas minimálne 5 dní po poslednej dávke.

Fertilita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Tyverbu u žien vo fertilnom veku.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tyverb nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakologického účinku lapatinibu nie je možné predvídať škodlivý vplyv na takéto činnosti.

Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré si vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne zručnosti, sa musí zohľadniť klinický stav pacienta a bezpečnostný profil lapatinibu.

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť lapatinibu bola hodnotená pri jeho používaní v monoterapii alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami u viac ako 20 000 pacientov s rôznymi nádorovými ochoreniami zahŕňajúcimi 198 pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s kapecitabínom, 149 pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s trastuzumabom a 654 pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s letrozolom (pozri časť 5.1).

Najčastejšie nežiaduce reakcie (> 25 %) počas liečby lapatinibom boli gastrointestinálne príhody (ako napríklad hnačka, nauzea a dávenie) a vyrážka. Palmárno-plantárna erytrodyzestézia (PPE) bola taktiež častá (> 25 %), keď sa lapatinib podával v kombinácii s kapecitabínom. Výskyt PPE bol v skupine liečenej lapatinibom a kapecitabínom podobný ako v skupine liečenej samotným kapecitabínom. Hnačka bola najčastejšia nežiaduca reakcia vedúca k prerušeniu liečby, keď sa lapatinib podával v kombinácii s kapecitabínom alebo s letrozolom.

Hlásené neboli žiadne ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré by súviseli s podávaním lapatinibu v kombinácii s trastuzumabom. Zistil sa zvýšený výskyt kardiálnej toxicity, ale srdcové príhody boli porovnateľnej povahy a závažnosti ako srdcové príhody hlásené v rámci programu klinického vývoja lapatinibu (pozri časť 4.4 - srdcová toxicita). Tieto údaje sú založené na expozícii uvedenej kombinácii u 149 pacientov v pivotnom skúšaní.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke

Pri nasledujúcich nežiaducich reakciách bola hlásená príčinná súvislosť s podávaním samotného lapatinibu, alebo s podávaním lapatinibu v kombinácii s kapecitabínom, trastuzumabom alebo letrozolom.

Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

*  Tieto nežiaduce reakcie boli pozorované, keď sa lapatinib podával v kombinácii s kapecitabínom.

†  Tieto nežiaduce reakcie boli pozorované, keď sa lapatinib podával v kombinácii s letrozolom.

**  Nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení a z literatúry Popis vybraných nežiaducich reakcií

 Znížená ejekčná frakcia ľavej komory a predĺženie QT intervalu

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK) bolo hlásené u približne 1 % pacientov, ktorí užívali lapatinib a bolo asymptomatické vo viac ako 70 % prípadov. Zníženie EFĽK ustúpilo alebo sa zlepšilo vo viac ako 70 % prípadov, približne v 60 % z nich po prerušení liečby lapatinibom a približne v 40 % prípadov sa v liečbe lapatinibom pokračovalo. Symptomatické zníženie EFĽK bolo pozorované u približne 0,3 % pacientov, ktorí užívali lapatinib v monoterapii alebo v kombinácii s inými protinádorovými liekmi. Pozorované nežiaduce reakcie zahŕňali dyspnoe, srdcové zlyhanie a palpitácie. U celkovo 58 % pacientov tieto príznaky vymizli. Zníženie EFĽK bolo hlásené u 2,5 % pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s kapecitabínom, v porovnaní s 1,0 % pacientov, ktorí užívali samotný kapecitabín. Zníženie EFĽK bolo hlásené u 3,1 % pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s letrozolom v porovnaní s 1,3 % pacientov, ktorí užívali letrozol a placebo. Zníženie EFĽK bolo hlásené u 6,7 % pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 2,1 % pacientov, ktorí užívali samotný lapatinib.

U pacientov s pokročilými solídnymi tumormi sa v štúdii cielenej na QT pozorovalo od koncentrácie závislé zvýšenie QTcF (maximálny priemer ΔΔQTcF 8,75 ms; 90 % IS 4,08; 13,42) (pozri časť 4.4).

 Hnačka

Hnačka sa vyskytla u približne 65 % pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s kapecitabínom, u 64 % pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s letrozolom a u 62 % pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s trastuzumabom. Vo väčšine prípadov sa jednalo o hnačku 1. alebo 2. stupňa, ktorá neviedla k prerušeniu liečby lapatinibom. Hnačka odpovedá dobre na proaktívnu liečbu (pozri časť 4.4). Avšak bolo hlásených niekoľko prípadov akútneho zlyhania obličiek sekundárne po ťažkej dehydratácii spôsobenej hnačkou.

 Vyrážka

Vyrážka sa vyskytla u približne 28 % pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s kapecitabínom, u 45 % pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s letrozolom a u 23 % pacientov, ktorí užívali lapatinib v kombinácii s trastuzumabom. Vyrážka bola zvyčajne nízkeho stupňa a neviedla k prerušeniu liečby lapatinibom. Ošetrujúcim lekárom sa odporúča, aby vykonali vyšetrenie kože pred liečbou a v pravidelných intervaloch počas liečby. Pacientov, u ktorých vzniknú kožné reakcie, treba poučiť, aby sa vyhli vystavovaniu slnečnému žiareniu a aby používali širokospektrálne opaľovacie prípravky so slnečným ochranným faktorom (SPF) ≥ 30. Pri výskyte kožnej reakcie sa má vykonať vyšetrenie celého tela pri každej návšteve, pokým neuplynie mesiac od jej vymiznutia. Pacientov s rozsiahlymi alebo pretrvávajúcimi kožnými reakciami musí vyšetriť dermatológ.

Hepatotoxicita

Riziko hepatotoxicity vyvolanej lapatinibom súviselo s nosičstvom HLA alel DQA1*02:01 a DRB1*07:01 (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Nie je k dispozícii špecifické antidotum proti inhibícii fosforylácie tyrozín kinázy viazanej s EGFR (ErbB1) a/alebo HER2 (ErbB2). Maximálna perorálna dávka lapatinibu, ktorá bola podávaná v klinických štúdiách, je 1 800 mg jedenkrát denne.

U pacientov liečených Tyverbom sa hlásili asymptomatické a symptomatické prípady predávkovania. U pacientov, ktorí užili až do 5 000 mg lapatinibu, boli spozorované príznaky, ktoré zahŕňajú známe prípady spojené s lapatinibom (pozri časť 4.8) a v niektorých prípadoch bolesti kože na temene hlavy a/alebo zápal sliznice. V jednom prípade, u pacienta, ktorý užil 9 000 mg Tyverbu, bola tiež spozorovaná sínusová tachykardia (s inak normálnym EKG).

Lapatinib sa významne nevylučuje obličkami a vo vysokej miere sa viaže na plazmatické bielkoviny, preto sa neočakáva, že hemodialýza bude účinnou metódou zvyšujúcou elimináciu lapatinibu.

Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom pacienta alebo odporúčaniami poskytnutými národným toxikologickým informačným centrom, pokiaľ sú k dispozícii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory tyrozínkinázy receptora ľudského epidermálneho rastového faktora 2 (HER2), ATC kód: L01EH01.

Mechanizmus účinku

Lapatinib, 4-anilínchinazolín, je inhibítor intracelulárnej tyrozín kinázovej domény receptora EGFR (ErbB1) aj receptora HER2 (ErbB2) (hodnota Ki^app sa odhaduje na 3 nM pre EGFR a 13 nM pre ErbB2) s pomalou disociáciou z týchto receptorov (polčas vyšší alebo rovný 300 minútam). Lapatinib inhibuje rast nádorových buniek vyvolaný ErbB in vitro a u rôznych zvieracích modelov.

Kombinácia lapatinibu a trastuzumabu môže poskytnúť komplementárne mechanizmy účinku ako aj možné neprekrývajúce sa mechanizmy vzniku rezistencie. Inhibičné účinky lapatinibu na rast boli hodnotené v bunkových líniách kultivovaných s trastuzumabom. Lapatinib si in vitro zachoval významnú aktivitu voči HER2-amplifikovaným bunkovým líniám z karcinómu prsníka vyselektovaných pre dlhodobý rast na kultivačnom médiu obsahujúcom trastuzumab a mal synergický účinok v kombinácii s trastuzumabom v týchto bunkových líniách.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Kombinovaná liečba Tyverbom a kapecitabínom

V randomizovanej štúdii fázy III bola hodnotená účinnosť a bezpečnosť Tyverbu v kombinácii s kapecitabínom u pacientok s karcinómom prsníka, ktoré boli v dobrom výkonnostnom stave.

Pacientky, ktoré boli vhodné pre zaradenie do štúdie, mali nadmernú expresiu HER2, lokálne pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka progredujúci po predchádzajúcej liečbe, ktorá zahŕňala taxány, antracyklíny a trastuzumab. EFĽK bola hodnotená u všetkých pacientok (s použitím echokardiogramu [Echo] alebo rádionuklidovej ventrikulografie [multi gated acquisition scan, MUGA]) pred začiatkom liečby Tyverbom, aby sa zabezpečilo, že východisková hodnota EFĽK je v rámci referenčného rozpätia pracoviska. V klinických štúdiách bola počas liečby Tyverbom hodnota EFĽK kontrolovaná približne v osemtýždňových intervaloch, aby sa zabezpečilo, že neklesne pod dolnú hranicu referenčného rozpätia pracoviska. Väčšina prípadov zníženia EFĽK (viac ako 60 % prípadov) bola pozorovaná počas prvých deviatich týždňov liečby, avšak o dlhodobej expozícii sú k dispozícii obmedzené údaje.

Pacientky boli randomizované buď do skupiny liečenej Tyverbom v dávke 1 250 mg pravidelne jedenkrát denne a kapecitabínom (2 000 mg/m2/deň v 1. – 14. deň každých 21 dní), alebo do skupiny liečenej samotným kapecitabínom (2 500 mg/m2/deň v 1. – 14. deň každých 21 dní). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do progresie ochorenia (time to progression, TTP). Hodnotenia uskutočnili skúšajúci lekári a nezávislá posudková komisia, ktorá nemala informácie o pridelenej liečbe. Nábor do štúdie bol zastavený na základe výsledkov vopred špecifikovanej priebežnej analýzy, ktorá ukázala zlepšenie v TTP u pacientok liečených Tyverbom a kapecitabínom. Ďalších 75 pacientok bolo zaradených do štúdie v období medzi vykonaním priebežnej analýzy a ukončením náboru do štúdie. V tabuľke 1 je uvedená analýza údajov vykonaná skúšajúcimi lekármi po ukončení náboru do štúdie.

Tabuľka 1  Údaje o čase do progresie ochorenia zo štúdie EGF100151 (Tyverb/kapecitabín)

Nezávislé hodnotenie údajov taktiež preukázalo, že Tyverb podávaný v kombinácii s kapecitabínom v porovnaní so samotným kapecitabínom významne predĺžil čas do progresie ochorenia (Pomer rizika 0,57 [95 % IS 0,43; 0,77] p=0,0001).

Výsledky aktualizovanej analýzy údajov o celkovom prežívaní k 28. septembru 2007 sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2  Údaje o celkovom prežívaní zo štúdie EGF100151 (Tyverb/kapecitabín)

V skupine s kombinovanou liečbou došlo k 4 (2 %) progresiám ochorenia do centrálneho nervového systému v porovnaní s 13 (6 %) progresiami v skupine so samotným kapecitabínom.

K dispozícii sú údaje o účinnosti a bezpečnosti Tyverbu v kombinácii s kapecitabínom v porovnaní s trastuzumabom v kombinácii s kapecitabínom. Randomizovaná štúdia fázy III (EGF111438) (N = 540) porovnala vplyv oboch režimov na výskyt metastáz do CNS ako miesta prvého relapsu u žien s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2. Pacientky boli randomizované buď do skupiny liečenej Tyverbom 1 250 mg pravidelne jedenkrát denne plus kapecitabínom (2 000 mg/m2/deň v 1. - 14. deň každých 21 dní), alebo do skupiny liečenej trastuzumabom (nárazová dávka 8 mg/kg a následne 6 mg/kg formou infúzie každé 3 týždne) plus kapecitabínom (2 500 mg/m2/deň, v 1. - 14. deň každých 21 dní). Randomizácia bola stratifikovaná podľa toho, či pacientky podstúpili predchádzajúcu liečbu trastuzumabom a podľa počtu predchádzajúcich línií liečby pre metastatické ochorenie. Štúdia bola zastavená, pretože priebežná analýza (N = 475) ukázala nízky výskyt metastáz do CNS a lepšiu účinnosť v skupine liečenej trastuzumabom plus kapecitabínom v zmysle prežívania bez príznakov progresie ochorenia a celkového prežívania (výsledky záverečnej analýzy si pozrite v tabuľke 3).

V skupine liečenej Tyverbom plus kapecitabínom sa u 8 pacientok (3,2 %) vyskytli metastázy do CNS ako miesta prvej progresie ochorenia v porovnaní s 12 pacientkami (4,8 %) v skupine liečenej trastuzumabom plus kapecitabínom.

Účinok lapatinibu na metastázy v CNS

Preukázalo sa, že lapatinib je z hľadiska objektívnej odpovede mierne účinný v liečbe potvrdených metastáz v CNS. V prevencii metastáz v CNS pri metastatickom karcinóme prsníka a pri karcinóme prsníka vo včasnom štádiu sa pozoroval obmedzený účinok.

Tabuľka 3 Analýzy prežívania bez príznakov progresie ochorenia (PFS) a celkového prežívania (OS) hodnotených skúšajúcimi lekármi

Kombinovaná liečba Tyverbom a trastuzumabom

Účinnosť a bezpečnosť lapatinibu v kombinácii s trastuzumabom pri metastatickom karcinóme prsníka boli hodnotené v randomizovanom skúšaní. Vhodnými pacientkami boli ženy s metastatickým karcinómom prsníka v IV. štádiu s amplifikáciou génu ErbB2 (alebo s nadmernou expresiou proteínu), ktoré podstúpili liečbu antracyklínmi a taxánmi. Okrem toho, v súlade s protokolom štúdie, musela  byť u pacientok skúšajúcimi lekármi hlásená progresia ochorenia počas ich najposlednejšej liečby metastáz režimom obsahujúcim trastuzumab. Priemerný počet predchádzajúcich režimov obsahujúcich trastuzumab bol tri. Pacientky boli randomizované buď do skupiny liečenej perorálne podávaným lapatinibom v dávke 1 000 mg jedenkrát denne a trastuzumabom v dávke 4 mg/kg podanej formou intravenózne (i.v.) nárazovej dávky a následne 2 mg/kg intravenózne raz za týždeň (N = 148), alebo  do skupiny liečenej perorálne podávaným lapatinibom v dávke 1 500 mg jedenkrát denne (N = 148).

Pacientky, u ktorých došlo k objektívnej progresii ochorenia po absolvovaní aspoň 4 týždňov liečby lapatinibom v monoterapii, boli vhodné pre prechod na kombinovanú liečbu. Zo 148 pacientok, ktoré podstúpili liečbu monoterapiou, sa 77 (52 %) pacientok v čase progresie ochorenia rozhodlo, že podstúpi kombinovanú liečbu.

Primárnym cieľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS) a sekundárnymi cieľmi bol výskyt odpovede na liečbu a celkové prežívanie (OS). Priemerný vek bol 51 rokov a 13 % žien bolo 65-ročných alebo starších. Deväťdesiatštyri percent (94 %) žien bolo belošiek. Väčšina pacientok v oboch liečebných skupinách mala postihnutie viscerálnych orgánov (celkovo 215 [73 %] pacientok). Okrem toho malo 150 [50 %] pacientok negatívny stav hormonálnych receptorov. V tabuľke 4 sú poskytnuté súhrnné údaje o ukazovateľoch účinnosti a údaje o celkovom prežívaní. V tabuľke 5 sú uvedené aj výsledky analýzy podskupín založenej na vopred určenom stratifikačnom faktore (stav hormonálnych receptorov).

Tabuľka 4 Údaje o prežívaní bez príznakov progresie ochorenia a o celkovom prežívaní (Tyverb/trastuzumab)

PFS = prežívanie bez príznakov progresie ochorenia; IS = interval spoľahlivosti.
1Kaplanove-Meierove odhady

Tabuľka 5 Súhrnné údaje o PFS a OS v štúdiách pri negatívnom stave hormonálnych receptorov

 Kombinovaná liečba Tyverbom a letrozolom

Tyverb bol skúmaný v kombinácii s letrozolom pri liečbe postmenopauzálnych žien s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov (s pozitivitou estrogénového receptora [ER] a/alebo s pozitivitou progesterónového receptora [PgR]).

Štúdia fázy III (EGF30008) bola randomizovaná, dvojito zaslepená a placebom kontrolovaná. Do štúdie boli zaradené pacientky bez predchádzajúcej liečby metastatického ochorenia.

V skupine pacientok s nadmernou expresiou HER2 boli zaradené iba 2 pacientky po predchádzajúcej liečbe trastuzumabom, 2 pacientky po predchádzajúcej liečbe inhibítorom aromatázy a približne polovica z nich bola po predchádzajúcej liečbe tamoxifénom.

Pacientky boli randomizované do skupiny liečenej letrozolom v dávke 2,5 mg jedenkrát denne a Tyverbom v dávke 1 500 mg jedenkrát denne, alebo do skupiny liečenej letrozolom a placebom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa lokalizácie ochorenia a podľa času od ukončenia predchádzajúcej adjuvantnej antiestrogénovej liečby. Stav receptora HER2 sa stanovil retrospektívne testami vykonanými v centrálnom laboratóriu. Zo všetkých randomizovaných pacientok malo 219 pacientok nádor s nadmernou expresiou receptora HER2 a tieto pacientky tvorili vopred špecifikovanú, primárnu populáciu pre analýzu účinnosti. V štúdii bolo 952 pacientok s HER2-negatívnym nádorom a celkovo 115 pacientok, ktorých nádor nemal potvrdený stav HER2 (chýbajúca vzorka nádoru, chýbajúce výsledky testu, alebo iná príčina).

U pacientok s MBC s nadmernou expresiou HER2 bolo skúšajúcimi lekármi stanovené prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS) významne dlhšie pri liečbe letrozolom a Tyverbom ako pri liečbe letrozolom a placebom. V skupine pacientok s HER2-negatívnym nádorom sa nezistil prínos pre PFS pri porovnaní letrozolu a Tyverbu s letrozolom a placebom (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6 Údaje o prežívanie bez príznakov progresie ochorenia zo štúdie EGF30008 (Tyverb/letrozol)

V čase záverečnej analýzy PFS (s mediánom sledovania 2,64 roka) neboli údaje o celkovom prežívaní konečné a nezistil sa žiaden významný rozdiel medzi liečebnými skupinami v HER2-pozitívnej populácii; toto sa nezmenilo pri dodatočnom sledovaní (medián času sledovania > 7,5 roka; tabuľka 7).

Tabuľka 7 Výsledky celkového prežívania (OS) zo štúdie EGF30008 (len v HER2-pozitívnej populácii)

Elektrofyziológia srdca

Účinok lapatinibu na QT interval bol hodnotený v jednoducho zaslepenej, placebom kontrolovanej jedno sekvenčnej štúdii (placebo a účinná liečba) so skríženým dizajnom u pacientov s pokročilými solídnymi tumormi (EGF114271) (n=58). Počas 4-dennej liečebnej periódy boli pacientom najprv podané tri dávky placeba v 12-hodinovom odstupe, t.j. ráno a večer v1. deň a ráno na 2. deň.

Nasledovali tri 2000 mg dávky lapatinibu podané rovnakým spôsobom. Merania, vrátane EKG a farmakokinetických vzoriek, boli odobrané pri vstupe a v rovnakých časových bodoch počas 2. a 4. dňa.

V hodnotiteľnej populácii (n=37) bol maximálny priemer ΔΔQTcF (90 % IS) 8,75 ms (4,08; 13,42) pozorovaný po 10 hodinách po užití tretej 2000 mg dávky lapatinibu. Hodnota ΔΔQTcF presiahla hranicu 5 ms a pri hornom 90 % IS presiahla hranicu 10 ms vo viacerých časových bodoch. Výsledky z farmakodynamickej populácie (n=52) boli v súlade s tými z hodnotiteľnej populácie (maximálna hodnota ΔΔQTcF (90 % IS) 7,91 ms (4,13; 11,68) pozorované po 10 hodinách od užitia tretej 2000 mg dávky lapatinibu).

Medzi plazmatickou koncentráciou lapatinibu a ΔΔQTcF je pozitívna závislosť. Lapatinib dosiahol priemernú maximálnu koncentráciu 3920 (3450-4460) ng/ml (geometrický priemer/95% IS) prekračujúc hodnoty geometrického priemeru Cmax.ss a 95% IS zaznamenané pri schválenom dávkovacom režime. Ďalšie zvýšenie maxima expozície lapatinibu možno očakávať, ak sa lapatinib opakovane užije s jedlom (pozri časti 4.2 a 5.2) alebo súbežne so silnými inhibítormi CYP3A4. Pri súbežnom podaní lapatinibu so silnými inhibítormi CYP3A4 možno očakávať predĺženie QTc intervalu o 16,1 ms (12,6-20,3 ms), ako bolo preukázané v modelovej prognóze (pozri časť 4.4).

Vplyv jedla na expozíciu lapatinibu

Biologická dostupnosť, a teda aj plazmatické koncentrácie lapatinibu sú zvýšené vplyvom jedla, v závislosti od obsahu jedla a času jeho príjmu. Podanie lapatinibu jednu hodinu po jedle má za následok približne 2- až 3-násobne vyššiu systémovú expozíciu v porovnaní s jeho podaním jednu hodinu pred jedlom (pozri časti 4.5 a 5.2).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s Tyverbom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní lapatinibu nie je známa, je však neúplná a variabilná (približne 70 % koeficient odchýlky v AUC). Koncentrácie v sére sa objavia s priemerným časovým oneskorením 0,25 hodiny (rozsah 0 až 1,5 hodiny). Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) lapatinibu sa dosiahnu približne do 4 hodín po podaní. Podávanie dennej dávky 1 250 mg vedie k rovnovážnemu geometrickému priemeru (koeficient odchýlky) Cmax v hodnote 2,43 (76 %) µg/ml a AUC v hodnote 36,2 (79 %) µg*hr/ml.

Systémová expozícia lapatinibu je zvýšená pri podávaní s jedlom. Pri podávaní s jedlom s nízkym obsahom tuku (5 % tuk [500 kalórií]) bola hodnota AUC lapatinibu približne 3-násobne vyššia (Cmax približne 2,5-násobne vyššia) a pri podávaní s jedlom s vysokým obsahom tuku (50 % tuk

[1 000 kalórií]) bola hodnota AUC lapatinibu približne 4-násobne vyššia (Cmax približne 3-násobne vyššia), v porovnaní s podaním nalačno. Systémová expozícia lapatinibu je tiež ovplyvnená časom jeho podania vo vzťahu k príjmu jedla. V porovnaní s podaním 1 hodinu pred raňajkami s nízkym obsahom tuku bola priemerná hodnota AUC lapatinibu približne 2-násobne vyššia a 3-násobne vyššia, keď sa lapatinib podal 1 hodinu po jedle s nízkym obsahom tuku a po jedle s vysokým obsahom tuku, v uvedenom poradí.

Distribúcia

Lapatinib sa vo veľkej miere (viac ako z 99 %) viaže na albumín a alfa-1 kyslý glykoproteín. Štúdie in vitro poukazujú na to, že lapatinib je substrát pre transportéry BCRP (ABCG1) a p-glykoproteín (ABCB1). V podmienkach in vitro sa taktiež dokázalo, že lapatinib v klinicky významných koncentráciách (hodnoty IC50 sa rovnali 2,3 µg/ml) inhibuje tieto efluxné transportéry ako aj transportér OATP 1B1, ktorý je zodpovedný za vychytávanie v pečeni. Klinický význam týchto účinkov na farmakokinetiku iných liekov alebo na farmakologický účinok iných protinádorových liekov nie je známy.

Biotransformácia

Lapatinib je intenzívne metabolizovaný, predovšetkým prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5 a v malej miere prostredníctvom CYP2C19 a CYP2C8, na rôzne oxidačné metabolity, z ktorých žiaden nepredstavuje viac ako 14 % dávky zistenej v stolici alebo 10 % koncentrácie lapatinibu v plazme.

Lapatinib v klinicky významných koncentráciách inhibuje in vitro CYP3A (hodnota Ki je 0,6 až 2,3 µg/ml) a CYP2C8 (0,3 µg/ml). V mikrozómoch ľudskej pečene lapatinib významne neinhiboval nasledujúce enzýmy: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 alebo enzýmy UGT (v podmienkach in vitro boli hodnoty IC50 vyššie alebo rovné 6,9 µg/ml).

Eliminácia

Polčas lapatinibu meraný po jednorazových dávkach sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou. Podávanie dennej dávky lapatinibu však vedie k dosiahnutiu rovnovážneho stavu do 6 až 7 dní, čo svedčí o efektívnom polčase 24 hodín. Lapatinib je vylučovaný predovšetkým metabolizmom sprostredkovaným CYP3A4/5. K vylučovaniu môže prispievať aj biliárna exkrécia. Labatinib a jeho metabolity sa vylučujú hlavne stolicou. Množstvo nezmeneného lapatinibu zisteného v stolici predstavuje priemerne 27 % (rozsah 3 až 67 %) perorálnej dávky. Menej ako 2 % podanej perorálnej dávky (vo forme lapatinibu a metabolitov) sa vylúčia močom.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika lapatinibu nebola osobitne skúmaná u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu. Dostupné údaje svedčia o tom, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika lapatinibu bola skúmaná u pacientov so stredne ťažkou (n = 8) (Childovo-Pughovo skóre 7-9) alebo ťažkou (n = 4) (Childovo-Pughovo skóre väčšie ako 9) poruchou funkcie pečene a u 8 zdravých kontrolných osôb. Systémová expozícia (AUC) lapatinibu po jednorazovej perorálnej 100 mg dávke sa zvýšila o približne 56 % u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a o 85 % u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má lapatinib podávať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Lapatinib bol skúmaný u gravidných potkanov a králikov, ktorým bola podávaná perorálna dávka 30, 60 a 120 mg/kg/deň. Nezistili sa žiadne teratogénne účinky; u potkanov sa však po dávke ≥ 60 mg/kg/deň (4-násobok očakávanej klinickej expozície u ľudí) vyskytli mierne anomálie (pupková artéria len na ľavej strane, krčné rebro a predčasná osifikácia). U králikov bolo podávanie lapatinibu spojené s toxickými účinkami na matku po dávke 60 mg/kg/deň (8 % očakávanej klinickej expozície u ľudí) a po dávke 120 mg/kg/deň (23 % očakávanej klinickej expozície u ľudí) a s potratmi po dávke 120 mg/kg/deň. Podávanie dávky ≥ 60 mg/kg/deň viedlo k zníženiu telesnej hmotnosti plodov a miernym zmenám skeletu. V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja na potkanoch viedlo podávanie dávky 60 mg/kg/deň alebo vyššej dávky (5-násobok očakávanej klinickej expozície u ľudí) k skrátenému prežívaniu mláďat v období od narodenia do 21. dňa po narodení. V tejto štúdii bola najvyššia dávka bez nežiaduceho účinku 20 mg/kg/deň.

V štúdiách karcinogenity s perorálnym podávaním lapatinibu sa pozorovali závažné kožné lézie pri najvyšších testovaných dávkach, pri ktorých sa dosiahla expozícia, stanovená podľa AUC, až dvojnásobne vyššia u myší a samcov potkanov a až 15-násobne vyššia u samíc potkanov ako expozícia dosiahnutá u ľudí po podávaní 1 250 mg lapatinibu jedenkrát denne. U myší sa známky karcinogenity nepreukázali. U potkanov bol výskyt benígneho hemangiómu mezenterických lymfatických uzlín v niektorých skupinách vyšší ako u kontrolných zvierat. Taktiež sa zistil zvýšený výskyt obličkových infarktov a papilárnej nekrózy u samíc potkanov, a to pri expozíciách 7- až 10-násobne vyšších ako expozícia dosiahnutá u ľudí po podávaní 1 250 mg lapatinibu jedenkrát denne. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

U potkaních samcov alebo samíc sa nezistili žiadne účinky na funkciu gonád, párenie alebo fertilitu po dávkach do 120 mg/kg/deň (samice) (8-násobok očakávanej klinickej expozície u ľudí) a do 180 mg/kg/deň (samce) (3-násobok očakávanej klinickej expozície u ľudí). Nie je známy účinok na fertilitu u ľudí.

Lapatinib nemal klastogénne alebo mutagénne účinky v súbore testov zahŕňajúcich test chromozómových aberácií v bunkách čínskeho škrečka, Amesov test, test chromozómových aberácií v ľudských lymfocytoch a in vivo test chromozómových aberácií v bunkách kostnej drene potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza
povidón (K30)
sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)
stearát horečnatý

Obal tablety

hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
makrogol (400)
polysorbát 80
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

Blistrové balenia

2 roky

Fľaše

3 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ºC.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Tyverb sa dodáva buď v blistroch alebo vo fľašiach.

Blistrové balenia

Podávanie kombinácie Tyverbu/kapecitabínu
Každé balenie Tyverbu obsahuje 70 filmom obalených tabliet v blistroch z fólie (polyamid / hliník / polyvinylchlorid / hliník), z ktorých každý obsahuje 10 tabliet. Každá fólia má v strede perforáciu smerom nadol umožňujúcu rozdelenie blistrov do dennej dávky obsahujúcej 5 tabliet.

Multibalenia obsahujú 140 (2 balenia po 70) filmom obalených tabliet.

Podávanie kombinácie Tyverbu/inhibítora aromatázy
Každé balenie Tyverbu obsahuje 84 filmom obalených tabliet v blistroch z fólie (polyamid / hliník / polyvinylchlorid / hliník), z ktorých každý obsahuje 12 tabliet. Každá fólia má v strede perforáciu smerom nadol umožňujúcu rozdelenie blistrov do dennej dávky obsahujúcej 6 tabliet.

Fľaše

Tyverb sa taktiež dodáva vo fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom z polypropylénu obsahujúcich 70, 84, 105 alebo 140 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/07/440/001-007

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10. jún 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. september 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 17/12/2024