Venclyxto 10 mg filmom obalené tablety tbl flm 10 mg (blis.PVC/PE/PCTFE/Al-jednotl.dávka) 1x14 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Venclyxto 10 mg filmom obalené tablety
Venclyxto 50 mg filmom obalené tablety
Venclyxto 100 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Venclyxto 10 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg venetoklaxu.

Venclyxto 50 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg venetoklaxu.

Venclyxto 100 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg venetoklaxu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Venclyxto 10 mg filmom obalená tableta
Svetložltá okrúhla bikonvexná tableta s priemerom 6 mm, ktorá má na jednej strane vyrazené písmeno “V“ a na druhej strane číslo “10“.

Venclyxto 50 mg filmom obalená tableta
Béžová podlhovastá bikonvexná tableta s dĺžkou 14 mm a šírkou 8 mm, ktorá má na jednej strane vyrazené písmeno “V“ a na druhej strane číslo “50“.

Venclyxto 100 mg filmom obalená tableta
Svetložltá podlhovastá bikonvexná tableta s dĺžkou 17,2 mm a šírkou 9,5 mm, ktorá má na jednej strane vyrazené písmeno “V“ a na druhej strane číslo “100“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Venclyxto je v kombinácii s obinutuzumabom indikované na liečbu dospelých pacientov s predtým neliečenou chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) (pozri časť 5.1).

Venclyxto je v kombinácii s rituximabom indikované na liečbu dospelých pacientov s CLL, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu.

Monoterapia Venclyxtom je indikovaná na liečbu CLL:

• v prítomnosti delécie 17p alebo mutácie TP53 u dospelých pacientov, u ktorých nie je vhodná alebo zlyhala liečba inhibítorom dráhy B-bunkového receptora, alebo
• v neprítomnosti delécie 17p alebo mutácie TP53 u dospelých pacientov, u ktorých zlyhala chemoimunoterapia, ako aj liečba inhibítorom dráhy B-bunkového receptora.

Venclyxto je v kombinácii s hypometylačnou látkou indikované na liečbu dospelých pacientov s novodiagnostikovanou akútnou myeloidnou leukémiou (AML), ktorí nie sú spôsobilí na intenzívnu chemoterapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu venetoklaxom má začať a monitorovať lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protirakovinových liekov. U pacientov liečených venetoklaxom sa môže vyvinúť syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS). Na prevenciu a zníženie rizika TLS sa majú dodržiavať informácie opísané v tejto časti vrátane hodnotenia rizika, profylaktických opatrení, schémy titrácie dávky, laboratórneho monitorovania a liekových interakcií.

Dávkovanie

Chronická lymfocytová leukémia

Schéma titrácie dávky

Začiatočná dávka venetoklaxu je 20 mg jedenkrát denne počas 7 dní. Dávka sa musí postupne zvyšovať v priebehu 5 týždňov, až kým sa nedosiahne denná dávka 400 mg, ako je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Schéma zvyšovania dávky u pacientov s CLL

5-týždňová schéma titrácie dávky je navrhnutá tak, aby sa postupne znižovala nádorová záťaž (debulk) a znižovalo riziko TLS.

Venetoklax v kombinácii s obinutuzumabom

Venetoklax sa podáva počas celkovo 12 cyklov, pričom každý cyklus má 28 dní: 6 cyklov v kombinácii s obinutuzumabom a následne 6 cyklov venetoklax samostatne.

Obinutuzumab sa podáva v 1. deň 1. cyklu v dávke 100 mg a následná dávka 900 mg sa môže podať v 1. alebo 2. deň. V 8. a 15. deň 1. cyklu a potom v 1. deň každého ďalšieho 28-dňového cyklu – spolu 6 cyklov - sa podáva dávka 1000 mg.

Začnite postupovať podľa 5-týždňovej schémy titrácie dávky venetoklaxu (pozri tabuľku 1) od 22. dňa 1. cyklu až do 28. dňa 2. cyklu.

Po ukončení schémy titrácie dávky je odporúčaná dávka venetoklaxu 400 mg jedenkrát denne od 1. dňa 3. cyklu obinutuzumabu až do posledného dňa 12. cyklu.

Dávka venetoklaxu po titrácii v kombinácii s rituximabom

Odporúčaná dávka venetoklaxu v kombinácii s rituximabom je 400 mg jedenkrát denne (podrobnosti o kombinovanom režime pozri časť 5.1).

Rituximab sa podáva po ukončení schémy titrácie dávky a po tom, ako pacient dostával odporúčanú dennú dávku 400 mg venetoklaxu počas 7 dní.

Venetoklax sa užíva 24 mesiacov od 1. dňa 1. cyklu rituximabu (pozri časť 5.1).

Dávka venetoklaxu po titrácii v monoterapii

Odporúčaná dávka venetoklaxu je 400 mg jedenkrát denne. Liečba pokračuje až do progresie ochorenia alebo kým ju pacient toleruje.

Akútna myeloidná leukémia

Odporúčaný dávkovací režim venetoklaxu (vrátane titrácie dávky) je uvedený v tabuľke 2. Tabuľka 2: Schéma zvyšovania dávky u pacientov s AML

Azacitidín sa má podávať v dávke 75 mg/m² plochy povrchu tela (body surface area, BSA) buď intravenózne alebo subkutánne v 1. – 7. deň každého 28-dňového cyklu, počnúc 1. dňom 1. cyklu.

Decitabín sa má podávať v dávke 20 mg/m² BSA intravenózne v 1. – 5. deň každého 28-dňového cyklu, počnúc 1. dňom 1. cyklu.

Dávkovanie venetoklaxu sa môže v prípade potreby prerušiť na zvládnutie hematologických toxicít a obnovu krvného obrazu (pozri tabuľku 6).

V užívaní venetoklaxu v kombinácii s hypometylačnou látkou sa má pokračovať, kým sa nespozoruje progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita.

Prevencia syndrómu z rozpadu nádoru (TLS)

U pacientov liečených venetoklaxom sa môže vyvinúť TLS. Konkrétne podrobnosti o liečbe podľa indikácie choroby nájdete v príslušnej časti nižšie.

Chronická lymfocytová leukémia

Venetoklax môže spôsobiť rýchlu redukciu nádoru čo predstavuje riziko TLS počas počiatočnej 5-týždňovej fázy titrácie dávky u všetkých pacientov s CLL bez ohľadu na nádorovú záťaž a iné charakteristiky pacienta. Zmeny v elektrolytoch, ktoré sa spájajú s TLS a vyžadujú okamžitú reakciu, môžu nastať už 6 až 8 hodín po prvej dávke venetoklaxu a pri každom zvýšení dávky. U pacientov pred prvou dávkou venetoklaxu sa majú posúdiť individuálne faktory určujúce úroveň rizika TLS a pacientom sa má podať profylaktická hydratácia a antihyperuremiká, aby sa znížilo riziko TLS.

Riziko TLS je prítomné stále a závisí od viacerých faktorov, vrátane sprievodných ochorení, predovšetkým zníženej funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] < 80 ml/min) a nádorovej záťaže. Splenomegália môže prispieť k celkovému riziku TLS. Riziko sa môže znižovať so znižovaním nádorovej záťaže pri liečbe venetoklaxom (pozri časť 4.4).

Pred začatím liečby venetoklaxom sa musí u všetkých pacientov vyhodnotiť nádorová záťaž, vrátane rádiografického vyhodnocovania (napr. CT sken). Musí sa urobiť biochemické vyšetrenie krvi (draslík, kyselina močová, fosfor, vápnik a kreatinín) a musia sa upraviť existujúce abnormality.

V tabuľke 3 nižšie je opísaná odporúčaná profylaxia TLS a monitorovanie počas liečby venetoklaxom na základe určenia nádorovej záťaže podľa údajov z klinickej štúdie (pozri časť 4.4). Okrem toho je potrebné pri profylaxii a sledovaní rizika zobrať do úvahy všetky komorbidity u pacienta, a to buď ambulantne alebo v nemocnici.

Tabuľka 3: Odporúčaná profylaxia TLS podľa nádorovej záťaže u pacientov s CLL

Modifikácie dávok pri syndróme z rozpadu nádoru a iných toxicitách

Chronická lympfocytová leukémia

Môže byť potrebné prerušenie liečby a/alebo zníženie dávky kvôli toxicitám. Pozri tabuľku 4 a tabuľku 5, kde sú uvedené odporúčané úpravy dávky pri toxicitách súvisiacich s venetoklaxom.

Tabuľka 4: Odporúčané úpravy dávky venetoklaxu pri toxicitách^a pri CLL

Tabuľka 5: Modifikácia dávky v dôsledku TLS a iných toxicít u pacientov s CLL

U pacientov, u ktorých bolo dávkovanie prerušené na viac ako 1 týždeň počas prvých 5 týždňov titrácie dávky alebo na viac ako 2 týždne po dokončení fázy titrácie dávky, sa musí znova vyhodnotiť riziko TLS, aby sa stanovilo, či je nutné znížiť dávku pri obnove liečby (napr. všetky alebo niektoré úrovne titrácie dávky; pozri tabuľku 5).

Akútna myeloidná leukémia

Dávka venetoklaxu sa titruje denne počas 3 dní s azacitidínom alebo decitabínom (pozri tabuľku 2). Musia sa dodržiavať nižšie uvedené preventívne opatrenia:

Všetci pacienti majú mať pred začatím liečby venetoklaxom počet bielych krviniek < 25 × 10⁹/l a pred liečbou môže byť potrebná cytoredukcia.

Pred podaním prvej dávky venetoklaxu a počas titračnej fázy majú byť všetci pacienti primerane hydratovaní a dostávať antihyperuremiká.

Pred začatím liečby venetoklaxom posúďte biochemické zloženie krvi (draslík, kyselina močová, fosfor, vápnik a kreatinín) a upravte už existujúce abnormality.

Monitorujte biochemické zloženie krvi z hľadiska TLS pred podaním dávky, 6 až 8 hodín po každej novej dávke počas titrácie a 24 hodín po dosiahnutí konečnej dávky.

U pacientov s rizikovými faktormi pre TLS (napr. cirkulujúce blasty, vysoké zaťaženie leukémiou v kostnej dreni, zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy [LDH] pred liečbou alebo znížená funkcia obličiek) je potrebné zvážiť ďalšie opatrenia vrátane zvýšeného laboratórneho monitorovania a zníženia počiatočnej dávky venetoklaxu.

Často monitorujte krvný obraz na rozlíšenie cytopénií. Úprava dávky a prerušenia kvôli cytopéniám závisia od stavu remisie. Úpravy dávky venetoklaxu v prípade nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Odporúčané úpravy dávky v prípade nežiaducich reakcií pri AML

Modifikácie dávky pri užívaní s inhibítormi CYP3A

Súbežné používanie venetoklaxu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A zvyšuje expozíciu venetoklaxu (t. j. Cmax a AUC) a môže zvyšovať riziko TLS a iných toxicít na začiatku podávania alebo počas fázy titrácie dávky (pozri časť 4.5).

U pacientov s CLL je súbežné používanie venetoklaxu a silných inhibítorov CYP3A kontraindikované na začiatku a počas fázy titrácie dávky (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5).

Ak sa musí použiť inhibítor CYP3A, u všetkých pacientov postupujte podľa odporúčaní na manažment liekových interakcií zhrnutých v tabuľke 7. U pacientov sa musia starostlivejšie monitorovať prejavy toxicít a môže byť potrebná ďalšia úprava dávky. Po ukončení užívania inhibítora CYP3A sa má za 2 až 3 dni znova prejsť na takú dávku venetoklaxu, ktorú pacient užíval pred začiatkom užívania tohto inhibítora (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5).

Tabuľka 7: Manažment potenciálnych interakcií venetoklaxu s inhibítormi CYP3A

Vynechanie dávky

Ak pacient vynechá dávku venetoklaxu a neprešlo viac ako 8 hodín odvtedy, ako ju zvyčajne užíva, má čo najskôr v ten istý deň užiť vynechanú dávku. Ak pacient vynechá dávku a od zvyčajného času užívania ubehne viac ako 8 hodín, vynechanú dávku už nemá užiť a má pokračovať podľa zvyčajnej dávkovacej schémy v nasledujúci deň.

Ak pacient po užití dávky vracia, nemá sa v ten deň podať žiadna ďalšia dávka. Nasledujúca predpísaná dávka sa má užiť nasledujúci deň vo zvyčajnom čase.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší ľudia

Pre starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) nie je nutná žiadna špecifická úprava dávky (pozri časť 5.1).

Poškodenie obličiek

Pacienti so zníženou funkciou obličiek (CrCl < 80 ml/min) môžu vyžadovať po prvej dávke a počas fázy titrácie dávky intenzívnejšiu profylaxiu a monitoring, aby sa redukovalo riziko TLS (pozri vyššie uvedenú časť “Prevencia syndrómu z rozpadu nádoru (TLS)“). Pacientom s ťažkým poškodením obličiek (CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min) sa má venetoklax podávať len ak prospech preváži riziko a u pacientov sa musia starostlivejšie monitorovať prejavy toxicity pre zvýšené riziko TLS (pozri časť 4.4).

U pacientov s ľahkým, stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením obličiek (CrCl ≥ 15 ml/min a < 90 ml/min) nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky. Pacienti so stredne ťažkým poškodením pečene sa musia starostlivejšie monitorovať kvôli prejavom toxicity na začiatku liečby a počas celej fázy titrácie dávky (pozri časť 4.8).

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča počas liečby zníženie dávky najmenej o 50 % (pozri časť 5.2). Títo pacienti majú byť starostlivejšie sledovaní kvôli príznakom toxicity (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť venetoklaxu u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Spôsob podávania

Venclyxto filmom obalené tablety sú určené na perorálne použitie. Pacienti sa musia poučiť, aby tablety prehĺtali vcelku s vodou každý deň v približne rovnakom čase. Tablety sa musia užívať s jedlom, aby sa predišlo riziku nedostatočnej účinnosti (pozri časť 5.2). Tablety sa pred prehltnutím nesmú žuť, drviť alebo rozlomiť.

Počas fázy titrácie dávky sa má venetoklax užívať ráno, aby sa uľahčil laboratórny monitoring.

Pri liečbe venetoklaxom sa nemajú jesť grapefruitové výrobky, plody citrónovníka horkého a egrešovca oblého (karamboly) (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné používanie silných inhibítorov CYP3A pri prvej dávke a počas fázy titrácie dávky u pacientov s CLL (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súbežné používanie prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný u všetkých pacientov (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Syndróm z rozpadu nádoru

U pacientov liečených venetoklaxom sa vyskytol syndróm z rozpadu nádoru, vrátane fatálnych prípadov a zlyhania obličiek vyžadujúceho dialýzu (pozri časť 4.8).

Venetoklax môže spôsobiť rýchlu redukciu nádoru a tým riziko TLS pri začatí liečby a počas fázy titrácie dávky. Zmeny v elektrolytoch, ktoré sa spájajú s TLS a vyžadujú okamžitú reakciu, môžu nastať už 6 až 8 hodín po prvej dávke venetoklaxu a pri každom zvýšení dávky. Počas sledovania po uvedení lieku na trh bol hlásený TLS vrátane fatálnych prípadov po jednej dávke 20 mg venetoklaxu. Na prevenciu a zníženie rizika TLS je potrebné dodržiavať informácie opísané v časti 4.2 vrátane hodnotenia rizika, profylaktických opatrení, schémy titrácie a úpravy dávky, laboratórneho monitorovania a liekových interakcií.

Riziko TLS je prítomné stále a závisí od viacerých rôznych faktorov, vrátane sprievodných ochorení (predovšetkým zníženej funkcie obličiek), nádorovej záťaže a splenomegálie pri CLL.

U všetkých pacientov sa má vyhodnotiť riziko TLS a pacientom sa má podať vhodná profylaxia TLS, vrátane hydratácie a antihyperuremík. Musí sa monitorovať biochemické zloženie krvi a abnormality sa musia promptne korigovať. Pri zvýšení celkového rizika sa majú prijať intenzívnejšie opatrenia (intravenózna hydratácia, častejší monitoring, hospitalizácia). Liečba sa má v prípade potreby prerušiť; pri opakovanom začatí podávania venetoklaxu sa majú dodržiavať usmernenia k úprave dávky (pozri tabuľku 4 a tabuľku 5). Je potrebné dodržiavať pokyny v časti “Prevencia syndrómu z rozpadu nádoru (TLS)“ (pozri časť 4.2).

Súbežné používanie tohto lieku so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A zvyšuje expozíciu venetoklaxu a môže zvyšovať riziko TLS pri začiatku dávkovania alebo počas fázy titrácie dávky (pozri časti 4.2 a 4.3). Rovnako aj inhibítory P-gp a BCRP môžu zvyšovať expozíciu venetoklaxu (pozri časť 4.5).

Neutropénia a infekcie

U pacientov s CLL liečených venetoklaxom v štúdiách v kombinácii s rituximabom alebo obinutuzumabom a v štúdiách v monoterapii bola hlásená neutropénia 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.8).

U pacientov s AML je pred začatím liečby častá neutropénia 3. alebo 4. stupňa. Počet neutrofilov sa môže zhoršiť pri užívaní venetoklaxu v kombinácii s hypometylačnou látkou. Neutropénia sa môže opakovať v nasledujúcich cykloch liečby.

Počas celého obdobia liečby sa musí monitorovať krvný obraz. U pacientov so závažnou neutropéniou sa odporúča prerušenie podávania lieku alebo zníženie dávok (pozri časť 4.2).

Boli hlásené závažné infekcie vrátane fatálnych prípadov sepsy (pozri časť 4.8). U pacientov sa má sledovať výskyt prejavov a príznakov infekcie. Pri podozrení na infekciu sa má neodkladne podať liečba vrátane antimikrobiálnych liekov, prerušiť podávanie lieku alebo znížiť dávka a majú sa použiť rastové faktory (napr. G-CSF) podľa potreby (pozri časť 4.2).

Imunizácia

Bezpečnosť a účinnosť imunizácie oslabenými vakcínami počas alebo po terapii venetoklaxom sa ešte neštudovali. Živé vakcíny sa nesmú podávať počas liečby a ani po nej, až kým nedôjde k návratu B-buniek do pôvodného stavu.

Induktory CYP3A

Súbežné podávanie induktorov CYP3A4 môže znižovať expozíciu venetoklaxu a tým vzniká riziko, že nebude účinný. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu venetoklaxu so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať vysoko účinnú metódu antikoncepcie, keď užívajú venetoklax (pozri časť 4.6).

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodika (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Venetoklax sa prevažne metabolizuje prostredníctvom CYP3A.

Liečivá, ktoré môžu zmeniť plazmatické koncentrácie venetoklaxu

Inhibítory CYP3A

Pri súbežnom podávaní ketokonazolu, ktorý je silným inhibítorom CYP3A, P-gp a BCRP, 400 mg jedenkrát denne počas 7 dní sa u 11 pacientov zvýšila C_max venetoklaxu na 2,3-násobok a AUC na 6,4-násobok.

Súbežné podávanie ritonaviru 50 mg jedenkrát denne, ktorý je silným inhibítorom CYP3A a P-gp, počas 14 dní zvýšilo u 6 zdravých subjektov C_max venetoklaxu na 2,4-násobok a AUC 7,9-násobne. V porovnaní so 400 mg venetoklaxu podávaného samostatne, súbežné podávanie 300 mg posakonazolu, silného inhibítora CYP3A a P-gp, s 50 mg a 100 mg venetoklaxu po dobu 7 dní viedlo u 12 pacientov k zvýšeniu C_max venetoklaxu na 1,6-násobok resp. 1,9-násobok a AUC na 1,9-násobok resp. 2,4-násobok. Pri súbežnom podávaní venetoklaxu s inými silnými inhibítormi CYP3A4 sa predpokladá zvýšenie AUC venetoklaxu v priemere 5,8- až 7,8-násobne.

U pacientov vyžadujúcich súbežné používanie venetoklaxu so silnými inhibítormi CYP3A (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, klaritromycínom, ritonavirom) alebo so stredne silnými inhibítormi CYP3A (napr. ciprofloxacínom, diltiazémom, erytromycínom, flukonazolom, verapamilom) treba dávkovanie venetoklaxu podávať podľa tabuľky 7. U pacientov sa musia starostlivo monitorovať prejavy toxicít a môže byť potrebné dávku ďalej upraviť. Po ukončení užívania inhibítora CYP3A sa má za 2 až 3 dni znova prejsť na takú dávku venetoklaxu, ktorú pacient užíval pred začiatkom užívania tohto inhibítora (pozri časť 4.2).

Počas liečby venetoklaxom sa musia vylúčiť grapefruitové výrobky, plody citrónovníka horkého a egrešovca oblého (karamboly), pretože obsahujú inhibítory CYP3A.

P-gp a BCRP inhibítory

Venetoklax je substrátom pre P-gp a BCRP. Súbežné podanie jednorazovej dávky 600 mg rifampicínu, ktorý je inhibítorom P-gp, zvýšilo u 11 zdravých subjektov C_max venetoklaxu o 106 % a AUC o 78 %. Má sa zabrániť súbežnému používaniu venetoklaxu s inhibítormi P-gp a BCRP počas úvodnej dávky lieku a počas fázy titrácie dávky a ak sa musí použiť P-gp a BCRP inhibítor, u pacientov sa musia starostlivo monitorovať prejavy toxicít (pozri časť 4.4).

Induktory CYP3A

Súbežné podávanie rifampicínu, silného induktora CYP3A, počas 13 dní, 600 mg jedenkrát denne, znížilo u 10 zdravých subjektov C_max venetoklaxu o 42 % a AUC o 71 %. Má sa vyhnúť súbežnému používaniu venetoklaxu so silnými induktormi CYP3A (napr. karbamazepínom, fenytoínom, rifampicínom) alebo stredne silnými induktormi CYP3A (napr. bosentanom, efavirenzom, etravirínom, modafinilom, nafcilínom). Majú sa zvážiť alternatívne liečby s nižšou indukciou CYP3A. Počas liečby venetoklaxom sú kontraindikované prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný, pretože môžu znížiť účinnosť lieku (pozri časť 4.3).

Azitromycín

V štúdii liekovej interakcie viedlo podanie 500 mg azitromycínu 12 zdravým subjektom prvý deň, po ktorom nasledovalo 250 mg azitromycínu jedenkrát denne počas 4 dní ku zníženiu C_max venetoklaxu o 25 % a zníženiu AUC o 35 %. Počas krátkodobého používania azitromycínu pri súbežnom podávaní s venetoklaxom nie je potrebná úprava dávky.

Liečivá na zníženie žalúdočnej kyseliny

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemajú lieky na zníženie žalúdočnej kyseliny (napr. inhibítory protónovej pumpy, antagonisty H2-receptora, antacidá) negatívny vplyv na biologickú dostupnosť venetoklaxu.

Sekvestranty žlčových kyselín

Súbežné podávanie sekvestrantov žlčových kyselín s venetoklaxom sa neodporúča, pretože môže znížiť absorpciu venetoklaxu. V prípade, že sa má sekvestrant žlčových kyselín podávať s venetoklaxom, je potrebné dodržiavať súhrn charakteristických vlastností pre sekvestrant žlčových kyselín, aby sa znížilo riziko interakcie a venetoklax sa má podávať aspoň 4 – 6 hodín po sekvestrante.

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže zmeniť venetoklax

Warfarín

V štúdii liekovej interakcie viedlo podanie jednej dávky 400 mg venetoklaxu spolu s 5 mg warfarínu trom zdravým dobrovoľníkom k 18 % až 28 % zvýšeniu C_max a AUC R-warfarínu a S-warfarínu. Keďže sa venetoklax nepodával do rovnovážneho stavu, odporúča sa dôkladne monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (INR) u pacientov, ktorí dostávajú warfarín.

Substráty P-gp, BCRP a OATP1B1

Venetoklax je inhibítorom P-gp, BCRP a inhibítorom OATP1B1 in vitro. V štúdii liekovej interakcie viedlo podanie jednorazovej dávky 100 mg venetoklaxu spolu s 0,5 mg digoxínu, ktorý je substrátom P-gp, k 35 % zvýšeniu C_max digoxínu a k 9 % zvýšeniu AUC digoxínu. Má sa zabrániť súbežnému podávaniu P-gp alebo BCRP substrátov s nízkym terapeutickým indexom (napr. digoxínu, dabigatranu, everolimusu, sirolimusu) spolu s venetoklaxom.

Ak sa musí použiť P-gp alebo BCRP substrát s nízkym terapeutickým indexom, musí sa užiť s opatrnosťou. Perorálne podanie P-gp alebo BCRP substrátov citlivých na inhibíciu v gastrointestinálnom trakte (napríklad dabigatránetexilát) má byť čo najviac oddelené od podania venetoklaxu, aby sa minimalizovali potenciálne interakcie.

Ak sa používa statín (substrát OATP) súbežne s venetoklaxom, odporúča sa monitorovanie toxicity statínov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien

Ženy nesmú otehotnieť počas užívania Venclyxta a najmenej 30 dní po ukončení liečby. Ženy vo fertilnom veku musia preto používať vysoko účinné antikoncepčné prostriedky počas užívania venetoklaxu a 30 dní po ukončení liečby. Momentálne nie je známe, či venetoklax môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie, a preto musia tie ženy, ktoré používajú hormonálnu antikoncepciu, pridať aj bariérovú metódu.

Gravidita

Na základe štúdií embryo-fetálnej toxicity u zvierat (pozri časť 5.3) sa zistilo, že venetoklax môže poškodiť plod, keď sa podáva tehotným ženám.

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne a dobre overené údaje o užívaní venetoklaxu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Venetoklax sa neodporúča počas gravidity a pre ženy vo fertilnom veku, ktoré neužívajú vysoko účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa venetoklax alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka.

Nedá sa vylúčiť riziko pre dojčené dieťa.

Počas liečby Venclyxtom sa má dojčenie prerušiť.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o účinku venetoklaxu na fertilitu u ľudí. Na základe pozorovania testikulárnej toxicity u psov pri klinicky významných expozíciách, môže mať liečba venetoklaxom negatívny vplyv na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3). Preto sa má u niektorých mužských pacientov pred začatím liečby zvážiť možnosť uchovania spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Venclyxto nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

U niektorých pacientov užívajúcich venetoklax bola hlásená únava a závraty, čo sa musí brať do úvahy pri hodnotení schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Chronická lymfocytová leukémia

Celkový bezpečnostný profil Venclyxta je založený na údajoch získaných u 758 pacientov s CLL, ktorí boli liečení v klinických štúdiách venetoklaxom v kombinácii s obinutuzumabom alebo rituximabom alebo v monoterapii. Do analýzy bezpečnosti boli zaradení pacienti z dvoch štúdií fázy 3 (CLL14 a MURANO), dvoch štúdií fázy 2 (M13-982 a M14-032) a jednej štúdie fázy 1 (M12-175). Skúšanie CLL14 bola randomizovaná, kontrolovaná štúdia, v ktorej 212 pacientov s predtým neliečenou CLL a komorbiditami dostávalo venetoklax v kombinácii s obinutuzumabom. MURANO bola randomizovaná, kontrolovaná štúdia, v ktorej 194 pacientov s predtým liečenou CLL dostávalo venetoklax v kombinácii s rituximabom. V štúdiách fázy 2 a fázy 1 bolo 352 pacientov s predtým liečenou CLL, medzi ktorými bolo 212 pacientov s deléciou 17p a 146 pacientov, u ktorých zlyhala liečba inhibítorom dráhy B-bunkového receptora, liečených venetoklaxom v monoterapii (pozri časť 5.1).

Najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami (≥ 20 %) akéhokoľvek stupňa u pacientov, ktorí dostávali venetoklax v štúdiách v kombinácii s obinutuzumabom alebo rituximabom boli neutropénia, hnačka a infekcia horných dýchacích ciest. V štúdiách v monoterapii boli najčastejšími nežiaducimi reakciami neutropénia/znížený počet neutrofilov, hnačka, nevoľnosť, anémia, únava a infekcia horných dýchacích ciest.

Najčastejšie hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami (≥ 2 %) u pacientov, ktorí dostávali venetoklax v kombinácii s obinutuzumabom alebo rituximabom boli zápal pľúc, sepsa, febrilná neutropénia a TLS.

V štúdiách v monoterapii boli najčastejšie hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami (≥ 2 %) zápal pľúc a febrilná neutropénia.

Akútna myeloidná leukémia

Celkový bezpečnostný profil Venclyxta je založený na údajoch od 314 pacientov s novodiagnostikovanou akútnou myeloidnou leukémiou (AML) liečených v klinických štúdiách s venetoklaxom v kombinácii s hypometylačnou látkou (azacitidín alebo decitabín) (randomizovaná 3. fáza štúdie VIALE-A a nerandomizovaná 1. fáza štúdie M14-358).

V štúdii VIALE-A boli najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami (≥ 20 %) akéhokoľvek stupňa u pacientov liečených venetoklaxom v kombinácii s azacitidínom trombocytopénia, neutropénia, febrilná neutropénia, nauzea, hnačka, vracanie, anémia, únava, zápal pľúc, hypokaliémia a znížená chuť do jedla.

Najčastejšie hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami (≥ 5 %) u pacientov liečených venetoklaxom v kombinácii s azacitidínom boli febrilná neutropénia, zápal pľúc, sepsa a krvácanie.

V štúdii M14-358 boli najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami (≥ 20 %) akéhokoľvek stupňa u pacientov liečených venetoklaxom v kombinácii s decitabínom trombocytopénia, febrilná neutropénia, nauzea, krvácanie, zápal pľúc, hnačka, únava, závraty/synkopa, vracanie, neutropénia , hypotenzia, hypokaliémia, znížená chuť do jedla, bolesti hlavy, bolesti brucha a anémia. Najčastejšie hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami (≥ 5 %) boli febrilná neutropénia, zápal pľúc, bakteriémia a sepsa.

Miera 30-dňovej mortality v štúdii VIALE-A predstavovala 7,4 % (21/283) pri liečbe venetoklaxom v kombinácii s azacitidínom a 6,3 % (9/144) v ramene placebo s azacitidínom.

Miera 30-dňovej mortality v štúdii M14-358 s venetoklaxom v kombinácii s decitabínom predstavovala 6,5 % (2/31).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencie sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Chronická lymfocytová leukémia

Frekvencie nežiaducich reakcií hlásených pri liečbe Venclyxtom v kombinácii s obinutuzumabom, rituximabom alebo ako monoterapia u pacientov s CLL, sú zhrnuté v tabuľke 8 .

Tabuľka 8: Nežiaduce liekové reakcie, ktoré boli hlásené u pacientov s CLL liečených venetoklaxom

Akútna myeloidná leukémia

Frekvencie nežiaducich reakcií hlásených pri liečbe Venclyxtom v kombinácii s hypometylačnou látkou u pacientov s AML sú zhrnuté v tabuľke 9.

Tabuľka 9: Nežiaduce reakcie na liek hlásené u pacientov s AML liečených venetoklaxom

Ukončenie liečby a zníženia dávky v dôsledku nežiaducich reakcií

Chronická lymfocytová leukémia

U 16 % pacientov liečených venetoklaxom v kombinácii s obinutuzumabom alebo rituximabom v štúdiách CLL14 a MURANO bola liečba ukončená kvôli nežiaducim reakciám. V štúdiách s venetoklaxom v monoterapii ukončilo liečbu 11 % pacientov v dôsledku nežiaducich reakcií.

V dôsledku nežiaducich reakcií sa znížilo dávkovanie u 21 % pacientov liečených kombináciou venetoklaxu a obinutuzumabu v štúdii CLL14, u 15 % pacientov liečených kombináciou venetoklaxu a rituximabu v štúdii MURANO a u 14 % pacientov liečených venetoklaxom v štúdiách v monoterapii.

U 74 % pacientov liečených kombináciou venetoklaxu a obinutuzumabu v štúdii CLL14 a u 71 % pacientov liečených kombináciou venetoklaxu a rituximabu v štúdii MURANO sa prerušilo podávanie dávky kvôli nežiaducim reakciám. Najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k prerušeniu dávky venetoklaxu, bola neutropénia (41 % v štúdii CLL14 a 43 % v štúdii MURANO). V štúdiách venetoklaxu podávaného v monoterapii prišlo k prerušeniu podávania v dôsledku nežiaducich reakcií u 40 % pacientov; najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k prerušeniu podávania bola neutropénia (5 %).

Akútna myeloidná leukémia

V štúdii VIALE-A došlo k prerušeniu liečby venetoklaxom z dôvodu nežiaducich reakcií u 24 % pacientov liečených kombináciou venetoklaxu a azacitidínu. K zníženiam dávky venetoklaxu v dôsledku nežiaducich reakcií došlo u 2 % pacientov. K prerušeniam dávky venetoklaxu v dôsledku nežiaducich reakcií došlo u 72 % pacientov. Spomedzi pacientov, ktorí dosiahli vymiznutie leukémie v kostnej dreni, 53 % podstúpilo prerušenie dávky z dôvodu ANC < 500/mikroliter. Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré viedli k prerušeniu dávky (> 10 %) venetoklaxu, boli febrilná neutropénia, neutropénia, zápal pľúc a trombocytopénia.

V štúdii M14-358 došlo k prerušeniam liečby z dôvodu nežiaducich reakcií u 26 % pacientov liečených kombináciou venetoklaxu a decitabínu. K zníženiu dávkovania v dôsledku nežiaducich reakcií došlo u 6 % pacientov. K prerušeniam dávky v dôsledku nežiaducich reakcií došlo u 65 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k prerušeniu dávky (≥ 5 %) venetoklaxu, boli febrilná neutropénia, neutropénia/zníženie počtu neutrofilov, zápal pľúc, pokles počtu krvných doštičiek a pokles počtu bielych krviniek.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm z rozpadu nádoru

Syndróm z rozpadu nádoru je dôležitým známym rizikom pri začatí liečby venetoklaxom.

Chronická lymfocytová leukémia

V prvých štúdiách fázy 1 na stanovovanie dávky, v ktorých bola kratšia titračná fáza (2 až 3 týždne) a vyššia prvá dávka, bola incidencia TLS 13 % (10/77; 5 laboratórnych TLS; 5 klinických TLS), vrátane 2 fatálnych prípadov a 3 prípadov akútneho zlyhania obličiek, z ktorých 1 prípad vyžadoval dialýzu.

Riziko TLS sa redukovalo po úprave dávkovacej schémy a po modifikácii profylaktických a monitorovacích opatrení. V klinických štúdiách s venetoklaxom boli hospitalizovaní pacienti s akoukoľvek merateľnou lymfatickou uzlinou ≥ 10 cm alebo pacienti s ALC ≥ 25 x 10⁹/l a zároveň akoukoľvek merateľnou uzlinou ≥ 5 cm, aby sa umožnila intenzívnejšia hydratácia a monitorovanie počas prvého dňa podania dávky a v titračnej fáze, keď sa podávalo 20 mg a 50 mg (pozri časť 4.2).

U 168 pacientov s CLL, ktorým sa podala prvá denná dávka 20 mg a zvyšovala sa v priebehu 5 týždňov na dennú dávku 400 mg v štúdiách M13-982 a M14-032, bola miera výskytu TLS 2 %. Vo všetkých prípadoch to boli laboratórne TLS (ako prípady TLS sa hlásili abnormality v laboratórnych výsledkoch, ktoré spĺňali ≥ 2 z nasledovných kritérií s maximálne 24-hodinovým odstupom: draslík > 6 mmol/l, kyselina močová > 476 µmol/l, vápnik < 1,75 mmol/l alebo fosfor > 1,5 mmol/l) a vyskytli sa len u pacientov, ktorí mali lymfatickú uzlinu (uzliny) ≥ 5 cm alebo ALC ≥ 25 x 10⁹/l. U týchto pacientov sa nepozoroval žiadny prípad TLS s klinickými následkami, ako napríklad akútnym zlyhaním obličiek, srdcovými arytmiami alebo náhlym úmrtím a/alebo kŕčmi. Všetci pacienti mali CrCl ≥ 50 ml/min.

V otvorenej, randomizovanej štúdii fázy 3 (MURANO) bola incidencia TLS 3 % (6/194) u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom. Po zaradení 77/389 pacientov do štúdie bol protokol zmenený tak, aby zahŕňal súčasné opatrenia pre profylaxiu a monitorovanie TLS opísané v časti Dávkovanie (pozri časť 4.2). Všetky prípady TLS sa vyskytli počas fázy titrácie dávky venetoklaxu a vyriešili sa do dvoch dní.

Všetkých šesť pacientov dokončilo titráciu dávky a dosiahlo odporúčanú dennú dávku 400 mg venetoklaxu. U pacientov, ktorí sa riadili súčasnou 5-týždňovou schémou titrácie dávky a uplatňovali opatrenia na profylaxiu a monitorovanie TLS, nebol pozorovaný klinický TLS (pozri časť 4.2). Miera výskytu laboratórnych abnormalít ≥ stupňa 3 súvisiacich s TLS boli hyperkaliémia 1 %, hyperfosfatémia 1 % a hyperurikémia 1 %.

V otvorenej, randomizovanej štúdii fázy 3 (CLL14) bol u pacientov liečených kombináciou venetoklaxu a obinutuzumabu výskyt TLS 1,4 % (3/212). Všetky tri prípady TLS boli vyriešené a neviedli k vystúpeniu zo štúdie. V dôsledku výskytu TLS bolo podanie obinutuzumabu v dvoch prípadoch oneskorené.

Počas sledovania po uvedení lieku na trh boli po jednej 20 mg dávke venetoklaxu hlásené prípady TLS vrátane fatálnych (pozri časti 4.2 a 4.4).

Akútna myeloidná leukémia

V randomizovanej štúdii fázy 3 (VIALE-A) s venetoklaxom v kombinácii s azacitidínom predstavoval výskyt TLS 1,1 % (3/283, 1 klinický TLS). Štúdia vyžadovala popri štandardných preventívnych a monitorovacích opatreniach aj zníženie počtu bielych krviniek na < 25 x 10⁹/l pred zahájením liečby venetoklaxom a schému titrácie dávky (pozri časť 4.2). Všetky prípady TLS sa vyskytli počas titrácie dávky.

V štúdii M14-358 neboli hlásené žiadne udalosti laboratórneho alebo klinického TLS pri liečbe venetoklaxom v kombinácii s decitabínom.

Neutropénia a infekcie

Neutropénia je identifikované riziko pri liečbe Venclyxtom.

Chronická lymfocytová leukémia

V štúdii CLL14 bola neutropénia (všetky stupne) hlásená u 58 % pacientov v ramene venetoklax + obinutuzumab; u 41 % pacientov liečených kombináciou venetoklax + obinutuzumab došlo k prerušeniu podávania dávky a 2 % pacientov prestali kvôli neutropénii venetoklax užívať. Neutropénia 3. stupňa bola hlásená u 25 % pacientov a neutropénia 4. stupňa u 28 % pacientov. Priemerné trvanie neutropénie 3. alebo 4. stupňa bolo 22 dní (rozpätie: 2 až 363 dní). Febrilná neutropénia bola hlásená u 6 % pacientov, infekcie ≥ 3. stupňa u 19 % a závažné infekcie u 19 % pacientov. K úmrtiu v dôsledku infekcie došlo u 1,9 % pacientov počas liečby a u 1,9 % pacientov po ukončení liečby.

V štúdii MURANO bola neutropénia (všetkých stupňov) hlásená u 61 % pacientov v skupine s venetoklaxom + rituximabom. Štyridsaťtri percent pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom prerušilo podávanie lieku a 3 % pacientov ukončilo liečbu venetoklaxom v dôsledku neutropénie.

Neutropénia 3. stupňa bola hlásená u 32 % pacientov a neutropénia 4. stupňa u 26 % pacientov. Medián trvania neutropénie 3. alebo 4. stupňa bol 8 dní (rozsah: 1 až 712 dní). Pri liečbe venetoklaxom + rituximabom bola hlásená febrilná neutropénia u 4 % pacientov, infekcie stupňa ≥ 3 u 18 % a závažné infekcie u 21 % pacientov.

Akútna myeloidná leukémia

V štúdii VIALE-A bola neutropénia ≥ 3 stupňa hlásená u 45 % pacientov. V ramene venetoklax + azacitidín boli v porovnaní s ramenom placebo + azacitidín hlásené nasledujúce údaje: febrilná neutropénia 42 % oproti 19 %, infekcie ≥ 3 stupňa 64 % oproti 51 % a závažné infekcie 57 % oproti 44 %.

V štúdii M14-358 bola neutropénia hlásená u 35 % (všetky stupne) a 35 % (stupeň 3 alebo 4) pacientov v ramene venetoklax + decitabín.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil venetoklaxu u pediatrických pacientov je založený na údajoch z otvorenej štúdie fázy 1 (M13-833) u 140 pediatrických pacientov a mladých dospelých s relapsovanými alebo refraktérnymi malignitami (pozri časť 5.1). V štúdii sa neidentifikovali žiadne nové riziká alebo bezpečnostné obavy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pre venetoklax neexistuje žiadny špecifický protiliek. Pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, sa musia starostlivo monitorovať a musí sa im poskytnúť vhodná podporná liečba. Počas fázy titrácie dávky sa musí prerušiť liečba a u pacientov sa musia starostlivo monitorovať prejavy a symptómy TLS (horúčka, triaška, nevoľnosť, vracanie, zmätenosť, dýchavičnosť, záchvaty, nepravidelný srdcový tep, tmavý alebo zakalený moč, nezvyčajná únava, bolesť svalov alebo kĺbov, bolesť brucha a distenzia) alebo iných typov toxicity (pozri časť 4.2). Vzhľadom na veľkú objemovú distribúciu venetoklaxu a extenzívne viazanie proteínu nie je pravdepodobné, že by dialýza viedla k signifikantnému odstraňovaniu venetoklaxu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, kód ATC: L01XX52

Mechanizmus účinku

Venetoklax je účinným selektívnym inhibítorom antiapoptického proteínu BCL-2 (B-cell lymphoma-2). Nadmerná expresia BCL-2 sa preukázala v CLL a AML bunkách, kde sprostredkúva prežívanie nádorových buniek a spája sa s rezistenciou voči chemoterapeutikám. Venetoklax sa viaže priamo do BH3-väzbového miesta BCL-2, čím vytesňuje pro-apoptické proteíny obsahujúce tzv. motív BH3, ako napríklad BIM, čím iniciuje permeabilizáciu mitochondriálnej vonkajšej membrány (MOMP), aktiváciu kaspázy a programovanú bunkovú smrť. V neklinických štúdiách venetoklax prejavoval cytotoxickú aktivitu v nádorových bunkách, ktoré nadmerne exprimujú BCL-2.

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziológia srdca

V otvorenej jednoramennej štúdii so 176 pacientmi sa vyhodnocoval účinok viacerých dávok venetoklaxu až do 1200 mg jedenkrát denne na interval QTc. Venetoklax nemal žiadny vplyv na interval QTc a neexistuje žiadna súvislosť medzi expozíciou venetoklaxu a zmenou v intervale QTc.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Chronická lymfocytová leukémia

Venetoklax v kombinácii s obinutuzumabom na liečbu pacientov s predtým neliečenou CLL – štúdia BO25323 (CLL14)

Randomizovaná (1:1), multicentrická, otvorená štúdia fázy 3 hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinácie venetoklax + obinutuzumab v porovnaní s kombináciou obinutuzumab + chlórambucil u pacientov s predtým neliečenou CLL a komorbiditami (celkové skóre na stupnici kumulatívneho hodnotenia ochorení [CIRS] > 6 alebo klírens kreatinínu [CrCl] < 70 ml/min). U pacientov v štúdii sa hodnotilo riziko TLS a pred podaním obinutuzumabu dostali na základe zisteného rizika profylaktickú liečbu. Všetci pacienti dostali obinutuzumab v dávke 100 mg v 1. deň 1. cyklu a následne dávku 900 mg, ktorá mohla byť podaná v 1. alebo 2. deň. Potom dostali na 8. a 15. deň 1. cyklu a v 1. deň každého ďalšieho cyklu, počas celkovo 6 cyklov, dávku 1000 mg. Na 22. deň 1. cyklu sa u pacientov v ramene venetoklax + obinutuzumab začalo postupovať podľa 5-týždňovej schémy titrácie dávky venetoklaxu, ktoré trvalo až do 28. dňa 2. cyklu. Po dokončení schémy titrácie dávky pokračovali pacienti od 1. dňa 3. cyklu až do posledného dňa 12. cyklu v užívaní venetoklaxu v dávke 400 mg jedenkrát denne. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti randomizovaní do ramena používajúceho obinutuzumab + chlórambucil dostali v 1. a 15. deň 1. až 12. cyklu 0,5 mg/kg chlórambucilu perorálne. Po dokončení liečby sa u pacientov ďalej sledovala progresia ochorenia a celkové prežívanie (overall survival, OS).

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v ramenách štúdie podobné. Priemerný vek bol 72 rokov (rozsah: 41 až 89 rokov), 89 % bolo belochov, 67 % mužov, 36 % malo štádium Binet B a 43 % štádium Binet C. Priemerné skóre CIRS bolo 8,0 (rozsah: 0 až 28) a 58 % pacientov malo CrCl < 70 ml/min. Delécia 17p bola zistená u 8 % pacientov, mutácie TP53 u 10 %, delécia 11q u 19 % a IgVH nemutované u 57 % pacientov. Priemerné ďalšie sledovanie v čase primárnej analýzy bolo 28 mesiacov (rozsah: 0 až 36 mesiacov).

Vo východiskovom stave bolo priemerné množstvo lymfocytov v obidvoch ramenách štúdie 55 × 10⁹ buniek/l. Na 15. deň 1. cyklu priemerné množstvo kleslo na 1,03 × 10⁹ buniek/l (rozsah: 0,2 až 43,4 × 10⁹ buniek/l) v ramene obinutuzumab + chlórambucil a 1,27 × 10⁹ buniek/l (rozsah: 0,2 až 83,7 × 10⁹ buniek/l) v ramene venetoklax + obinutuzumab.

Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotili skúšajúci podľa usmernení IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualizovaných NCI-WG (National Cancer Institute-sponsored Working Group) (2008).

V čase primárnej analýzy (dátum uzávierky údajov 17. august 2018) sa progresia ochorenia alebo úmrtie ako udalosť PFS na základe hodnotenia skúšajúcim vyskytla u 14 % pacientov (30/216) v ramene venetoklax + obinutuzumab v porovnaní s 36 % pacientov (77/216) v ramene obinutuzumab + chlórambucil (pomer rizika (hazard ratio), [HR]: 0,35 [95 % interval spoľahlivosti [CI]: 0,23; 0,53]; p ˂ 0,0001, stratifikovaný log-rank test). Medián PFS nebol dosiahnutý v žiadnom z ramien štúdie.

Prežívanie bez progresie bolo hodnotené aj nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) a bolo v súlade s PFS hodnoteným skúšajúcim.

Skúšajúcim hodnotená celková miera odpovede (ORR) bola 85 % (95 % CI: 79,2; 89,2) v ramene venetoklax + obinutuzumab a 71 % (95 % CI: 64,8; 77,2) v ramene obinutuzumab + chlórambucil (p = 0,0007, Cochranov-Mantelov-Haenszelov test). Skúšajúcim hodnotená miera kompletnej remisie s neúplnou obnovou kostnej drene (CR + CRi) bola 50 % v ramene venetoklax + obinutuzumab a 23 % v ramene obinutuzumab + chlórambucil (p < 0,0001, Cochranov-Mantelov-Haenszelov test).

Minimálna reziduálna choroba (MRD) na konci liečby sa vyhodnocovala s použitím testu alelovo špecifickej oligonukleotidovej polymerázovej reťazovej reakcie (ASO-PCR). MRD negativita bola definovaná ako menej než jedna CLL bunka na 10⁴ leukocytov. Miera MRD negativity v periférnej krvi bola 76 % (95 % CI: 69,2; 81,1) v ramene venetoklax + obinutuzumab v porovnaní s 35 % (95 % CI: 28,8; 42,0) v ramene obinutuzumab + chlórambucil (p ˂ 0,0001). Podľa protokolu, MRD v kostnej dreni sa mala hodnotiť len u pacientov s odpoveďou (CR/CRi a čiastočná remisia [PR]). Miera MRD negativity v kostnej dreni bola 57 % (95 % CI: 50,1; 63,6) v ramene venetoklax + obinutuzumab a 17 % (95 % CI: 12,4; 22,8) v ramene obinutuzumab + chlórambucil (p ˂ 0,0001).

65-mesačné sledovanie

Účinnosť bola hodnotená po mediáne sledovania v trvaní 65 mesiacov (dátum uzávierky údajov 8. november 2021). Výsledky účinnosti počas 65-mesačného sledovania v štúdii CLL14 sú uvedené v tabuľke 10.

Kaplanova-Meierova krivka PFS hodnoteného skúšajúcim je uvedená na obrázku 1.

Tabuľka 10: Skúšajúcim hodnotené výsledky účinnosti v štúdii CLL14 (65-mesačné sledovanie)

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie hodnoteného skúšajúcim (populácia so zámerom liečiť) v štúdii CLL14 pri sledovaní v trvaní 65 mesiacov

Obrázok 1 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 22.

Prínos pre PFS pri podávaní venetoklaxu + obinutuzumabu v porovnaní s liečbou obinutuzumabom + chlórambucilom bol pozorovaný vo všetkých podskupinách hodnotených pacientov vrátane vysokorizikových pacientov s deléciou 17p a/alebo mutáciou TP53 a/alebo nemutovaným génom IgVH.

Venetoklax v kombinácii s rituximabom na liečbu pacientov s CLL, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu – štúdia GO28667 (MURANO)

Randomizovaná (1:1) multicentrická otvorená štúdia fázy 3 hodnotila účinnosť a bezpečnosť venetoklaxu + rituximabu verzus bendamustín + rituximab u pacientov s predtým liečenou CLL. Pacienti v ramene venetoklax + rituximab dokončili 5-týždňovú schému titrácie dávky Venclyxta a potom dostávali 400 mg jedenkrát denne počas 24 mesiacov od 1. dňa 1. cyklu rituximabu ak nebola prítomná progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita. Rituximab sa začal podávať po 5-týždňovej schéme titrácie dávky v dávke 375 mg/m² pre 1. cyklus a 500 mg/m² pre 2. – 6. cyklus. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti randomizovaní na liečbu bendamustín + rituximab dostávali bendamustín v dávke 70 mg/m² v dňoch 1 a 2 počas 6 cyklov a rituximab, ako je opísané vyššie.

Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 22 až 85 rokov); 74 % boli muži a 97 % boli belosi. Medián času od diagnostikovania ochorenia bol 6,7 roka (rozsah: 0,3 až 29,5). Medián predchádzajúcich línií liečby bol 1 (rozsah: 1 až 5) a zahŕňali alkylačné látky (94 %), protilátky proti CD20 (77 %), inhibítory dráhy B- bunkového receptora (2 %) a predchádzajúce purínové analógy (81 %, vrátane 55 % fludarabín + cyklofosfamid + rituximab (FCR)). Na začiatku liečby malo 47 % pacientov jednu alebo viac uzlín ≥ 5 cm a 68 % malo ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Delécia 17p bola detegovaná u 27 % pacientov, mutácie TP53 u 26 %, delécia 11q u 37 % a nemutovaný gén IgVH u 68 %. Medián času sledovania pre primárnu analýzu bol 23,8 mesiaca (rozsah: 0,0 až 37,4 mesiaca).

Prežívanie bez progresie bolo skúšajúcimi hodnotené s využitím usmernení IWCLL aktualizovanými NCI- WG v roku 2008.

V čase primárnej analýzy (dátum uzávierky údajov 8. máj 2017) sa PFS udalosť vyskytla u 16 % (32/194) pacientov v ramene venetoklax + rituximab, zatiaľ čo v ramene bendamustín + rituximab u 58 % (114/195) pacientov (HR: 0,17 [95 % CI: 0,11; 0,25]; p < 0,0001; stratifikovaný log-rank test). PFS udalosti zahŕňali 21 prípadov progresie ochorenia a 11 úmrtí v ramene venetoklax + rituximab a 98 prípadov progresie ochorenia a 16 úmrtí v ramene bendamustín + rituximab. Medián PFS nebol v ramene venetoklax + rituximab dosiahnutý a v ramene bendamustín + rituximab bol 17,0 mesiaca (95 % CI: 15,5; 21,6).

Odhadované 12- a 24-mesačné PFS bolo 93 % (95 % CI: 89,1; 96,4) a 85 % (95 % CI: 79,1; 90,6) v ramene venetoklax + rituximab a 73 % (95 % CI: 65,9; 79,1) a 36 % (95 % CI: 28,5; 44,0) v ramene bendamustín + rituximab.

Výsledky účinnosti pre primárnu analýzu hodnotila aj IRC, ktorá preukázala štatisticky významné 81 % zníženie rizika progresie alebo smrti u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom (HR: 0,19 [95 % CI: 0,13; 0,28]; p < 0,0001).

Skúšajúcim hodnotená ORR u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom bola 93 % (95 % CI: 88,8; 96,4), miera CR + CRi 27 %, miera nodulárnej parciálnej remisie (nPR) 3 % a PR 63 %. U pacientov liečených bendamustínom + rituximabom bola ORR 68 % (95 % CI: 60,6; 74,2), miera CR + CRi bola 8 %, miera nPR 6 % a miera PR 53 %. Medián trvania odpovede (DOR) nebol dosiahnutý s mediánom sledovania približne 23,8 mesiaca. ORR podľa hodnotenia IRC u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom bola 92 % (95 % CI: 87,6; 95,6), miera CR + CRi bola 8 %, miera nPR 2 % a miera PR 82 %. U pacientov liečených bendamustínom + rituximabom bola ORR podľa hodnotenia IRC 72 % (95 % CI: 65,5; 78,5), miera CR + CRi bola 4 %, miera nPR 1 % a miera PR 68 %. Rozdiel medzi mierou CR podľa IRC a podľa hodnotenia skúšajúceho bol spôsobený interpretáciou reziduálnej adenopatie na snímkach z CT vyšetrení. Osemnásť pacientov v ramene venetoklax + rituximab a 3 pacienti v ramene bendamustín + rituximab mali negatívnu kostnú dreň a lymfatické uzliny < 2 cm.

MRD na konci kombinovanej liečby sa vyhodnocovala s použitím ASO-PCR a/alebo prietokovej cytometrie. MRD negativita bola definovaná ako menej než jedna CLL bunka na 10⁴ leukocytov. Miera MRD negativity v periférnej krvi bola 62 % (95 % CI: 55,2; 69,2) v ramene venetoklax + rituximab v porovnaní s 13 % (95 % CI: 8,9; 18,9) v ramene bendamustín + rituximab. U pacientov s výsledkami testu MRD z periférnej krvi sa zistilo, že 72 % pacientov (121/167) v ramene venetoklax + rituximab a 20 % pacientov (26/128) v ramene bendamustín + rituximab bolo MRD negatívnych. Miera MRD negativity v kostnej dreni bola 16 % (95 % CI: 10,7; 21,3) v ramene venetoklax + rituximab a 1 % (95 % CI: 0,1; 3,7) v ramene bendamustín + rituximab. U pacientov s výsledkami testu MRD z kostnej drene sa zistilo, že 77 % pacientov (30/39) v ramene venetoklax + rituximab a 7 % pacientov (2/30) v ramene bendamustín + rituximab bolo MRD negatívnych.

Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednom ramene liečby. V ramene venetoklax + rituximab zomrelo 8 % (15/194) pacientov a v ramene bendamustín + rituximab zomrelo 14 % (27/195) pacientov (pomer rizika: 0,48 [95 % CI: 0,25; 0,90]).

Do dátumu uzávierky údajov začalo novú antileukemickú liečbu alebo zomrelo 12 % (23/194) pacientov v ramene venetoklax + rituximab a 43 % (83/195) pacientov v ramene bendamustín + rituximab (stratifikovaný pomer rizika: 0,19; [95 % CI: 0,12; 0,31]). Medián času do novej antileukemickej liečby alebo úmrtia nebol v ramene venetoklax + rituximab dosiahnutý a v ramene bendamustín + rituximab bol 26,4 mesiaca.

59-mesačné sledovanie

Účinnosť bola hodnotená po mediáne sledovania v trvaní 59 mesiacov (dátum uzávierky údajov 8. máj 2020). Výsledky účinnosti počas 59-mesačného sledovania v štúdii MURANO sú uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Skúšajúcim hodnotené výsledky účinnosti v štúdii MURANO (59-mesačné sledovanie)

Celkovo 130 pacientov v ramene venetoklax + rituximab dokončilo 2 roky liečby venetoklaxom bez progresie. U týchto pacientov bol odhad 3-ročného PFS po liečbe 51 % (95 % CI: 40,2; 61,9).

Kaplanova-Meierova krivka PFS hodnoteného skúšajúcim je uvedená na obrázku 2.

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie hodnoteného skúšajúcim (populácia so zámerom liečiť) v štúdii MURANO (dátum uzávierky údajov 8. máj 2020) s 59-mesačným sledovaním

Obrázok 2 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 24.

Výsledky analýz podskupín

Pozorovaný prínos v PFS pri liečbe venetoklax + rituximab v porovnaní s liečbou bendamustín + rituximab bol konzistentný vo všetkých podskupinách hodnotených pacientov, vrátane pacientov s vysokým rizikom s deléciou 17p/mutáciou TP53 a/alebo nemutovaným IgVH (obrázok 3).

Obrázok 3: Stromový graf prežívania bez progresie hodnoteného skúšajúcim v podskupinách štúdie MURANO (dátum uzávierky údajov 8. máj 2020) s 59-mesačným sledovaním

Obrázok 3 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 25.

Finálna analýza celkového prežívania (86-mesačné sledovanie)

V čase finálnej analýzy OS (dátum uzávierky údajov 3. august 2022) zomrelo celkovo 144 randomizovaných pacientov; 60/194 pacientov (31 %) v ramene venetoklax + rituximab a 84/195 pacientov (43 %) v ramene bendamustín + rituximab. Medián OS nebol dosiahnutý v ramene venetoklax + rituximab a v ramene bendamustín + rituximab bol 88 mesiacov. Odhadované riziko úmrtia bolo znížené o 47 % u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom (stratifikované HR = 0,53; 95 % CI: 0,37; 0,74). Finálna analýza OS nebola kontrolovaná chybou typu I. Kaplanovu-Meierovu krivku celkového prežívania znázorňuje obrázok 4.

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (populácia so zámerom liečiť) v štúdii MURANO (dátum uzávierky údajov 3. august 2022) s 86-mesačným sledovaním

Obrázok 4 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 26.

Venetoklax ako monoterapia na liečbu pacientov s CLL, ktorí majú deléciu 17p alebo mutáciu TP53 – štúdia M13-982

Bezpečnosť a účinnosť venetoklaxu sa u 107 pacientov, ktorí boli predtým liečení na CLL a mali deléciu 17p, hodnotila v jednoramennej, otvorenej, multicentrickej štúdii (M13-982). Pacienti dodržiavali 4- až 5- týždňovú schému titrácie dávky, pričom začali s dávkou 20 mg, ktorá sa postupne zvyšovala na 50 mg, 100 mg, 200 mg a nakoniec na 400 mg jedenkrát denne. Pacienti pokračovali v užívaní venetoklaxu 400 mg jedenkrát denne až kým sa nepozorovala progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita. Medián veku bol 67 rokov (rozsah: 37 až 85 rokov); 65 % tvorili muži a 97 % boli belosi. Medián času od diagnostikovania ochorenia bol 6,8 roka (rozsah: 0,1 až 32 rokov); (n = 106). Medián počtu predchádzajúcich anti-CLL terapií bol 2 (rozsah: 1 až 10 terapií); 49,5 % s predchádzajúcim používaním nukleozidového analógu, 38 % s predchádzajúcim používaním rituximabu a 94 % s predchádzajúcim používaním alkylačnej látky (vrátane 33 % s predchádzajúcim používaním bendamustínu). Na začiatku štúdie malo 53 % pacientov jednu alebo viacero uzlín ≥ 5 cm a 51 % malo ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Spomedzi všetkých pacientov bolo 37 % (34/91) refraktérnych na fludarabín, 81 % (30/37) malo nezmutovaný IgVH gén a 72 % (60/83) malo mutáciu TP53. Medián dĺžky liečby v čase vyhodnocovania bol 12 mesiacov (rozsah: 0 až 22 mesiacov).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola ORR, ktorú vyhodnocovala IRC podľa usmernení IWCLL aktualizovaných NCI-WG v roku 2008. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 12. Údaje o účinnosti sú uvedené pre 107 pacientov s dátumom 30. apríl 2015, ku ktorému boli údaje hodnotené. Ďalších 51 pacientov bolo zaradených do rozšírenej kohorty sledujúcej bezpečnosť. Výsledky účinnosti vyhodnotené skúšajúcim sú uvedené pre 158 pacientov s neskorším dátumom 10. jún 2016, ku ktorému boli údaje hodnotené. Medián dĺžky liečby pre 158 pacientov bol 17 mesiacov (rozsah: 0 až 34 mesiacov).

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti u pacientov s predtým liečenou CLL a s deléciou 17p (štúdia M13-982)

Minimálna reziduálna choroba (“minimal residual disease“ (MRD)) sa vyhodnocovala s použitím prietokovej cytometrie u 93 zo 158 pacientov, ktorí dosiahli CR, CRi alebo PR s limitovaným zostávajúcim ochorením pri liečbe venetoklaxom. MRD negativita sa definovala ako výsledná hodnota nižšia ako 0,0001 (< 1 CLL bunka na 10⁴ leukocytov vo vzorke). Dvadsaťsedem percent (42/158) pacientov bolo MRD negatívnych v periférnej krvi, vrátane 16 pacientov, ktorí boli MRD negatívni aj v kostnej dreni.

Venetoklax ako monoterapia na liečbu pacientov s CLL, u ktorých zlyhala liečba inhibítorom dráhy B- bunkového receptora – štúdia M14-032

Účinnosť a bezpečnosť venetoklaxu sa hodnotili v otvorenej, multicentrickej, nerandomizovanej štúdii fázy 2 (M14-032) u pacientov s CLL, ktorí boli predtým liečení ibrutinibom alebo idelalisibom a tieto terapie u nich zlyhali. Pacienti dostávali venetoklax podľa odporúčanej schémy titrácie dávky. Pacienti pokračovali v užívaní venetoklaxu 400 mg jedenkrát denne, až kým sa nepozorovala progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita.

V čase hodnotenia údajov (26. júla 2017) bolo do štúdie zapojených a liečených venetoklaxom 127 pacientov. Z nich 91 bolo predtým liečených ibrutinibom (rameno A) a 36 bolo predtým liečených idelalisibom (rameno B). Medián veku bol 66 rokov (rozsah: 28 až 85 rokov); 70 % boli muži a 92 % boli belosi. Medián času od diagnostikovania ochorenia bol 8,3 roka (rozsah: 0,3 až 18,5 roka; N = 96).

Chromozomálnymi aberáciami boli delécia 11q (34 %, 43/127), delécia 17p (40 %, 50/126), mutácia TP53 (38 %, 26/68) a nemutovaný IgVH (78 %, 72/92). Na začiatku štúdie malo 41 % pacientov jednu alebo viacero uzlín ≥ 5 cm a 31 % malo ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Medián počtu predchádzajúcich onkologických terapií bol 4 (rozsah: 1 až 15 terapií) u pacientov liečených ibrutinibom a 3 (rozsah: 1 až 11) u pacientov liečených idelalisibom. Celkovo dostávalo 65 % pacientov predchádzajúcu liečbu nukleozidovým analógom, 86 % rituximabom, 39 % inými monoklonálnymi protilátkami a 72 % alkylačnou látkou (vrátane 41 % bendamustínom). V čase vyhodnocovania bol medián trvania liečby venetoklaxom 14,3 mesiaca (rozsah: 0,1 až 31,4 mesiaca).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo ORR podľa odporúčaní IWCLL aktualizovaných NCI- WG. Odpovede sa hodnotili po 8 týždňoch, 24 týždňoch a potom každých 12 týždňov.

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti hodnotené skúšajúcim u pacientov, u ktorých zlyhala liečba inhibítorom dráhy B-bunkového receptora (štúdia M14-032)

Údaje o účinnosti ďalej vyhodnocovala IRC, pričom preukázala kombinovanú ORR 70 % (rameno A: 70 %; rameno B: 69 %). U jedného pacienta (po zlyhaní ibrutinibu) saCRi. ORR u pacientov s deléciou 17p a/alebo mutáciou TP53 bola 72 % (33/46) (95 % CI: 56,5; 84,0) pre rameno A a 67 % (8/12) (95 % CI: 34,9; 90,1) pre rameno B. U pacientov bez delécie 17p a/alebo mutácie TP53 bola ORR 69 % (31/45) (95 % CI: 53,4; 81,8) pre rameno A a 71 % (17/24) (95 % CI: 48,9; 87,4) pre rameno B.

Počas mediánu sledovania približne 14,3 mesiaca pre rameno A a 14,7 mesiaca pre rameno B sa nedosiahli mediány OS ani DOR.

Dvadsaťpäť percent (32/127) pacientov bolo MRD negatívnych v periférnej krvi, vrátane 8 pacientov, ktorí boli MRD negatívni aj v kostnej dreni.

Akútna myeloidná leukémia

Venetoklax bol sledovaný u dospelých pacientov vo veku ≥ 75 rokov alebo s komorbiditami, ktoré vylučovali použitie intenzívnej indukčnej chemoterapie na základe najmenej jedného z nasledujúcich kritérií: východiskový výkonnostný stav podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 – 3, ťažká srdcová alebo pľúcna komorbidita, stredne ťažké poškodenie pečene, klírens kreatinínu (CrCL) < 45 ml/min alebo iná komorbidita.

Venetoklax v kombinácii s azacitidínom pri liečbe pacientov s novodiagnostikovanou AML – štúdia M15-656 (VIALE-A)

VIALE-A bola randomizovaná (2 : 1), dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť venetoklaxu v kombinácii s azacitidínom u pacientov s novodiagnostikovanou AML, ktorí neboli spôsobilí na intenzívnu chemoterapiu.

Pacienti v štúdii VIALE-A dokončili trojdňový denný titračný režim na konečnú dávku 400 mg jedenkrát denne počas prvého 28-dňového liečebného cyklu (pozri časť 4.2) a potom v nasledujúcich cykloch dostávali 400 mg venetoklaxu perorálne jedenkrát denne. Azacitidín 75 mg/m² bol podávaný intravenózne alebo subkutánne 1. – 7. deň každého 28-dňového cyklu, ktorí začínal 1. dňom 1. cyklu. Počas titrácie dostávali pacienti prevenciu TLS a boli hospitalizovaní z dôvodu sledovania. Akonáhle hodnotenie kostnej drene potvrdilo remisiu, definovanú ako menej ako 5 % leukemických blastov s cytopéniou 4. stupňa po liečbe v 1. cykle, venetoklax alebo placebo boli prerušené až na 14 dní alebo kým sa nedosiahla ANC ≥ 500/mikroliter a počet trombocytov ≥ 50 × 10³/mikroliter. U pacientov s rezistentným ochorením na konci 1. cyklu sa hodnotenie kostnej drene uskutočnilo po 2. alebo 3. cykle a ako bolo klinicky indikované. Podávanie azacitidínu sa obnovilo v ten istý deň ako venetoklax alebo placebo po prerušení liečby (pozri časť 4.2). Zníženie dávky azacitidínu bolo implementované do klinickej štúdie na zvládnutie hematologickej toxicity (pozri súhrn charakteristických vlastností pre azacitidín). Pacienti naďalej dostávali liečebné cykly až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 431 pacientov: 286 v ramene venetoklax + azacitidín a 145 v ramene placebo + azacitidín. Medzi ramenami venetoklax + azacitidín a placebo + azacitidín boli podobné východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia. Medián veku bol celkovo 76 rokov (rozsah: 49 až 91 rokov), 76 % boli belosi, 60 % bolo mužov a východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 alebo 1 u 55 % pacientov, 2 u 40 % pacientov a 3 u 5 % pacientov. AML de novo malo 75 % pacientov a sekundárnu AML 25 %. Na začiatku malo 29 % pacientov počet blastov v kostnej dreni < 30 %, 22 % pacientov ≥ 30 % až < 50 % a 49 % ≥ 50 %. Stredné alebo nepriaznivé cytogenetické riziko bolo prítomné u 63 % resp. 37 % pacientov. Identifikované boli nasledujúce mutácie: mutácie TP53 u 21 % (52/249), mutácia IDH1 a/alebo IDH2 u 24 % (89/372), 9 % (34/372) s IDH1, 16 % (58/372) s IDH2, 16 % (51/314) s FLT3 a 18 % (44/249) s NPM1.

Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti v štúdii bolo celkové prežívanie (overal survival, OS) merané od dátumu randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny a zložená miera CR (úplná remisia + úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu [CR+CRi]). Celkový medián sledovania v čase analýzy bol 20,5 mesiaca (rozsah: < 0,1 až 30,7 mesiaca).

Venetoklax + azacitidín preukázal 34 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s placebom + azacitidínom (p < 0,001). Výsledky sú uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 14: Výsledky účinnosti v štúdii VIALE-A

Obrázok 5: Kaplan-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii VIALE-A

Obrázok 5 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 30.

Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sú uvedené v tabuľke 15.

Tabuľka 15: Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti v štúdii VIALE-A

U pacientov s mutáciou FLT3 bola miera CR+CRi 72 % (21/29; [95 % CI: 53, 87]) v ramene venetoklax + azacitidín a 36 % (8/22; [95 % CI: 17, 59]) v ramene placebo + azacitidín (p = 0,021).

U pacientov s mutáciami IDH1/IDH2 boli miery CR+CRi 75 % (46/61; [95 % CI: 63, 86]) v ramene venetoklax + azacitidín a 11% (3/28; [95 % CI: 2, 28]) v ramene placebo + azacitidín (p < 0,001).

Z pacientov, ktorí boli na začiatku liečby závislí od transfúzie červených krviniek a boli liečení venetoklaxom + azacitidínom, sa 49 % (71/144) stalo nezávislých od transfúzie. Z pacientov, ktorí boli na začiatku liečby závislí od transfúzie doštičiek a boli liečení venetoklaxom + azacitidínom, sa 50 % (34/68) stalo nezávislých od transfúzie.

Medián času do prvej odpovede CR alebo CRi bol 1,3 mesiaca (rozsah: 0,6 až 9,9 mesiaca) s liečbou venetoklaxom + azacitidínom. Medián času do najlepšej odpovede CR alebo CRi bol 2,3 mesiaca (rozsah: 0,6 až 24,5 mesiaca).

Obrázok 6: Stromový graf celkového prežívania podľa podskupín zo štúdie VIALE-A

Obrázok 6 z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 33.

Pre vopred určený sekundárny koncový ukazovateľ OS v podskupine mutácií IDH1/2, p < 0,0001 (nestratifikovaný log-rank test).

Na osi X je zobrazený nestratifikovaný pomer rizika (HR = hazard ratio) v logaritmickej mierke.

Venetoklax v kombinácii s azacitidínom alebo decitabínom na liečbu pacientov s novodiagnostikovanou AML – M14-358

Štúdia M14-358 bola nerandomizovaná klinická štúdia fázy 1/2 venetoklaxu v kombinácii s azacitidínom (n = 84) alebo decitabínom (n = 31) u pacientov s novodiagnostikovanou AML, ktorí neboli spôsobilí na intenzívnu chemoterapiu. Pacienti dostávali venetoklax prostredníctvom dennej titrácie na konečnú dávku 400 mg jedenkrát denne. Podávanie azacitidínu v štúdii M14-358 bolo podobné ako v randomizovanej štúdii VIALE-A. Decitabín v dávke 20 mg/m² sa podával intravenózne v 1. až 5. deň každého 28-dňového cyklu, počnúc 1. dňom 1. cyklu.

Medián sledovania bol 40,4 mesiaca (rozsah: 0,7 až 42,7 mesiaca) v prípade venetoklaxu + decitabínu.

Medián veku pacientov liečených venetoklaxom + decitabínom bol 72 rokov (rozsah: 65 – 86 rokov), 87 % bolo belochov, 48 % muži a 87 % malo skóre ECOG 0 alebo 1. Miera CR+CRi bola 74 % (95 % CI: 55, 88) v kombinácii s decitabínom.

Starší pacienti

Zo 194 pacientov s predtým liečenou CLL, ktorí dostávali venetoklax v kombinácii s rituximabom, bolo 50 % vo veku 65 rokov alebo starších.

Zo 107 pacientov, u ktorých sa hodnotila účinnosť v štúdii M13-982, malo 57 % 65 alebo viac rokov.
Zo 127 pacientov, u ktorých sa hodnotila účinnosť v štúdii M14-032, malo 58 % 65 alebo viac rokov.

Z 352 pacientov, u ktorých sa hodnotila bezpečnosť v 3 otvorených štúdiách s monoterapiou, malo 57 % pacientov 65 alebo viac rokov.

Z 283 pacientov s novodiagnostikovanou AML liečených v klinickej štúdii VIALE-A (rameno venetoklax + azacitidín) bolo 96 % vo veku ≥ 65 rokov a 60 % vo veku ≥ 75 rokov.

Z 31 pacientov liečených venetoklaxom v kombinácii s decitabínom v klinickej štúdii M14-358 bolo 100 % vo veku ≥ 65 rokov a 26 % vo veku ≥ 75 rokov.

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti medzi staršími a mladšími pacientmi v štúdiách v kombinácii a v monoterapii.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika venetoklaxu sa hodnotili v multicentrickej otvorenej štúdii fázy 1 s dvoma časťami (M13-833) s venetoklaxom v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou u 140 pediatrických pacientov a mladých dospelých s relapsovanými alebo refraktérnymi malignitami. Pacienti dostávali venetoklax samostatne alebo v kombinácii s chemoterapiou v dávke prispôsobenej veku alebo hmotnosti tak, aby bola v súlade s ekvivalentom cieľovej dávky u dospelých 400 mg alebo 800 mg denne alebo prerušovane (1. – 10. deň) počas 21-dňových cyklov.

V časti 1 bolo zaradených 22 pacientov do kohorty stanovenia dávky (AML (n = 10), akútna lymfoblastická leukémia [ALL] (n = 5), neuroblastóm (n = 3) a solídne nádory (n = 4)) a 18 pacientov do kohorty eskalácie/deeskalácie dávky (neuroblastóm (n = 7) a solídne nádory (n = 11)).

V časti 2 štúdie bolo zaradených 100 pacientov s nasledujúcim: AML (n = 27), ALL (n = 26), nonHodgkinov lymfóm [NHL] (n = 2), neuroblastóm (n = 26) a exploratórna kohorta s inými nádormi s expresiou BCL-2 alebo transkripčného faktora 3 – hepatický leukemický faktor ALL (n = 19, solídne nádory n = 8 a ostatné nádory n = 11). Celkovo v častiach 1 a 2 bol medián veku pacientov 6 rokov (rozsah: 0 – 17 rokov) pre pacientov s AML, 9 rokov (rozsah: 0 – 25 rokov) pre pacientov s ALL, 12 rokov (rozsah: 3 – 21 rokov) pre pacientov s NHL, 8 rokov (rozsah: 1 – 17 rokov) pre pacientov s neuroblastómom, 16 rokov (rozsah: 3 – 24 rokov) pre pacientov so solídnymi nádormi a 10 rokov (rozsah: 5 – 19 rokov) pre pacientov s inými nádormi.

Analýzy účinnosti zahŕňali pacientov z časti 1 a časti 2 (n = 129) a vylúčili pacientov z exploratórnej kohorty iných nádorov. V kohorte AML bola ORR 24 % a miera CR bola 16 % s odhadovaným mediánom DOR 2,6 mesiaca (95 % CI: 0,5; 7,9). V kohorte ALL bola ORR 42 % (CR celkovo) s odhadovaným mediánom DOR 10,2 mesiaca (95 % CI: 2,8; 14,2). Jeden z dvoch pacientov v kohorte NHL dosiahol čiastočnú odpoveď, DOR bolo 1,4 mesiaca. Medián DOR nebol odhadnuteľný a zmysluplné závery sú obmedzené kvôli malej veľkosti vzorky. V kohorte neuroblastómu bola ORR 31 % a miera CR bola 22 % s odhadovaným mediánom DOR 9,3 mesiaca (95 % CI: 3,9; NE). V kohorte solídnych nádorov bola ORR 22 % a miera CR bola 4 % s odhadovaným mediánom DOR 11,1 mesiaca (95 % CI: 3,1; NE).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Venclyxtom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe malígnych neoplaziem hematopoetického a lymfoidného tkaniva (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po opakovanom perorálnom podávaní sa maximálna plazmatická koncentrácia venetoklaxu dosiahla 5 – 8 hodín po dávke. Rovnovážna AUC pre venetoklax sa zvyšovala priamo úmerne s dávkou v rámci dávkového rozsahu 150 až 800 mg. Pri nízkotučnej strave bola priemerná rovnovážna C_max venetoklaxu (± štandardná odchýlka) 2,1 ± 1,1 mcg/ml a AUC₂₄ bola 32,8 ± 16,9 mcg•h/ml pri dávke 400 mg jedenkrát denne.

Vplyv stravy

Podávanie s nízkotučným jedlom zvýšilo expozíciu venetoklaxu približne 3,4-násobne a podávanie s jedlom s vysokým obsahom tuku zvýšilo expozíciu venetoklaxu 5,1- až 5,3-násobne v porovnaní so stavom nalačno. Odporúča sa, aby sa venetoklax podával s jedlom (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Venetoklax sa do veľkej miery viaže na proteíny ľudskej plazmy, pričom nenaviazaná frakcia v plazme predstavuje < 0,01 v rámci koncentračného rozsahu 1 – 30 mikromólu (0,87 - 26 mcg/ml). Priemerný pomer koncentrácie v krvi ku koncentrácii v plazme bol 0,57. Populačný odhad pre zdanlivý distribučný objem (Vd_ss/F) venetoklaxu bol u pacientov v rozsahu od 256 – 321 l.

Biotransformácia

In vitro štúdie preukázali, že venetoklax sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom cytochrómu P450 CYP3A4. Ako hlavný metabolit v plazme bol identifikovaný M27, pričom jeho inhibičná aktivita voči BCL-2 bola najmenej 58-krát nižšia ako inhibičná aktivita venetoklaxu in vitro.

Štúdie interakcií in vitro

Súbežné podávanie s CYP a UGT substrátmi

Z in vitro štúdii vyplynulo, že venetoklax v klinicky relevantných koncentráciách nie je inhibítorom alebo induktorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4. Venetoklax je slabým inhibítorom CYP2C8, CYP2C9 a UGT1A1 in vitro, ale nepredpokladá sa, že by spôsobil klinicky relevantnú inhibíciu. Venetoklax nie je inhibítorom UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7.

Súbežné podávanie s transportérovými substrátmi/inhibítormi

Venetoklax je substrátom P-gp and BCRP, ako aj inhibítorom P-gp a BCRP a slabým inhibítorom OATP1B1 in vitro (pozri časť 4.5). Neočakáva sa, že by venetoklax v klinicky relevantných koncentráciách inhiboval OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 alebo MATE2K.

Eliminácia

Populačný odhad polčasu eliminácie venetoklaxu v terminálnej fáze bol približne 26 hodín. Venetoklax vykazuje minimálnu akumuláciu s akumulačným pomerom v rozsahu 1,30 – 1,44. Po jednorazovej perorálnej dávke 200 mg rádioaktívne značeného [¹⁴C]-venetoklaxu zdravým subjektom sa do 9 dní > 99,9 % dávky izolovalo zo stolice a < 0,1 % dávky sa vylúčilo do moču. Nezmenený venetoklax tvoril 20,8 % z podanej rádioaktívnej dávky, ktorá bola vylúčená stolicou. Farmakokinetika venetoklaxu sa v priebehu času nemení.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Na základe farmakokinetickej analýzy u pediatrických pacientov s relapsovanými/refraktérnymi malignitami by malo použitie dávkovania založeného na hmotnosti u pacientov vo veku 2 rokov a starších viesť k plazmatickým expozíciám venetoklaxu, ktoré sú porovnateľné naprieč rôznymi hmotnostnými podskupinami pediatrických pacientov a s expozíciami pozorovanými u dospelých pacientov dostávajúcich venetoklax 400 mg, ako je uvedené v tabuľke 16.

Tabuľka 16: Expozície venetoklaxu v skupinách pediatrických pacientov podľa hmotnosti vo veku 2 roky a starších pri ekvivalentnej dávke 400 mg u dospelých

*Priemer ± štandardná odchýlka

Poškodenie obličiek

Na základe populačnej analýzy farmakokinetiky, ktorá zahŕňala 321 subjektov s miernym poškodením obličiek (CrCl ≥ 60 a < 90 ml/min), 219 subjektov so stredne závažným poškodením obličiek (CrCl ≥ 30 a < 60 ml/min), 5 subjektov so závažným poškodením obličiek (CrCl ≥ 15 a < 30 ml/min) a 224 subjektov s normálnou funkciou obličiek (CrCl ≥ 90 ml/min), sú expozície venetoklaxu u subjektov s miernym, stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením obličiek podobné ako expozície u ľudí s normálnou funkciou obličiek. Farmakokinetika venetoklaxu sa neštudovala u subjektov s CrCl < 15 ml/min alebo u pacientov na dialýze (pozri časť 4.2).

Poškodenie pečene

Na základe populačnej analýzy farmakokinetiky, ktorá zahŕňala 74 subjektov s miernym poškodením pečene, 7 subjektov so stredne ťažkým poškodením pečene a 442 subjektov s normálnou funkciou pečene, expozície venetoklaxu u subjektov s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene a u subjektov s normálnou funkciou pečene boli podobné. Mierne poškodenie pečene sa definovalo ako normálny bilirubín a aspartátaminotransferáza (AST) > horná hranica normálnej hodnoty (ULN) alebo celkový bilirubín > 1,0- až 1,5-násobok ULN, stredne ťažké poškodenie pečene sa definovalo ako celkový bilirubín > 1,5- až 3,0-násobok ULN a ťažké poškodenie pečene ako celkový bilirubín > 3,0-násobok ULN.

V štúdii zameranej na sledovanie poškodenia funkcie pečene boli C_max a AUC venetoklaxu po podaní jednorazovej dávky 50 mg venetoklaxu u subjektov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha; n = 6) alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha; n = 6) podobné ako u subjektov s normálnou funkciou pečene. U subjektov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha, n = 5) bola priemerná C_max venetoklaxu podobná ako u subjektov s normálnou funkciou pečene, ale AUC_inf venetoklaxu bola priemerne 2,7-násobne vyššia (rozsah: žiadna zmena až 5-násobne vyššia) ako AUC_inf venetoklaxu u subjektov s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2).

Vplyv veku, pohlavia, hmotnosti a rasy

Na základe populačnej analýzy farmakokinetiky nemajú vek, pohlavie a hmotnosť vplyv na klírens venetoklaxu. Expozícia je u ázijských pacientov o 67 % vyššia v porovnaní s neázijskými pacientmi. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky významný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicity, ktoré sa pozorovali v zvieracích štúdiách s venetoklaxom zahŕňali od dávky závislé redukcie množstva lymfocytov a červených krviniek. Oba účinky boli reverzibilné po prerušení podávania venetoklaxu, pričom k obnove lymfocytov došlo 18 týždňov po liečbe. Ovplyvnené boli B-bunky aj T-bunky, ale k najsignifikantnejšiemu poklesu došlo u B-buniek.

Venetoklax spôsoboval aj nekrózu jednotlivých buniek v rôznych tkanivách, vrátane močového mechúra a exokrinného pankreasu bez narušenia integrity tkaniva alebo bez poškodenia funkcie orgánov; rozsah týchto nálezov bol minimálny alebo mierny.

Po približne 3 mesiacoch každodenného podávania venetoklaxu psom, spôsobil venetoklax progresívnu zmenu farby srsti v dôsledku úbytku melanínového pigmentu v srsti.

Karcinogenita/genotoxicita

Venetoklax a hlavný ľudský metabolit M27 neboli karcinogénne v 6-mesačnej štúdii karcinogenicity na transgénnych (Tg.rasH2) myšiach pri perorálnych dávkach venetoklaxu do 400 mg/kg/deň a pri jednorazovej dávke M27 v množstve 250 mg/kg/deň. Miera expozície (AUC) bola v porovnaní s AUC pri klinickom použití dávky 400 mg/deň pri venetoklaxe približne 2-násobná a pri M27 5,8-násobná.

Venetoklax nebol genotoxický v bakteriálnom teste mutagenity, in vitro teste chromozómových aberácií a v in vivo myšacom mikrojadrovom teste. M27 metabolit bol negatívny z hľadiska genotoxicity v teste bakteriálnej mutagenity a v teste chromozomálnych aberácií.

Reprodukčná toxicita

Nepozorovali sa žiadne účinky na fertilitu v štúdiách fertility a skorého embryonálneho vývoja u samčekov a samičiek myší. Testikulárna toxicita (zníženie počtu zárodočných buniek) sa pozorovala v štúdiách všeobecnej toxicity u psov pri expozíciách predstavujúcich 0,5- až 18-násobok AUC expozície u ľudí pri dávke 400 mg. Nedemonštrovala sa reverzibilita týchto nálezov.

V štúdiách embryo-fetálneho vývoja u myší sa venetoklax spájal so zvýšenými post-implantačnými stratami a zmenšením hmotnosti tela plodu pri expozíciách predstavujúcich 1,1-násobok AUC expozície u ľudí pri dávke 400 mg. Hlavný ľudský metabolit M27 bol spojený s post-implantačnou stratou a resorpciami pri expozíciách približne 9-krát vyšších ako AUC expozície M27 u ľudí pri dávke 400 mg venetoklaxu.

U králikov venetoklax preukázal maternálnu toxicitu, ale nie fetálnu toxicitu pri expozíciách predstavujúcich 0,1-násobok AUC expozície u ľudí pri dávke 400 mg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Venclyxto 10 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

Kopovidón (K 28)
Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)
Polysorbát 80 (E433)
Stearyl-fumarát sodný
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (E341 (ii))

Filmový obal

Žltý oxid železitý (E172)
Polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Mastenec (E553b)

Venclyxto 50 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

Kopovidón (K 28)
Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)
Polysorbát 80 (E433)
Stearyl-fumarát sodný
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (E341 (ii))

Filmový obal

Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)
Polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Mastenec (E553b)

Venclyxto 100 mg filmom obalené tablety:

Jadro tablety

Kopovidón (K 28)
Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)
Polysorbát 80 (E433)
Stearyl-fumarát sodný
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (E341 (ii))

Filmový obal

Žltý oxid železitý (E172)
Polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Mastenec (E553b)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Venclyxto 10 mg filmom obalené tablety

2 roky.

Venclyxto 50 mg filmom obalené tablety

2 roky.

Venclyxto 100 mg filmom obalené tablety

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Venclyxto filmom obalené tablety sa dodávajú:

• v blistroch: PVC/PE/PCTFE blistre s hliníkovou fóliou, obsahujúce 1, 2 alebo 4 filmom obalené tablety;
• vo fľašiach: HDPE fľaše s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom s indukčným tesnením, ktoré obsahujú 120 filmom obalených tabliet.

Venclyxto 10 mg filmom obalené tablety

Filmom obalené tablety sa dodávajú v škatuľkách obsahujúcich 10 alebo 14 tabliet (v blistroch s 2 tabletami).

Venclyxto 50 mg filmom obalené tablety

Filmom obalené tablety sa dodávajú v škatuľkách obsahujúcich 5 alebo 7 tabliet (v blistroch s 1 tabletou).

Venclyxto 100 mg filmom obalené tablety

Filmom obalené tablety sa dodávajú v škatuľkách

• obsahujúcich 7 (v blistroch s 1 tabletou) alebo 14 tabliet (v blistroch s 2 tabletami) alebo v multibalení obsahujúcom 112 tabliet (4 x 28 tabliet (v blistroch so 4 tabletami));
• obsahujúcich 360 tabliet (3 fľaše, každá so 120 tabletami).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 tabliet)
EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 tabliet)
EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 tabliet)
EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 tabliet)
EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 tabliet)
EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 tabliet)
EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) tabliet)
EU/1/16/1138/008 (100 mg, 360 tabliet)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. december 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. august 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 14/01/2025