VITRAKVI 20 mg/ml sol por (fľ.skl.jantár.) 2x50 ml

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

▼ Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

VITRAKVI 20 mg/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml perorálneho roztoku obsahuje larotrektinibsulfát v množstve zodpovedajúcom 20 mg larotrektinibu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každý ml perorálneho roztoku obsahuje 2 mg benzoanu sodného.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok.

Bezfarebný až žltý alebo oranžový alebo červený alebo hnedastý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

VITRAKVI je ako monoterapia indikované na liečbu dospelých a pediatrických pacientov so solídnymi nádormi s fúziou génu neurotropného tyrozínkinázového receptora (NTRK),

• ktorí majú ochorenie, ktoré je lokálne pokročilé, metastázujúce, alebo ktorého chirurgická resekcia by pravdepodobne spôsobila závažnú chorobnosť a pre ktorých neexistujú žiadne uspokojivé možnosti liečby (pozri časti 4.4. a 5.1).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom VITRAKVI musí byť začatá lekármi, ktorí majú skúsenosti s podávaním protinádorových terapií.

Pred začatím liečby liekom VITRAKVI sa má potvrdiť prítomnosť fúzie génov NTRK vo vzorke nádoru pomocou schváleného testu.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka u dospelých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo až kým nedôjde k neprijateľnej toxicite.

Pediatrická populácia

Dávkovanie u pediatrických pacientov je založené na ploche povrchu tela (Body Surface Area, BSA). Odporúčaná dávka u pediatrických pacientov je 100 mg/m² larotrektinibu dvakrát denne, maximálne 100 mg na dávku, až do progresie ochorenia alebo až kým nedôjde k neprijateľnej toxicite.

Vynechaná dávka

Ak pacient dávku vynechá, nemá užiť naraz dve dávky ako náhradu za vynechanú dávku. Pacienti majú užiť nasledujúcu dávku v nasledujúcom naplánovanom čase. Ak bude pacient po užití dávky vracať, nemá užiť ďalšiu dávku ako náhradu za vyvracanú dávku.

Úprava dávky

Pri všetkých nežiaducich reakciách 2. stupňa môže byť vhodné pokračovať v podávaní lieku, odporúča sa však dôkladné sledovanie, aby sa zaručilo, že sa nezhorší toxicita.

Pri všetkých nežiaducich reakciách 3. alebo 4. stupňa, ktoré nesúvisia s abnormálnymi výsledkami pečeňových testov:

• Podávanie lieku VITRAKVI sa má prerušiť, kým nežiaduca reakcia neustúpi alebo kým sa nezlepší na východiskovú úroveň alebo na 1. stupeň. Ak reakcia ustúpi do 4 týždňov, má sa znova začať v podávaní lieku s najbližšou upravenou dávkou.
• Ak nežiaduca reakcia neustúpi do 4 týždňov, podávanie lieku VITRAKVI sa má trvalo ukončiť.

Odporúčané úpravy dávky lieku VITRAKVI pri nežiaducich reakciách sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky lieku VITRAKVI pri nežiaducich reakciách

^a Pediatrickí pacienti na dávke 25 mg/m² dvakrát denne majú zostať na tejto dávke, aj keď sa plocha povrchu tela počas liečby zväčší na viac ako 1,0 m². Maximálna dávka má byť 25 mg/m² dvakrát denne pri tretej úprave dávky.

U pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať liek VITRAKVI ani po troch úpravách dávky, sa má podávanie lieku VITRAKVI trvalo ukončiť.

Odporúčané úpravy dávky v prípade abnormálnych výsledkov pečeňových testov počas liečby liekom VITRAKVI sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávky a opatrenia pre liečbu liekom VITRAKVI pri abnormálnych výsledkoch pečeňových testov.

ALT Alanínaminotrasferáza AST Aspartátaminotrasferáza

ULN horná hranica normálnej hodnoty (Upper Limit of Normal)

Osobitné populácie

Starší pacienti
U starších pacientov sa úprava dávky neodporúča (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov so stredne závažnou (Child-Pugh B) až závažnou (Child-Pugh C) poruchou funkcie pečene sa má počiatočná dávka lieku VITRAKVI znížiť o 50 %. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A) sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4
Ak je potrebné súbežné podávanie so silným inhibítorom CYP3A4, dávka lieku VITRAKVI sa má znížiť o 50 %. Po ukončení podávania inhibítora po dobu 3 až 5 polčasov eliminácie sa má pokračovať v podávaní dávky lieku VITRAKVI užívanej pred začatím podávania inhibítora CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Spôsob podávania

VITRAKVI je určené na perorálne použitie.

VITRAKVI je dostupné vo forme kapsúl alebo perorálneho roztoku s ekvivalentnou perorálnou biologickou dostupnosťou a obidve liekové formy sú vzájomne zameniteľné.

Perorálny roztok sa má podávať do úst pomocou perorálnej striekačky s objemom 1 ml alebo 5 ml alebo enterálne pomocou nazogastrickej výživovej sondy.

• Na podávanie dávok nižších ako 1 ml sa má použiť 1 ml perorálna striekačka. Vypočítaný objem dávky sa má zaokrúhliť na najbližších 0,1 ml.
• Na podávanie dávok od 1 ml sa má použiť 5 ml perorálna striekačka. Objem dávky sa má vypočítať so zaokrúhlením na najbližších 0,2 ml.
• Pri podávaní nazogastrickou výživovou sondou sa liek VITRAKVI nemá miešať s výživovými prípravkami. Miešanie s výživovými prípravkami by mohlo viesť k upchatiu sondy.
• Pre pokyny na použitie perorálnych striekačiek a výživových sond pozri časť 6.6.

Perorálny roztok sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla, ale nesmie sa užívať s grapefruitom ani grapefruitovým džúsom.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinnosť naprieč rôznymi typmi nádorov

Prínos lieku VITRAKVI bol preukázaný v jednoramenných klinických skúšaniach, ktoré zahŕňali relatívne malú vzorku pacientov, ktorých nádory vykazovali fúzie génu NTRK. Priaznivý účinok lieku VITRAKVI bol preukázaný na základe celkovej miery odpovede a trvania odpovede u obmedzeného počtu typu nádorov. Účinok môže byť kvantitatívne rozdielny podľa typu nádoru, ako aj súbežných genetických alterácií (pozri časť 5.1). Z týchto dôvodov sa má liek VITRAKVI použiť, iba ak neexistujú iné uspokojivé liečebné možnosti u ktorých bol preukázaný klinický prínos alebo ak takéto možnosti liečby boli vyčerpané (tj, nie sú žiadne uspokojivé možnosti liečby).

Neurologické reakcie

U pacientov, ktorí dostávali larotrektinib, boli hlásené neurologické reakcie vrátane závratu, poruchy chôdze a parestézie (pozri časť 4.8). K nástupu väčšiny neurologických reakcií došlo počas prvých troch mesiacov liečby. V závislosti od závažnosti a pretrvávania týchto príznakov sa má zvážiť prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie podávania lieku VITRAKVI (pozri časť 4.2).

Hepatotoxicita

U pacientov dostávajúcich larotrektinib boli hlásené abnormálne výsledky pečeňových testov vrátane zvýšených hladín ALT, AST, alkalickej fosfatázy (ALP) a bilirubínu (pozri časť 4.8). K väčšine zvýšení hladín ALT a AST došlo do 3 mesiacov po začatí liečby. U dospelých pacientov boli hlásené prípady hepatotoxicity so zvýšenými hladinami ALT a/alebo AST 2., 3. alebo 4. stupňa závažnosti a zvýšené hladiny bilirubínu ≥ 2x ULN.

U pacientov so zvýšenými hladinami pečeňových transamináz sa má na základe závažnosti prerušiť podávanie, upraviť dávka alebo natrvalo ukončiť liečba liekom VITRAKVI (pozri časť 4.2).

Má sa sledovať funkcia pečene vrátane hladín ALT, AST, ALP a bilirubínu pred prvou dávkou, potom každé 2 týždne počas prvého mesiaca liečby, následne mesačne počas ďalších 6 mesiacov liečby a potom pravidelne počas liečby. U pacientov, u ktorých sa vyvinú zvýšenia hladín transamináz, je potrebné častejšie testovanie (pozri časť 4.2).

Súbežné podávanie s CYP3A4/P-gp induktormi

Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných alebo stredne silných induktorov CYP3A4/P-gp s liekom VITRAKVI z dôvodu rizika zníženej expozície. (pozri časť 4.5).

Antikoncepcia u žien a mužov

Ženy vo fertilnom veku musia počas užívania lieku VITRAKVI a najmenej po dobu jedného mesiaca po ukončení liečby používať vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.5 a 4.6).

Mužov v plodnom veku s partnerkou vo fertilnom veku, ktorá nie je tehotná, je potrebné poučiť, aby počas liečby liekom VITRAKVI a po dobu najmenej jedného mesiaca po poslednej dávke používali vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Dôležité informácie o niektorých zložkách

Benzoan sodný: tento liek obsahuje 2 mg benzoanu sodného v 1 ml.

Sodík: tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v 5 ml, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5. Liekové a iné interakcie

Účinky iných látok na larotrektinib

Účinok inhibítorov CYP3A, P-gp a BCRP na larotrektinib

Larotrektinib je substrát cytochrómu P450 (CYP) 3A, P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Súbežné podávanie lieku VITRAKVI so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A a s inhibítormi P-gp a BCRP (napr. atazanavir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycín, troleandomycín, vorikonazol alebo grapefruit) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie larotrektinibu (pozri časť 4.2).

Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podávanie jednej 100 mg dávky lieku VITRAKVI s 200 mg dávkou itrakonazolu (silný inhibítor CYP3A a inhibítor P-gp a BCRP) jedenkrát denne po dobu 7 dní zvýšilo hodnotu Cmax larotrektinibu 2,8-násobne a hodnotu AUC 4,3-násobne.

Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podanie jednej 100 mg dávky lieku VITRAKVI s jednou 600 mg dávkou rifampicínu (inhibítor P-gp a BCRP) zvýšilo hodnotu Cmax larotrektinibu 1,8-násobne a hodnotu AUC 1,7-násobne.

Účinok induktora CYP3A a P-gp na larotrektinib

Súbežné podávanie lieku VITRAKVI so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A a silnými induktormi P-gp (napr. karbamazepín, fenobarbitál, fenytoín, rifabutín, rifampicín alebo ľubovník bodkovaný) môže znížiť plazmatické koncentrácie larotrektinibu a je potrebné sa im vyhnúť (pozri časť 4.4).

Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podávanie jednej 100 mg dávky lieku VITRAKVI so 600 mg dávkou rifampicínu (silný induktor CYP3A a P-gp) raz denne po dobu 11 dní znížilo hodnotu Cmax larotrektinibu o 71 % a hodnotu AUC o 81 %. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinku stredne silného induktora, ale očakáva sa zníženie expozície larotrektinibu.

Účinky larotrektinibu na iné látky

Účinok larotrektinibu na substráty CYP3A

Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podávanie lieku VITRAKVI (100 mg dvakrát denne po dobu 10 dní) zvýšilo hodnoty C_max a AUC perorálneho midazolamu 1,7-násobne v porovnaní so samotným midazolamom, čo naznačuje, že larotrektinib je slabým inhibítorom CYP3A.

Pri súbežnom používaní substrátov CYP3A s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. alfentanil, cyklosporín, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus alebo takrolimus) je u pacientov užívajúcich VITRAKVI potrebná opatrnosť. Ak sa u pacientov užívajúcich VITRAKVI vyžaduje súbežné použitie týchto substrátov CYP3A s úzkym terapeutickým rozsahom, z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií sa môžu vyžadovať zníženia dávok substrátov CYP3A.

Účinok larotrektinibu na substráty CYP2B6

In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib indukuje CYP2B6. Súbežné podávanie larotrektinibu so substrátmi CYP2B6 (napr. bupropión, efavirenz) môže znížiť ich expozíciu.

Účinok larotrektinibu na iné substráty transportérov

In vitro štúdie ukázali, že larotrektinib je slabý inhibítor OATP1B1. Nevykonali sa žiadne klinické štúdie na preskúmanie interakcií so substrátmi OATP1B1. Preto nie je možné vylúčiť, či môže súbežné podávanie larotrektinibu so substrátmi OATP1B1 (napr. valsartan, statíny) zvýšiť ich expozíciu.

Účinok larotrektinibu na substráty PXR regulovaných enzýmov

In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib je slabý induktor PXR regulovaných enzýmov (napr. rodina CYP2C a UGT). Súbežné podávanie larotrektinibu s CYP2C8, CYP2C9 or CYP2C19 substrátmi (napr. repaglinid, warfarín, tolbutamid alebo omeprazol) môže znížiť ich expozíciu.

Hormonálna antikoncepcia

V súčasnosti nie je známe, či môže larotrektinib znížiť účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie. A preto je potrebné poučiť ženy používajúce systémovo pôsobiacu hormonálnu antikoncepciu, aby navyše používali aj bariérovú metódu.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Na základe mechanizmu účinku nie je pri podávaní larotrektinibu gravidnej žene možné vylúčiť poškodenie plodu. Ženy vo fertilnom veku majú pred začatím liečby liekom VITRAKVI absolvovať tehotenský test.

Ženy vo fertilnom veku je potrebné poučiť, aby počas liečby liekom VITRAKVI a najmenej po dobu jedného mesiaca po poslednej dávke používali vysoko účinnú antikoncepciu. V súčasnosti nie je známe, či môže larotrektinib znížiť účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie, ženy používajúce systémovo pôsobiacu hormonálnu antikoncepciu je potrebné poučiť, aby navyše používali aj bariérovú metódu.

Mužov v plodnom veku s partnerkou vo fertilnom veku, ktorá nie je tehotná, je potrebné poučiť, aby počas liečby liekom VITRAKVI a po dobu najmenej jedného mesiaca po poslednej dávke používali vysoko účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití larotrektinibu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku VITRAKVI počas gravidity. Dojčenie

Nie je známe, či sa larotrektinib/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Dojčenie má byť počas liečby liekom VITRAKVI a po dobu 3 dní po poslednej dávke ukončené. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinku larotrektinibu na fertilitu. Pri štúdiách toxicity po opakovanom podávaní neboli pozorované žiadne významné účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

VITRAKVI má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí užívali larotrektinib, boli hlásené prípady závratu a únavy, väčšinou 1. a 2. stupňa počas prvých troch mesiacov liečby. To môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje počas tohto časového obdobia. Pacientov je potrebné poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, až kým nebudú mať dostatočnú istotu, že liečba liekom VITRAKVI ich nepriaznivo neovplyvňuje (pozri časť 4.4).

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 20 %) v poradí s klesajúcou frekvenciou boli zvýšená hladina ALT (35 %), zvýšená hladina AST (32 %), vracanie (29 %), anémia (28 %), zápcha (27 %), hnačka (26 %), nevoľnosť (23 %), únava (22 %) a závrat (20 %).

Väčšina nežiaducich reakcií bola 2. alebo 3. stupňa. 4. stupeň bol najvyšším hláseným stupňom nežiaducich reakcií v prípade zníženého počtu neutrofilov (2 %), zvýšenej hladiny ALT (1 %), zvýšenej hladiny AST, zníženého počtu leukocytov, zníženého počtu trombocytov, svalovej slabosti a zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy v krvi (každá < 1 %). Najvyšším hláseným stupňom nežiaducich reakcií bol 3. stupeň v prípade anémie (6 %), zvýšenia telesnej hmotnosti (4 %), hnačky (3 %), poruchy chôdze a vracania (každá 1 %) a únavy, závratu, parestézie, nevoľnosti, myalgie a zápchy (každá < 1 %).

K trvalému ukončeniu liečby liekom VITRAKVI z dôvodu nežiaducich reakcií, bez ohľadu na zaradenie, vzniknutých počas liečby a pripisovaných skúšanému lieku došlo u 2 % pacientov (2 prípady každý pre znížený počet neutrofilov, zvýšenú hladinu ALT a zvýšenú hladinu AST, po 1 prípade poruchy chôdze a svalovej slabosti). K väčšine nežiaducich reakcií vedúcich k zníženiu dávky došlo počas prvých troch mesiacov liečby.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnosť lieku VITRAKVI bola hodnotená u 361 pacientov s nádorom s pozitívnou fúziou TRK v jednom z troch prebiehajúcich klinických skúšaní; v klinickom skúšaní 1, 2 (“NAVIGATE”) a v klinickom skúšaní 3 (“SCOUT”) a po uvedení lieku na trh. Charakteristiky bezpečnostnej populácie pozostávali z pacientov s mediánom veku 39,0 rokov (rozsah: 0 až 90 rokov) pričom 37 % pacientov boli pediatrickí pacienti. V celej bezpečnostnej populácii (n=361) bol medián trvania liečby 13,1 mesiacov (rozsah: 0,1 až 76,4 mesiacov).

Nežiaduce liekové reakcie hlásené u pacientov (n=361) liečených liekom VITRAKVI sú uvedené v tabuľke 3 a tabuľke 4.

Nežiaduce liekové reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov.

Skupiny frekvencií sú definované pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Nežiaduce liekové reakcie hlásené u pacientov s nádormi s pozitívnou TRK fúziou liečených odporúčanou dávkou lieku VITRAKVI (celková bezpečnostná populácia, n=361) po uvedení lieku na trh

^a boli hlásené reakcie 4. stupňa
^b pre každý stupeň bola frekvencia nižšia ako < 1 %
^c nežiaduca reakcia dysgeúzia zahŕňa preferované termíny „dysgeúzia“ a „porucha chuti“
^d zahŕňa prípady s hladinami ALT/AST ≥ 3x ULN a hladinami bilirubínu ≥ 2x ULN

Tabuľka 4: Nežiaduce liekové reakcie hlásené u pediatrických pacientov s nádormi s pozitívnou TRK fúziou liečených odporúčanou dávkou lieku VITRAKVI (n = 135); všetky stupne

^a Dojčatá/batoľatá (28 dní až 23 mesiacov): bolo hlásených 5 nežiaducich reakcií 4. stupňa - znížený počet neutrofilov (neutropénia) a 2 zvýšenia hladiny alkalickej fosfatázy v krvi. Nežiaduce reakcie 3. stupňa zahŕňali 11 prípadov zníženého počtu neutrofilov (neutropénia), 4 prípady zvýšenia hladiny ALT, po 3 prípady anémie, zvýšenej telesnej hmotnosti (abnormálne priberanie), po 2 prípady zvýšenia hladiny alkalickej fosfatázy, hnačky a vracania a 1 prípad zvýšenia hladiny AST.

^b Deti (2 až 11 rokov): bola hlásená 1 nežiaduca reakcia 4. stupňa - znížený počet leukocytov. Bolo hlásených 8 prípadov nežiaducej reakcie 3. stupňa - znížený počet neutrofilov (neutropénia), po 2 prípady anémie, hnačky a vracania a po 1 prípade zvýšenia hladiny ALT, zvýšenia hladiny AST, porúch chôdze, zvýšenej telesnej hmotnosti (abnormálneho priberania), parestézie a myalgie.

^c Adolescenti (12 až < 18 rokov): Neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie 4. stupňa. Pre reakcie 3. stupňa boli hlásené po 1 prípade zvýšenie hladiny ALT, zvýšenie hladiny AST, únava, porucha chôdze a svalová slabosť.

Popis vybratých nežiaducich reakcií

Neurologické reakcie

V celkovej bezpečnostnej databáze (n=361) sa pozorovala neurologická nežiaduca reakcia maximálne 3. alebo 4. stupňa, ktorá sa pozorovala u 10 (3 %) pacientov a zahŕňala poruchy chôdze (4 pacienti, 1 %), závrat (3 pacienti, < 1 %) a parestéziu (3 pacienti, < 1 %). Celková miera výskytu bola 20 % v prípade závratu, 6 % v prípade parestézie a 5 % v prípade poruchy chôdze. Neurologické reakcie vedúce k úprave dávky alebo prerušeniu liečby zahŕňali závrat (1 %), poruchu chôdze (< 1 %) a parestéziu (< 1 %). Jeden pacient trvale ukončil liečbu kvôli poruche chôdze 3. stupňa. Vo všetkých prípadoch okrem jedného boli pacienti s dôkazom protinádorovej aktivity, ktorí vyžadovali zníženie dávky, schopní pokračovať v dávkovaní pri zníženej dávke a/alebo podľa rozpisu (pozri časť 4.4).

Hepatotoxicita

U pacientov liečených liekom VITRAKVI sa pozorovali abnormálne výsledky pečeňových testov vrátane hladín ALT, AST, ALP a bilirubínu.

V databáze vyhodnotenia celkovej bezpečnosti (n=361) sa pozorovalo zvýšenie transamináz maximálne 4. stupňa v prípade zvýšenia hladiny ALT u 7 pacientov (2 %) a zvýšenie AST u 4 pacientov (1 %). 3. stupeň v prípade zvýšení hladín ALT sa pozoroval u 25 (7 %) pacientov a AST u 22 (6 %) pacientov. Väčšina zvýšení 3. stupňa bola prechodná a vyskytovala sa v prvých troch mesiacoch liečby a do 3. až 4. mesiaca sa znížila na 1. stupeň. Zvýšenie hladiny ALT 2. stupňa sa pozorovalo u 35 (10 %) pacientov a AST 2. stupňa u 32 (9 %) pacientov, zvýšenie hladiny ALT 1. stupňa sa pozorovalo u 173 (48 %) pacientov a zvýšenie hladiny AST 1. stupňa sa pozorovalo u 177 (49 %) pacientov.

Zvýšenie hladiny ALT vedúce k úpravám dávky alebo prerušeniu liečby sa vyskytlo u 24 (7 %) pacientov a zvýšenie hladiny AST vedúce k úpravám dávky u 21 (6 %) pacientov (pozri časť 4.4). Dvaja pacienti trvalo ukončili liečbu, 1 pacient kvôli zvýšeniam hladín ALT 3. stupňa a AST 3. stupňa.

U dospelých pacientov boli hlásené prípady hepatotoxicity so zvýšeniami hladín ALT a/alebo AST 2., 3. alebo 4. stupňa závažnosti a zvýšenia hladiny bilirubínu ≥ 2x ULN. V niektorých prípadoch sa prerušilo podávanie lieku VITRAKVI a znovu sa začalo so zníženou dávkou, zatiaľ čo v iných prípadoch sa liečba natrvalo ukončila (pozri časť 4.4).

Ďalšie informácie o osobitných populáciách

Pediatrická populácia

Z 361 pacientov liečených liekom VITRAKVI bolo 135 (37 %) pacientov vo veku od narodenia do < 18 rokov (n=13 vo veku od narodenia až < 3 mesiacov, n=4 vo veku ≥ 3 mesiacov až < 6 mesiacov, n=17 vo veku ≥ 6 mesiacov až < 12 mesiacov, n=9 vo veku ≥ 12 mesiacov až < 2 rokov, n=31 vo veku ≥ 2 rokov až < 6 rokov, n=36 vo veku ≥ 6 rokov až < 12 rokov, n=25 vo veku ≥ 12 rokov až < 18 rokov). Väčšina nežiaducich reakcií mala závažnosť 1. alebo 2. stupňa a ustúpila bez úpravy dávky lieku VITRAKVI alebo ukončenia liečby. Nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa závažnosti boli vo všeobecnosti pozorované častejšie u pacientov vo veku < 6 rokov. Boli hlásené u 69 % pacientov od narodenia do < 3 mesiacov a u 44 % pacientov od ≥ 3 mesiacov do < 6 rokov. Znížený počet neutrofilov viedol podľa hlásení k vysadeniu skúšaného lieku, úprave dávkovania a prerušeniu dávkovania.

Starší pacienti

Z 361 pacientov v celej populácii na vyhodnotenie bezpečnosti, ktorí dostávali VITRAKVI, bolo 69 (19 %) pacientov vo veku 65 rokov a starších a 22 (6 %) pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Bezpečnostný profil u starších pacientov (≥ 65 rokov) je konzistentný s profilom pozorovaným u mladších pacientov. Nežiaduca reakcia závrat (30 % oproti 28 % u všetkých dospelých pacientov), anémia (35 % oproti 27 % u všetkých dospelých pacientov), hnačka (25 % oproti 22 % u všetkých dospelých pacientov), svalová slabosť (13 % oproti 10 % u všetkých dospelých pacientov), znížený počet trombocytov (12 % oproti 6 % u všetkých dospelých pacientov, porucha chôdze (9 % oproti 5 % u všetkých dospelých pacientov) a dysgeúzia (9 % oproti 6 % u všetkých dospelých pacientov) boli častejšie u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním liekom VITRAKVI sú obmedzené. Príznaky predávkovania nie sú stanovené. V prípade predávkovania majú lekári nasadiť všeobecné podporné opatrenia a symptomatickú liečbu (pozri časť 5.1).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, iné cytostatiká; ATC kód: L01EX12.

Mechanizmus účinku

Larotrektinib je adenozíntrifosfát (ATP) kompetetívny a selektívny inhibítor tropomyozínovej receptorovej kinázy (TRK), ktorý bol zámerne navrhnutý tak, aby sa zabránilo aktivite s necieľovými kinázami. Cieľom larotrektinibu je rodina TRK proteínov vrátane TRKA, TRKB a TRKC, ktoré sú kódované génmi NTRK1, NTRK2 a NTRK3, v uvedenom poradí. V širokom rozsahu testov purifikácie enzýmov larotrektinib inhiboval TRKA, TRKB a TRKC s hodnotami IC50 v rozsahu od 5 do 11 nM. Jediná iná kinázová aktivita sa vyskytla pri 100-násobne vyšších koncentráciách. V in vitro a in vivo nádorových modeloch vykazoval larotrektinib protinádorovú aktivitu v bunkách s konštitutívnou aktiváciou proteínov TRK, ktorá bola následkom génových fúzií, delécie proteínovej regulačnej domény alebo v bunkách s nadmernou expresiou proteínu TRK.

Rámcové udalosti fúzie génov vyplývajúce z chromozomálnych preusporiadaní ľudských génov NTRK1, NTRK2 a NTRK3 vedú k tvorbe onkogénnych fúznych proteínov TRK. Tieto výsledné nové chimérické onkogénne proteíny sú aberantne exprimované a podporujú konštitutívnu kinázovú aktivitu následne aktivujúcu výstupné bunkové signálne dráhy, ktoré sa podieľajú na proliferácii a prežívaní buniek vedúcich k nádorovému ochoreniu spôsobenému fúznymi proteínmi TRK.

Po progresii pri podávaní inhibítorov TRK boli pozorované mutácie spôsobujúce získanú rezistenciu. Larotrektinib mal minimálnu aktivitu v bunkových líniách s bodovými mutáciami v kinázovej doméne TRKA vrátane klinicky identifikovanej mutácie spôsobujúcej získanú rezistenciu, G595R. Bodové mutácie v kinázovej doméne TRKC s klinicky identifikovanou získanou rezistenciou na larotrektinib zahŕňajú G623R, G696A a F617L.

Molekulárne príčiny primárnej rezistencie na larotrektinib nie sú známe. Z tohoto dôvodu nie je známe, či prítomnosť súbežného onkogénneho drivera naviac okrem fúzie génu NTRK, ovplyvňuje účinnosť inhibície TRK. Meraný vplyv akejkoľvek súbežnej genómovej alterácie na účinnosť larotrektinibu je uvedený nižšie v texte (pozri časť Klinická účinnosť).

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziológia srdca

U 36 zdravých dospelých osôb, ktoré dostali jednorazové dávky v rozsahu od 100 mg do 900 mg, liek VITRAKVI nepredlžoval interval QT v žiadnom klinicky významnom rozsahu.

Dávka 200 mg zodpovedá maximálnej expozícii (Cmax) podobnej expozícii pozorovanej pri podávaní larotrektinibu 100 mg dvakrát denne v ustálenom stave. Pri podávaní lieku VITRAKVI sa pozorovalo malé skrátenie intervalu QTcF s maximálnym priemerným účinkom pozorovaným medzi 3. a 24. hodinou po dosiahnutí Cmax, s geometrickým priemerným skrátením intervalu QTcF od východiskovej hodnoty o -13,2 ms (rozsah -10 až -15,6 ms). Klinický význam tohto zistenia nebol stanovený.

Klinická účinnosť

Prehľad štúdií

Účinnosť a bezpečnosť lieku VITRAKVI sa skúmali v troch multicentrických, otvorených, jednoramenných klinických štúdiách u dospelých a pediatrických pacientov s nádorovým ochorením (tabuľka 5). Tieto štúdie stále prebiehajú.

Pacienti so zdokumentovanou fúziou génov NTRK a bez nej sa mohli zúčastniť štúdie 1 a štúdie 3 („SCOUT“). Predpokladom pre zaradenie pacientov do štúdie 2 („NAVIGATE“) bolo nádorové ochorenie s fúziou TRK. Súbor súhrnnej analýzy účinnosti zahŕňal 302 pacientov s nádorovým ochorením s fúziou TRK zaradených do týchto troch štúdií, ktorí mali merateľné ochorenie vyhodnotené metódou RECIST verzia 1.1, primárny nádor nezasahujúci CNS a dostali aspoň jednu dávku larotrektinibu k júlu 2023. Títo pacienti museli už absolvovať predchádzajúcu štandardnú liečbu príslušnú pre ich typ nádoru a štádium ochorenia, alebo podľa názoru skúšajúceho by museli podstúpiť radikálny chirurgický zákrok (ako napríklad amputácia končatiny, resekcia tváre alebo zákrok spôsobujúci paralýzu), prípadne u nich muselo byť nepravdepodobné, že by tolerovali dostupné štandardné liečby pokročilého štádia ochorenia alebo by z nich mali nejaký klinicky významný prínos.

Hlavnými kritériami výsledkov účinnosti boli celková miera odpovede (Overall Response Rate, ORR) a trvanie odpovede (Duration of Response, DOR), ktoré určovala zaslepená nezávislá revízna komisia (Blinded Independent Review Committee, BIRC).

Okrem toho 55 pacientov s primárnymi nádormi CNS a merateľným ochorením na začiatku štúdie bolo liečených v štúdii 2 („NAVIGATE“) a v štúdii 3 („SCOUT“). Štyridsať z 55 pacientov s primárnymi nádormi CNS absolvovali predchádzajúcu liečbu rakoviny (chirurgický zákrok, rádioterapia a/alebo predchádzajúca systémová terapia). Odpovede nádorového ochorenia na liečbu vyhodnocoval skúšajúci s použitím kritérií RANO alebo RECIST verzia 1.1.

Identifikácia fúzií génov NTRK sa opierala o vzorky tkanív pre metódy molekulárnych testov: sekvenovanie novej generácie (NGS) použité u 320 pacientov, polymerázová reťazová reakcia (PCR) použitá u 14 pacientov, fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH) použitá u 18 pacientov a iné metódy testovania (sekvenovanie, nanoreťazec, Sangerovo sekvenovanie alebo chromozomálna mikromatica) použité u 5 pacientov.

Tabuľka 5: Klinické štúdie prispievajúce k analýzam účinnosti liečby solídnych a primárnych nádorov CNS

* pozostáva z 302 pacientov s vyhodnotením odpovede nádorového ochorenia na liečbu komisiou IRC a 55 pacientov s primárnymi nádormi CNS (vrátane astrocytómu, gangliogliómu, glioblastómu, gliómu, glioneronálnych nádorov, neuronálnych a zmiešaných neuronálno-gliálnych nádorov a primitívneho neuro-ektodermálneho nádoru, nešpecifické) s vyhodnotením odpovede nádorového ochorenia na liečbu skúšajúcim
^a GIST: gastrointestinálny stromálny nádor
^b mozgové metastázy sa pozorovali u niektorých pacientov s nasledujúcimi typmi nádorov: pľúca (NSCLC, SCLC), štítna žľaza, melanóm, prsník (nesekrečný), vonkajší zvukovod, sarkóm mäkkého tkaniva a semenníky
^c NSCLC: nemalobunkový karcinóm pľúc
^d SCLC: malobunkový karcinóm pľúc
^e hepatocelulárny karcinóm

Východiskové charakteristiky pre 302 pacientov s pevnými nádormi s fúziou génov NTRK v súhrnnej analýze boli nasledovné: medián veku 44 rokov (rozsah 0 až 90 rokov), 33 % vo veku < 18 rokov a 67 % vo veku ≥ 18 rokov, 55 % belochov a 47 % mužov a ECOG PS 0 až 1 (88 %), 2 (10 %) alebo 3 (2 %). 91 % pacientov už predtým podstúpilo liečbu ich nádorového ochorenia definovanú ako chirurgický zákrok, rádioterapia alebo systémová terapia. Z nich 71% podstúpilo predchádzajúcu systémovú terapiu s mediánom 1 predchádzajúceho systémového liečebného režimu. 26 % zo všetkých pacientov nepodstúpilo žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu. Z týchto 302 pacientov boli najčastejšie zastúpenými typmi nádorov sarkóm mäkkých tkanív (24 %), infantilný fibrosarkóm (16 %), karcinóm pľúc (11 %), karcinóm štítnej žľazy (10 %), nádor slinných žliaz (9 %) a karcinóm hrubého čreva (8 %).

Východiskové charakteristiky pre 55 pacientov s primárnymi nádormi CNS s fúziou génov NTRK hodnotené skúšajúcim boli nasledovné: medián veku 11 rokov (rozsah 0 až 79 rokov), 38 pacientov vo veku < 18 rokov a 17 pacientov vo veku ≥ 18 rokov, 36 pacientov belochov a 27 pacientov mužského pohlavia a ECOG PS 0 až 1 (47 pacientov) alebo ECOG PS 2 (5 pacienti). 52 (95 %) pacientov už predtým podstúpilo liečbu nádorového ochorenia definovanú ako chirurgický zákrok, rádioterapia alebo systémová terapia. Medián podanej predchádzajúcej systémovej liečby (režimu) bol 1.

Výsledky hodnotenia účinnosti

Súhrnné výsledky účinnosti pre celkovú mieru odpovede, trvanie odpovede a čas do prvej odpovede, v primárnej analýze populácie (n=302) a s post-hoc pridaním primárnych nádorov CNS (n=55) sú zahrnuté v súhrnnej populácii (n=357), sú uvedené v tabuľke 6 a tabuľke 7.

Tabuľka 6: Súhrnné výsledky účinnosti v prípade solídnych nádorov s primárnymi nádormi CNS a bez nich

NR: nedosiahnuté
+ označuje trvajúcu odpoveď
^a Analýza vykonaná nezávislou revíznou komisiou podľa RECIST verzie 1.1 pre solídne nádory s výnimkou primárnych nádorov CNS (302 pacientov).
^b Vyhodnotenie skúšajúcim pomocou kritérií RANO alebo RECIST verzie 1.1 pre primárne nádory CNS (55 pacientov).
^c Patologická CR bola CR, ktorú dosiahli pacienti liečení larotrektinibom a následne podstúpili chirurgickú resekciu so žiadnymi životaschopnými nádorovými bunkami a negatívnymi okrajmi pri pochirurgickom patologickom hodnotení. Najlepšia predchirurgická odpoveď pre týchto pacientov bola reklasifikovaná patologická CR po chirurgickom zákroku podľa RECIST verzie 1.1.

Tabuľka 7: Celková miera odpovede podľa typu nádoru*

DOR: trvanie odpovede NE: nemožno vyhodnotiť NR: nedosiahnuté

* pre nasledujúce typy nádorov nie sú k dispozícii žiadne údaje: cholangiokarcinóm (n=4), žalúdok (n=3), prostata (n=2), slepé črevo, pečeň, dvanástnik, lipofibromatóza, pažerák, konečník, semenníky, týmus, urotelový karcinóm, maternica (každý n=1)
+ označuje trvajúcu odpoveď a hodnotená na základe analýzy vykonanej nezávislou revíznou komisiou podľa RECIST 1.1 pre všetky typy nádorov okrem pacientov s primárnym nádorom CNS, ktorí boli hodnotení na základe hodnotenia skúšajúcich použitím kritérií RANO alebo RECIST verzie 1.1
^b 3 s úplnou odpoveďou, 2 s čiastočnou odpoveďou
^c 1 s úplnou odpoveďou, 2 s čiastočnou odpoveďou

Z dôvodu zriedkavosti výskytu nádorového ochorenia s fúziou TRK boli pacienti skúmaní v rámci viacerých typov nádorov s limitovaným počtom pacientov v prípade niektorých typov nádorov, čo spôsobilo nejednoznačnosť v odhade celkovej odpovede podľa typu nádoru. ORR pre celkovú populáciu nemusí zodpovedať očakávanej odpovedi u jednotlivých typov nádorov.

V subpopulácii dospelých (n=220) bola ORR 50 %. V pediatrickej subpopulácii (n=137) bola ORR 72 %.

U 247 pacientov so širokou molekulárnou charakterizáciou pred liečbou larotrektinibom, bola celková miera odpovede 54 % u 117 pacientov, ktorí mali naviac aj iné genomické alterácie okrem fúzie génu NTRK a u 130 pacientov bez iných genomických alterácií bola celková miera odpovede 68 %.

Súhrnná primárna analýza

Súhrnná primárna analýza pozostávala z 302 pacientov a nezahŕňala primárne nádory CNS. Medián trvania liečby pred progresiou ochorenia bol 14,4 mesiacov (rozsah: 0,1 až 87,4 mesiacov) na základe údajov z júla 2023 (ukončenie získavania údajov). 53 % pacientov dostávalo VITRAKVI po dobu 12 mesiacov alebo dlhšie, 36 % dostávalo VITRAKVI po dobu 24 mesiacov alebo dlhšie a 24 % dostávalo VITRAKVI po dobu 36 mesiacov alebo dlhšie,s následnými kontrolami pokračujúcimi v čase analýzy.

V čase analýzy medián trvania odpovede bol 43,3 mesiacov (rozsah: 0,0+ až 73,7+ mesiacov), pričom odhadom trvalo 79 % [95 % IS: 72, 85] odpovedí 12 mesiacov alebo dlhšie, 67 % odpovedí [95% IS: 60, 74] trvalo 24 mesiacov alebo dlhšie a 55 % odpovedí [95% IS: 47, 64] trvalo 36 mesiacov alebo dlhšie. 83 % [95 % IS: 79, 87] liečených pacientov bolo jeden rok po začatí liečby nažive, 74 % [95 % IS: 68, 79] bolo dva roky po začatí liečby nažive a 70 % [95 % IS: 64, 75] tri roky s ešte nedosiahnutým mediánom celkového prežívania. Medián prežívania bez progresie bol 28,1 mesiacov v čase analýzy, s mierou prežívania bez progresie 62 % [95 % IS: 56, 68] po 1 roku, 54 % [95% IS: 48, 60] po 2 rokoch a 43 % [95 % IS: 37, 50] po 3 rokoch.

Medián zmeny veľkosti nádoru v súhrnnej primárnej analýze predstavoval zmenšenie o 65 %.

Pacienti s primárnymi nádormi CNS

V čase ukončenia získavania údajov z 55 pacientov s primárnymi nádormi CNS bola pozorovaná potvrdená odpoveď u 15 pacientov (27 %), pričom 3 z 55 pacientov (5 %) mal úplnú odpoveď a 12 pacientov (22 %) malo čiastočnú odpoveď. Ďalších 24 pacientov (44 %) malo stabilné ochorenie. 12 pacienti (22 %) mali progresívne ochorenie. V čase ukončenia získavania údajov bola doba liečby v rozsahu od 1,2 do 62,9 mesiacov a u 16 z 55 pacientov stále prebiehala, pričom 15 z týchto pacientov dostávalo liečbu po progresii ochorenia.

Registrácia s podmienkou

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

U pacientov s nádorovým ochorením dostávajúcich kapsuly VITRAKVI sa maximálne plazmatické hladiny (Cmax) larotrektinibu dosiahli približne 1 hodinu po podaní dávky. Polčas (t½) je približne 3 hodiny a ustálený stav sa dosiahne do 8 dní pri 1,6-násobnej systémovej akumulácii. Pri odporúčanej dávke 100 mg užívanej dvakrát denne boli u dospelých v ustálenom stave aritmetický priemer (± štandardná odchýlka) C_max 914 ± 445 ng/ml a denná hodnota AUC 5 410 ± 3 813 ng*h/ml. In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib nie je substrátom pre OATP1B1 ani pre OATP1B3.

In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib pri klinicky významných koncentráciách neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 a je nepravdepodobné, že by mal vplyv na klírens substrátov týchto CYP.

In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib pri klinicky významných koncentráciách neinhibuje transportéry BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ani

MATE2-K a je nepravdepodobné, že by mal vplyv na klírens substrátov týchto transportérov.

Absorpcia

VITRAKVI je dostupný vo forme kapsúl a perorálneho roztoku.

Priemerná absolútna biologická dostupnosť larotrektinibu bola 34 % (rozsah: 32 % až 37 %) po jednorazovej perorálnej dávke 100 mg. U zdravých dospelých osôb bola hodnota AUC larotrektinibu podaného vo forme perorálneho roztoku podobná ako v prípade kapsuly, s hodnotou C_max 36 % vyššou v prípade perorálneho roztoku.

U zdravých osôb, ktorým sa podával VITRAKVI po jedle s vysokým obsahom tukov a kalórií, sa v porovnaní s hodnotami C_max a AUC pri podávaní po noci nalačno hodnota C_max larotrektinibu znížila o približne 35 % a nedošlo k žiadnemu vplyvu na AUC.

Účinok látok zvyšujúcich žalúdočné pH na larotrektinib

Rozpustnosť larotrektinibu je závislá od pH. In vitro štúdie ukazujú, že v kvapalných objemoch významných pre gastrointestinálny (GI) trakt je larotrektinib úplne rozpustný v celom rozsahu pH GI traktu. Preto nie je pravdepodobné, že by látky meniace pH ovplyvňovali larotrektinib.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem larotrektinibu u zdravých dospelých osôb bol 48 l po intravenóznom podaní i.v. mikrotracera v kombinácii so 100 mg perorálnou dávkou. Naviazanie larotrektinibu na ľudské plazmatické bielkoviny in vitro bolo približne 70 % a bolo nezávislé od koncentrácie lieku. Pomer koncentrácií lieku v krvi k plazme bol približne 0,9.

Biotransformácia

Larotrektinib sa metabolizoval najmä prostredníctvom CYP3A4/5 in vitro. Po perorálnom podaní jednej 100 mg dávky rádioaktívne označeného larotrektinibu zdravým dospelým osobám boli hlavnými rádioaktívnymi zložkami lieku v krvnom obehu nezmenený larotrektinib (19 %) a O-glukuronid, ktorý vzniká po strate podielu hydroxypyrolidínovej močoviny (26 %).

Eliminácia

Polčas larotrektinibu v plazme u pacientov s nádorovým ochorením, ktorým sa VITRAKVI podávalo v dávke 100 mg dvakrát denne, bol približne 3 hodiny. Priemerný klírens (CL) larotrektinibu bol približne 34 l/h po intravenóznom podaní i.v. mikrotracera v kombinácii so 100 mg perorálnou dávkou VITRAKVI.

Vylučovanie

Po perorálnom podaní 100 mg rádioaktívne označeného larotrektinibu zdravým dospelým osobám sa 58 % z podanej rádioaktivity vylúčilo v stolici a 39 % sa vylúčilo v moči a keď bola podaná dávka i.v. mikrotracera v kombinácii so 100 mg perorálnou dávkou larotrektinibu, 35 % z podanej rádioaktivity sa vylúčilo v stolici a 53 % sa vylúčilo v moči. Podiel vylúčený vo forme nezmeneného lieku v moči predstavoval 29 % po podaní dávky i.v. mikrotracera, čo naznačuje, že priame vylučovanie obličkami predstavovalo 29 % z celkového klírensu.

Linearita/nelinearita

Plocha pod krivkou časového priebehu plazmatickej koncentrácie (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) larotrektinibu po jednorazovej dávke u zdravých dospelých osôb boli až do 400 mg úmerné dávke a pri dávkach 600 až 900 mg boli mierne vyššie ako úmerné.

Osobitné populácie

Pediatrickí pacienti

Na základe výsledkov populačných farmakokinetických analýz, expozície (Cmax a AUC) u pediatrických pacientov pri odporúčanej dávke 100 mg/m² s maximálnou dávkou 100 mg dvakrát denne bola expozícia vyššia ako u dospelých (≥ 18 ročných) u ktorých bola podávaná dávka 100 mg dvakrát denne (pozri tabuľku 8). Údaje, ktoré určujú expozíciu u malých detí (vo veku 1 mesiac až < 2 roky) pri odporúčanej dávke sú obmedzené (n=40).

Tabuľka 8: Expozícia (Cmax a AUC na deň 1^a) u pacientov rozdelených do vekových skupín pri odporúčanej dávke 100 mg/m², s maximálnou dávkou 100 mg dvakrát denne

^a plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času počas 24 hodín v deň 1
^b počet pacientov získaných z údajov k 26. novembru 2020
^c násobný rozdiel je pomer uvedenej vekovej skupiny k skupine ≥ 18 rokov. Násobný rozdiel 1 sa rovná žiadnemu rozdielu.

Starší pacienti
Údaje o starších pacientoch sú obmedzené. Farmakokinetické údaje sú k dispozícii len u 2 pacientov starších ako 65 rokov.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Uskutočnila sa farmakokinetická štúdia u pacientov s miernou (Child-Pugh A), stredne závažnou (Child-Pugh B) a závažnou (Child-Pugh C) poruchou funkcie pečene a u zdravých dospelých kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene zodpovedajúcou veku, indexom telesnej hmotnosti a pohlavím. Všetci účastníci dostali jednu 100 mg dávku larotrektinibu. U účastníkov s miernou, strednou a závažnou poruchou funkcie pečene sa pozorovalo 1,3-násobné, 2-násobné a 3,2-násobné zvýšenie hodnoty AUC0-inf larotrektinibu, v uvedenom poradí, oproti účastníkom s normálnou funkciou pečene. Pre hodnotu Cmax sa pozorovalo mierne 1,1-násobné, 1,1-násobné a 1,5-násobné zvýšenie, v uvedenom poradí.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Uskutočnila sa farmakokinetická štúdia u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu vyžadujúcim si dialýzu a u zdravých dospelých kontrolných osôb s normálnou funkciou obličiek zodpovedajúcou veku, indexom telesnej hmotnosti a pohlavím. Všetci účastníci dostali jednu 100 mg dávku larotrektinibu. U účastníkov s poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo 1,25-násobné zvýšenie hodnoty Cmax a 1,46-násobné zvýšenie hodnoty AUC0-inf larotrektinibu oproti účastníkom s normálnou funkciou obličiek.

Iné osobitné populácie
Pohlavie nemalo vplyv na farmakokinetické vlastnosti larotrektinibu v klinicky významnom rozsahu. Nebolo k dispozícii dostatok údajov na preskúmanie možného vplyvu rasy na systémovú expozíciu larotrektinibu.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Systémová toxicita

Systémová toxicita sa hodnotila v štúdiách s denným perorálnym podávaním po dobu až 3 mesiacov potkanom a opiciam. Kožné lézie obmedzujúce dávku sa pozorovali len u potkanov a boli primárne zodpovedné za mortalitu a chorobnosť. U opíc sa nepozorovali žiadne kožné lézie.

Klinické príznaky gastrointestinálnej toxicity obmedzovali dávku u opíc. U potkanov sa pozorovala závažná toxicita (STD10) pri dávkach zodpovedajúcich 1- až 2-násobku hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. U opíc sa nepozorovala žiadna významná systémová toxicita pri dávkach, ktoré zodpovedajú > 10-násobku hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke.

Embryotoxicita/teratogenita

Larotrektinib nebol teratogénny ani embryotoxický pri dennom podávaní počas obdobia organogenézy gravidným potkanom a králikom v dávkach toxických pre matku, t. j. zodpovedajúcich 32-násobku (u potkanov) a 16-násobku (u králikov) hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. Larotrektinib prechádza placentou u oboch druhov.

Reprodukčná toxicita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility s larotrektinibom. V 3-mesačných štúdiách toxicity nevykazoval larotrektinib žiadny histologický účinok na samčie reprodukčné orgány u potkanov a opíc pri najvyšších testovaných dávkach zodpovedajúcich približne 7-násobku (u samcov potkanov) a 10-násobku (u samcov opíc) hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. Larotrektinib navyše nevykazoval žiadny účinok na spermatogenézu u potkanov.

V 1-mesačnej štúdii s opakovanými dávkami u potkanov sa pozorovalo menej žltých teliesok, zvýšený výskyt anestru a znížená hmotnosť maternice s atrofiou maternice a tieto účinky boli reverzibilné.

Počas 3-mesačných štúdií toxicity u potkanov a opíc pri dávkach zodpovedajúcich približne 3-násobku (u samíc potkanov) a 17-násobku (u samíc opíc) hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke sa nepozorovali žiadne účinky na samičie reprodukčné orgány.

Larotrektinib sa podával mláďatám potkanov od 7. do 70. postnatálneho dňa (PND). Pri vysokej úrovni dávok zodpovedajúcej 2,5- až 4-násobku hodnoty AUC pri odporúčanej dávke sa pozorovala úmrtnosť pred odstavením kojených mláďat (pred 21. PND). Účinky na rast a nervový systém sa pozorovali pri 0,5- až 4-násobku hodnoty AUC pri odporúčanej dávke. U samcov aj samíc mláďat bol pred ich odstavením pozorovaný znížený prírastok telesnej hmotnosti, pričom u samíc došlo na konci expozície po odstavení k jeho zvýšeniu, zatiaľ čo u samcov bol pozorovaný znížený prírastok telesnej hmotnosti aj po odstavení, bez zotavenia. Zníženie rastu samcov bolo spojené s oneskoreným dospievaním. Účinky na nervový systém (t. j. zmenená funkčnosť zadných končatín a pravdepodobne zvýšené zatváranie očných viečok) vykazovali čiastočný ústup. Na úrovni vysokých dávok sa hlásil aj pokles miery výskytu gravidít napriek normálnemu páreniu.

Genotoxicita a karcinogenita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity s larotrektinibom.

Larotrektinib nebol mutagénny v testoch bakteriálnej reverznej mutácie (Ames) a v testoch in vitro mutagenézy u cicavcov. Larotrektinib bol negatívny v mikronukleovom teste in vivo u myší pri maximálnej tolerovanej dávke 500 mg/kg.

Farmakologická bezpečnosť

Farmakologická bezpečnosť larotrektinibu sa hodnotila v niekoľkých štúdiách in vitro a in vivo, ktoré hodnotili účinky na CV, CNS, respiračné a GI systémy u rôznych druhov. Larotrektinib nemal žiadny nežiaduci účinok na hemodynamické parametre a intervaly EKG u telemetricky monitorovaných opíc pri expozíciách (Cmax), ktoré sú približne 6-násobkom terapeutických expozícií u ľudí. Larotrektinib nevykazoval u dospelých zvierat (potkanov, myší, opíc cynomolgus) pri expozícii (C_max) najmenej 7-krát vyššej ako je expozícia u ľudí žiadne neurobehaviorálne nálezy. Larotrektinib nemal žiadny účinok na respiračné funkcie u potkanov pri expozíciách (C_max), ktoré boli najmenej 8-násobkom terapeutickej expozície u ľudí. U potkanov spôsobil larotrektinib zrýchlený prechod črevami a zvýšenú žalúdočnú sekréciu a kyslosť.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

čistená voda
hydroxypropylbetadex 0.69
sukralóza (E 955)
citrónan sodný (E 331)
benzoan sodný (E 211)
jahodová príchuť
kyselina citrónová (E 330)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky.

Po prvom otvorení: 10 dní. Uchovávajte v chladničke (2°C–8°C).

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C–8°C). Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z jantárového skla (typu III) s polypropylénovým (PP) detským bezpečnostným uzáverom so závitom.

Každá škatuľa obsahuje dve fľaše, každá obsahuje 50 ml perorálneho roztoku.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie

Perorálna striekačka

• Použite vhodnú perorálnu striekačku s označením CE a adaptér fľašky (s priemerom 28 mm).
  • Pre objemy menšie ako 1 ml použite 1 ml perorálnu striekačku so značkami odstupňovanými po 0,1 ml.
  • Pre objemy od 1 ml použite 5 ml perorálnu striekačku so značkami odstupňovanými po 0,2 ml.
• Otvorte fľašu: stlačte viečko fľaše a otočte ho proti smeru hodinových ručičiek.
• Vložte adaptér fľašky do hrdla fľaše a uistite sa, že je dobre pripevnený.
• Vezmite perorálnu striekačku a uistite sa, či je piest úplne stlačený. Vložte perorálnu striekačku do otvoru v adaptéri. Fľašu prevráťte hore dnom.
• Potiahnutím piestu nadol naplňte perorálnu striekačku malým množstvom roztoku a potom stlačením piestu smerom nahor odstráňte všetky bubliny. Potiahnite piest smerom nadol k značke na stupnici zodpovedajúcej predpísanému množstvu v ml.
• Prevráťte fľašu do pôvodnej polohy a vytiahnite perorálnu striekačku z fľašového adaptéra.
• Pomaly stláčajte piest, pričom smerujte kvapalinu na vnútornú stranu líca, aby sa umožnilo prirodzené prehĺtanie.
• Zavrite fľašu pôvodným viečkom fľaše (adaptér ponechajte na mieste).

Nasogastrická výživová sonda

• Použite vhodnú nazogastrickú výživovú sondu. Vonkajší priemer nazogastrickej výživovej sondy sa má zvoliť na základe charakteristík pacienta. Typické priemery sond, dĺžky sond a odvodené plniace objemy sú uvedené v tabuľke 9.
• Podávania výživy sa má zastaviť a sonda sa má prepláchnuť aspoň 10 ml vody. Poznámka: Pozri výnimky týkajúce sa novorodencov a pacientov s obmedzeniami podávania tekutín v odstavci nižšie.
• Na podávanie lieku VITRAKVI do nazogastrickej výživovej sondy sa má použiť vhodná striekačka.

Sonda sa má znova prepláchnuť aspoň 10 ml vody, aby sa zaručilo podanie lieku VITRAKVI a vyčistenie sondy.

Novorodenci a deti s obmedzeniami podávania tekutín môžu vyžadovať pri podávaní lieku VITRAKVI minimálny preplachovací objem 0,5 až 1 ml alebo prepláchnutie vzduchom.

• Znova začnite podávať výživu.

Tabuľka 9: Odporúčané rozmery sond podľa vekovej skupiny

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer AG
51368 Leverkusen
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/19/1385/004 – VITRAKVI 20 mg/ml perorálny roztok

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. septembra 2019
Dátum posledného predĺženia registrácie: 07. júla 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.