Xermelo 250 mg filmom obalené tablety tbl flm (blis.PVC/PCTFE/PVC/Al) 1x90 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Xermelo 250 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje telotristát-etiprát, čo zodpovedá 250 mg etyltelotristátu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 168 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele až takmer biele, filmom obalené, oválne tablety (približne 17 mm dlhé a 7,5 mm široké) s vyrytým „T-E“ na jednej strane a „250“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Xermelo je indikované na liečbu hnačky pri karcinoidovom syndróme v kombinácii s liečbou somatostatínovými analógmi (SSA) u dospelých nedostatočne kontrolovaných liečbou SSA.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 250 mg trikrát denne.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 12 týždňov liečby.

Odporúča sa prehodnotiť prínos pokračujúcej liečby u pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu v priebehu uvedenej doby.

Na základe pozorovanej vysokej interindividuálnej variability, sa akumulácia v podskupine pacientov s karcinoidovým syndrómom nedá vylúčiť. Preto sa užívanie vyšších dávok neodporúča (pozri časť 5.2).

Vynechané dávky

V prípade vynechanej dávky by pacienti mali užiť nasledovnú dávku podľa naplánovaného dávkovacieho režimu. Pacienti by nemali užiť dvojitú dávku, aby nahradili vynechanú dávku.

Speciálna populácia

Starší ľudia 

Nie sú k dispozícii špecifické odporúčania na dávkovanie pre starších pacientov (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov, ktorí nevyžadujú dialýzu (pozri časť 5.2), s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek, nie je potrebná žiadna zmena dávky. Ako preventívne opatrenie sa odporúča, aby pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek boli monitorovaní na príznaky zníženej znášanlivosti.

Použitie Xermela sa neodporúča u pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia vyžadujúcich dialýzu (eGFR < 15 ml/min), pretože účinnosť a bezpečnosť Xermela u týchto pacientov neboli stanovené.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A) môže byť potrebné znížiť dávku na 250 mg dvakrát denne podľa znášanlivosti. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B) môže byť potrebné znížiť dávku na 250 mg jedenkrát denne podľa znášanlivosti.

Použitie telotristátu nie je odporúčané pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C) (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Neexistuje relevantný dôvod použitia telotristátu v pediatrickej populácii v indikácii karcinoidového syndrómu.

Spôsob podávania

Perorálne použitie

Xermelo by malo byť podávané s jedlom (pozri časť 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zvýšenie hepatálnych enzýmov

V klinických štúdiách boli pozorované zvýšenia hepatálnych enzýmov (pozri časť 4.8). Ak je to klinicky indikované, laboratórne sledovanie hepatálnych enzýmov sa odporúča pred a počas liečby telotristátom. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča pravidelné sledovanie nežiaducich reakciach a zhoršenia pečeňových funkcií.

Pacientom, u ktorých sa vyvinú príznaky naznačujúce hepatálnu dysfunkciu, by sa mali vyšetriť pečeňové enzýmy a podávanie telotristátu by malo byť prerušené, ak sa predpokladá poškodenie pečene. Liečba telotristátom sa nemá znovu začať, ak sa poškodenie pečene nedá vysvetliť inou príčinou.

Zápcha

Telotristát znižuje frekvenciu defekácií (bowel movement, BM). Zápcha bola hlásená u pacientov užívajúcich vyššiu dávku (500 mg). Pacienti by mali byť sledovaní na prejavy a príznaky zápchy. Ak vznikne zápcha, použitie telotristátu a ďalších súbežných terapií ovplyvňujúcich motilitu čreva, by malo byť prehodnotené.

Depresívne poruchy

Depresia, depresívna nálada a znížený záujem boli uvádzané v klinických štúdiách a z post- marketingového sledovania u niektorých pacientov liečených telotristátom (pozri časť 4.8). Pacienti by mali zvážiť nahlásenie akýchkoľvek príznakov depresie, depresívnej nálady a zníženého záujmu svojmu lekárovi.

Pomocné látky

Laktóza

Xermelo obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na Xermelo

Krátkodobo pôsobiaci oktreotid

Súbežné podávanie krátkodobo pôsobiaceho oktreotidu so Xermelom významne znížilo systémovú expozíciu etyltelotristátu a telotristátu, aktívneho metabolitu (pozri časť 5.2). Krátkodobo pôsobiaci oktreotid by mal byť podaný najmenej 30 minút po podaní Xermela, ak je liečba krátkodobo pôsobiacim oktreotidom potrebná v kombinácii so Xermelom.

Inhibítory karboxylesterázy 2 (CES2)

Hodnota IC₅₀ pre inhibíciu metabolizmu etyltelotristátu prostredníctvom CES2 loperamidom bola 5,2 μM (pozri časť 5.2). V klinických štúdiách vo fáze 3 bol telotristát bežne kombinovaný s loperamidom bez dôkazu bezpečnostných rizík.

Účinok Xermela na iné lieky

Substráty CYP2B6

Telotristát in vitro indukoval CYP2B6 (pozri časť 5.2). Súbežné použitie Xermela môže znížiť účinnosť liekov, ktoré sú substrátmi CYP2B6 (napr. kyselina valproová, bupropión, sertralín) znížením ich systémovej expozície. Odporúča sa sledovanie kvôli zníženému účinku.

Substráty CYP3A4

Súbežné použitie Xermela môže znížiť účinnosť liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4 (napr. midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatín, etinylestradiol, amlodipín, cyklosporín…) znížením ich systémovej expozície. Odporúča sa sledovanie kvôli zníženému účinku.

Substráty karboxylesterázy 2 (CES2)

Súbežné použitie Xermela môže zmeniť expozíciu liekov, ktoré sú substrátmi CES2 (napr. prasugrel, irinotekan, kapecitabín a flutamid) (pozri časť 5.2). Ak je nevyhnutné súbežné podávanie, sledujte suboptimálnu účinnosť a nežiaduce reakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku

Ženám v plodnom veku by malo byť odporúčané užívať adekvátnu antikoncepciu počas liečby telotristátom.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití telotristátu etyl u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Užívanie Xermela sa neodporúča počas gravidity a u žien v plodnom veku bez použitia antikoncepcie.

Dojčenie

Nie je známe, či sú etyltelotristát a jeho metabolit vylučované do materského mlieka. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemôže byť vylúčené. Xermelo sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita

Neboli uskutočnené žiadne štúdie účinku telotristátu na ľudskú fertilitu. Telotristát nemal žiadny účinok na fertilitu v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Xermelo má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní telotristátu sa môže prejaviť únava, pacientom s únavou treba odporučiť, aby sa zdržali vedenia vozidla alebo obsluhy strojov, kým symptómy neustúpia. (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie uvádzanými nežiaducimi účinkami u pacientov liečených telotristátom boli bolesť brucha (26 %), zvýšenie gamaglutamyltransferázy (11 %) a únava (10 %). Vo všeobecnosti boli miernej až stredne silnej intenzity. Najčastejšie uvádzanou nežiaducou reakciou vedúcou k prerušeniu liečby telotristátom bola bolesť brucha u 7,1 % pacientov (5/70).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľke

Nežiaduce účinky uvádzané v súhrnnom súbore bezpečnostných údajov u 70 pacientov s karcinoidovým syndrómom liečených etyltelotristátom 250 mg trikrát denne v kombinácii s liečbou SSA v placebom kontrolovanom klinickom skúšaní sú uvedené v Tabuľke 1. Nežiaduce účinky sú uvedené podľa triedy orgánových systémov databázy MedDRA a podľa frekvencie výskytu s použitím nasledovných konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov). V každej skupine frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 – Nežiaduce účinky hlásené u pacientov liečených s Xermelom

^a Bolesť brucha (vrátane bolesti v hornej a dolnej časti brucha)
^b Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (preferované výrazy zahŕňajú zvýšenie gamaglutamyltransferázy, gamaglutamyltransferázu a testy pečeňových funkcií mimo normy/zvýšenie pečeňových enzýmom kvôli ktorým bola zvýšená gamaglutamyltransferáza).
^c Fekalóm bol pozorovaný len v klinickej štúdii v nárazovej dávke 500 mg (dvojnásobok odporúčanej dávky)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšenie pečeňových enzýmov

Zvýšenie ALT > 3 x hornej hranice normálnej hodnoty (ULN) alebo ALP > 2 ULN bolo hlásené u pacientov liečených telotristátom, najviac prípadov bolo hlásených pri vyššej dávke (500 mg).

Neboli spojené so sprievodnými zvýšeniami v celkovom sérovom bilirubíne. Zvýšenia boli väčšinou reverzibilné po prerušení alebo znížení dávky, alebo sa upravili keď bola liečba udržiavaná na rovnakej dávke. Pre klinické opatrenia zvýšených pečeňových enzýmov, pozri časť 4.4.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom u pacientov liečených etyltelotristátom 250 mg trikrát denne bola bolesť brucha (25,7 %; 18/70) oproti placebu (19,7 %; 14/71). Abdominálna distenzia bola hlásená u 7,1 % pacientov (5/70) užívajúcich etyltelotristát 250 mg trikrát denne oproti 4,2 % v skupine na placebe (3/71). Flatulencia bola pozorovaná u 5,7 % pacientov (4/70) a 1,4 % (1/71) v skupinách s etyltelotristátom 250 mg a placebom v uvedenom poradí. Väčšina príhod bola miernej alebo strednej intenzity a liečba v štúdii nebola obmedzená.

Zápcha bola hlásená u 5,7 % pacientov (4/70) v skupine s etyltelotristátom 250 mg a u 4,2 % pacientov (3/71) v skupine na placebe. Závažná zápcha bola pozorovaná u 3 pacientov liečených vyššou dávkou (500 mg) v celej populácii sledovanej s ohľadom na bezpečnosť (239 pacientov).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

S predávkovaním telotristátom u ľudí sú obmedzené klinické skúsenosti. Po podaní jednorazovej dávky 1 500 mg zdravým osobám vo fáze 1 štúdie, boli hlásené gastrointestinálne poruchy zahŕňajúce nauzeu, hnačku, bolesť brucha, zápchu a vracanie.

Liečba

Liečba predávkovania by mala zahŕňať všeobecnú liečbu príznakov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Obrázky z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente.

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus: Rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX15

Mechanizmus účinku

Prodrug forma liečiva (etyltelotristát) aj jeho aktívny metabolit (telotristát) sú inhibítormi L- tryptofánhydroxyláz (TPH1 a TPH2, čo sú enzýmy limitujúce rýchlosť biosyntézy sérotonínu). Sérotonín zohráva významnú úlohu v regulácii viacerých hlavných fyziologických procesoch, zahŕňajúcich sekréciu, motilitu, zápal a citlivosť gastrointestinálneho traktu, a je nadmerne vylučovaný u pacientov s karcinoidovým syndrómom. Prostredníctvom inhibície periférnej TPH1 telotristát znižuje produkciu sérotonínu, a tým zmierňuje symptómy spojené s karcinoidovým syndrómom.

Farmakodynamické účinky

V štúdiách fázy 1 viedlo podávanie etyltelotristátu zdravým osobám (dávkovacie rozmedzie: 100 mg raz denne až 500 mg trikrát denne) v porovnaní s placebom ku štatisticky významnému zníženiu východiskových hodnôt celkového sérotonínu v krvi a kyseliny 5-hydroxyindoloctovej (u5-HIAA) v moči za 24 hodín.

U pacientov s karcinoidovým syndrómom viedol telotristát ku zníženiu u5-HIAA (pozri Tabuľku 3 týkajúcu sa štúdie TELESTAR a informácie o štúdii TELECAST). V oboch štúdiách fázy 3 bolo štatisticky významné zníženie u5-HIAA v porovnaní s placebom pozorované pri etyltelotristáte v dávke 250 mg trikrát denne.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť telotristátu v liečbe karcinoidového syndrómu u pacientov s metastazujúcimi neuroendokrinnými nádormi liečených SSA, bola stanovená v 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej, multicentrickej štúdii fázy 3 u dospelých pacientov, ktorá zahŕňala 36-týždňové predĺženie, počas ktorého boli všetci pacienti liečení telotristátom v otvorenom usporiadaní (štúdia TELESTAR).

Celkom 135 pacientov bolo hodnotených s ohľadom na účinnosť. Priemerný vek bol 64 rokov (rozmedzie 37 až 88 rokov), 52 % boli muži a 90 % boli pacienti bielej rasy. Všetci pacienti mali dobre diferencované metastazujúce neuroendokrinné nádory a karcinoidový syndróm. Boli liečení SSA a mali ≥ 4 defekácie denne.

Štúdia zahŕňala 12-týždňové obdobie dvojito zaslepenej liečby (double-blind treatment, DBT), v ktorom pacienti na začiatku dostávali placebo (n = 45), etyltelotristát 250 mg (n = 45) alebo vyššiu dávku (etyltelotristát 500 mg; n = 45) trikrát denne. Počas štúdie bolo pacientom dovolené použitie záchranného lieku (krátkodobo pôsobiaci SSA) a lieky proti hnačke na úľavu od príznakov, bolo však požadované, aby v priebehu DBT boli na stabilnej dávke dlhodobo pôsobiaceho analógu somatostatínu. Xermelo sa užívalo v čase 15 minút pred jedlom alebo do 1 hodiny po jedle.

Tabuľka 2: Odpoveď meraná defekáciou (BM) (štúdia TELESTAR)

Keď sa pozoroval úplný účinok telotristátu (počas posledných 6 týždňov DBT), podiel respondérov s najmenej 30 % znížením počtu defekácií bol 51 % (23/45) v skupine liečenej 250 mg v porovnaní s 22 % (10/45) v skupine na placebe (post-hoc analýza).

V 12-týždňovom období štúdie DBT bolo priemerné zníženie počtu defekácií pri liečbe telotristátom pozorované už po 3 týždňoch, pričom k najvýraznejšiemu zníženiu v porovnaní s placebom došlo počas posledných 6 týždňov dvojito zaslepeného obdobia (pozri Obrázok 1).

Obrázok 1 – Priemerná hodnota zmeny východiskových hodnôt počtu defekácií podľa týždňa trvania štúdie v priebehu DBT, populácia všetkych zaradených pacientov

Poznámka: tento obrázok znázorňuje aritmetický priemer zmien počtu defekácií (počet/deň) oproti východiskovej hodnote pri 95 % CL (založené na normálnom odhade) spočítaný pre každý týždeň.

Podiely pacientov hlásiacich zníženie počtu defekácií oproti východiskovým hodnotám (priemer za 12 týždňov) boli:

• Pacienti s priemerným znížením najmenej o 1 defekáciu denne: 66,7 % (etyltelotristát 250 mg) a 31,1 % (placebo);
• Pacienti s priemerným znížením najmenej o 1,5 defekácie denne: 46,7 % (etyltelotristát 250 mg) a 20,0 % (placebo);
• Pacienti s priemerným znížením najmenej o 2 defekácie denne: 33,3 % (etyltelotristát 250 mg) a 4,4 % (placebo).

Tabuľka 3: východiskové hodnoty vylučovania u5-HIAA a hodnoty v 12. týždni (štúdia TELESTAR)

V klinických ukazovateľoch sčervenenie a bolesť brucha nebol zistený žiadny významný rozdiel medzi liečenými skupinami.

Post-hoc analýza preukázala, že priemerný počet denných injekcií krátkodobo pôsobiacich SSA použitých ako záchranná liečba počas 12-týždňového dvojito zaslepeného obdobia bol 0,3 v skupine liečenej etyltelotristátom v dávke 250 mg a 0,7 v skupine na placebe.

Bola vykonaná vopred špecifikovaná podštúdia spočívajúca vo výstupnom rozhovore s pacientmi, ktorá u 35 pacientov hodnotila relevanciu a klinický význam zlepšenia príznakov. Otázky boli kladené zaslepeným účastníkom s cieľom ďalej charakterizovať stupeň zmeny zaznamenanej v priebehu štúdie. 12 pacientov bolo „veľmi spokojných“, pričom všetci užívali telotristát. Podiely pacientov, ktorí boli „veľmi spokojní“, boli 0/9 (0 %) pri placebe, 5/9 (56 %) pri etyltelotristáte 250 mg trikrát denne a 7/15 (47 %) pri vyššej dávke etyltelotristátu.

Celkom 18 pacientov (13,2 %) predčasne ukončilo účasť v štúdii počas obdobia dvojito zaslepenej liečby, z toho 7 pacientov bolo zo skupiny liečenej placebom, 3 zo skupiny liečenej etyltelotristátom v dávke 250 mg a 8 zo skupiny liečenej vyššou dávkou. Na konci 12-týždňového dvojito zaslepeného obdobia vstúpilo 115 pacientov (85,2 %) do 36-týždňovej otvorenej predĺženej fázy, v ktorej boli všetci pacienti titrovaní na vyššiu dávku etyltelotristátu (500 mg) trikrát denne.

V štúdii fázy 3 s podobným usporiadaním (TELECAST) bolo celkom 76 pacientov hodnotených na účinnosť. Priemerný vek bol 63 rokov (rozmedzie 35 až 84 rokov), 55 % boli muži a 97 % boli pacienti bielej rasy.

Všetci pacienti mali dobre diferencovaný metastazujúcí neuroendokrinný nádor s karcinoidovým syndrómom. Väčšina pacientov (92,1 %) mala menej ako 4 defekácie za deň a všetci s výnimkou 9 boli liečení analógom somatostatínu.

Primárny klinický ukazovateľ bolo percento zmeny východiskových hodnôt u5-HIAA za 12 týždňov. Priemerná hodnota východiskovej hodnoty vylučovania u5-HIAA bola 69,1 mg/24 hodín v skupine liečenej 250 mg (n = 17) a 84,8 mg/24 hodín v skupine na placebe (n = 22). Percento zmeny východiskových hodnôt vylučovania u5-HIAA po 12 týždňoch bolo +97,7 % v skupine na placebe oproti -33,2 % v skupine liečenej 250 mg.

Priemerná hodnota východiskovej hodnoty počtu defekácií za deň bola 2,2 v skupine na placebe (n = 25) a 2,5 v skupine liečenej 250 mg (n = 25). Zmena východiskovej hodnoty počtu defekácií za deň po 12 týždňoch bola v priemere +0,1 v skupine na placebe a -0,5 v skupine liečenej 250 mg. Pri etyltelotristáte v dávke 250 mg bolo preukázané, že konzistencia stolice meraná pomocou bristolskej stupnice typov stolice sa v porovnaní s placebom zlepšila. V skupine liečenej etyltelotristátom v dávke 250 mg malo pretrvávajúcu odpoveď (definovanú v Tabuľke 2) 40 % pacientov (10/25) v porovnaní s 0% v skupine na placebe (0/26) (p = 0,001).

Dlhodobá bezpečnosť a znášanlivosť telotristatu sa hodnotila v nepivotnej (nerandomizovanej) fáze 3, multicentrickej, otvorenej, dlhodobej extenzívnej štúdii. Pacienti, ktorí sa zúčastnili na akejkoľvek štúdii karcinoidného syndrómu, Xermelo fázy 2 alebo fázy 3, boli spôsobilí vstúpiť do štúdie pri rovnakej hodnote dávky a režime, aký bol určený v ich pôvodnej štúdii, najmenej 84 týždňov liečby. Neboli zistené žiadne nové významné bezpečnostné signály. Sekundárnym cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť zmeny v kvalite života pacientov (KŽP) do 84. týždňa. KŽP bola v priebehu štúdie spravidla stabilná.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Xermelo vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe karcinoidového syndrómu (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika etyltelotristátu a jeho aktívneho metabolitu bola popísaná u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s karcinoidovým syndrómom.

Absorpcia

Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol etyltelotristát rýchlo absorbovaný a takmer úplne konvertovaný na aktívny metabolit. Maximálne plazmatické koncentrácie etyltelotristátu boli dosiahnuté za 0,53 až 2 hodiny a pri aktívnom metabolite za 1,50 až 3,00 hodiny po perorálnom podaní.

Po podaní jednotlivej dávky 500 mg etyltelotristátu (dvojnásobok odporúčanej dávky) za podmienok nalačno u zdravých osôb priemerné C_max a AUC_0-inf boli 4,4 ng/ml a 6,23 ng.h/ml v uvedenom poradí pre etyltelotristát. Priemerné C_max a AUC_0-inf boli 610 ng/ml a 2 320 ng.h/ml v uvedenom poradí pre telotristát.

U pacientov s karcinoidovým syndrómom liečených dlhodobo pôsobiacimi SSA takisto došlo k rýchlej konverzii etyltelotristátu na aktívny metabolit. V rámci celkovej farmakokinetiky bola pozorovaná vysoká variabilita (v rozmedzí CV 18 % až 99 %) parametrov etyltelotristátu a jeho aktívneho metabolitu. Priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov etyltelotristátu a jeho aktívneho metabolitu sa medzi 24. a 48. týždňom javili nezmenené, čo naznačuje, že rovnovážny stav bol dosiahnutý v 24. týždni alebo skôr.

Vplyv potravy

V štúdii vplyvu potravy viedlo podanie etyltelotristátu 500 mg s jedlom s vysokým obsahom tuku k vyššej expozícii materskému liečivu (C_max, AUC_0-tlast a AUC_0-∞ boli v porovnaní so stavom nalačno o 112 %; 272 % a o 264 % vyššie v uvedenom poradí) a jeho aktívnemu metabolitu (C_max, AUC_0-tlast a AUC_0-∞ boli v porovnaní so stavom nalačno o 47 %; 32 % a o 33 % vyššie v uvedenom poradí).

Distribúcia

Viac ako 99 % etyltelotristátu a jeho aktívneho metabolitu sa viaže na ľudské plazmatické proteíny.

Biotransformácia

Po perorálnom podaní podstupuje etyltelotristát hydrolýzu na aktívny a hlavný metabolit sprostredkovaný karboxylesterázami. Jediným metabolitom telotristátu (aktívny metabolit), ktorý tvoril viac ako 10 % celkovej plazmatickej koncentrácie látok vzniknutých z liečiva, bol jeho oxidačný dekarboxylovaný deaminovaný metabolit LP-951757. V štúdii hmotnostnej rovnováhy bola systémová expozícia LP-951757 okolo 35 % systémovej expozície telotristátu (aktívneho metabolitu). In vitro bol LP-951757 farmakologicky inaktívny vo vzťahu k TPH1 (tryptofánhydroxyláza typu 1).

Interakcie

Cytochrómy

CYP2B6

In vitro telotristát (aktívny metabolit) spôsoboval v závislosti na koncentrácii zvýšenie hladín CYP2B6 mRNA (> 2-násobné zvýšenie a > 20 % oproti pozitívnej kontrole, maximálny pozorovaný účinok bol podobný ako pri pozitívnej kontrole), čo naznačuje možnú indukciu CYP2B6 (pozri časť 4.5).

CYP3A4

Na základe zistení in vitro nebolo preukázané, že by etyltelotristát a jeho aktívny metabolit boli induktormi CYP3A4 pri systémovo významných koncentráciách. Vzhľadom na nízku rozpustnosť in vitro potenciál etyltelotristátu ako induktora CYP3A4 nebol hodnotený pri koncentráciách očakávaných na úrovni čreva.

In vitro etyltelotristát sa podieľa na alosterickej interakcii s CYP3A4, čo má zároveň za následok zníženú konverziu midazolamu na 1'-OH-MDZ a zvýšenú konverziu na 4-OH-MDZ.

V klinickej štúdii liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) uskutočnenej in vivo s midazolamom (citlivý substrát CYP3A4) po opakovanom podaní etyltelotristátu bola systémová expozícia súbežne podávaného midazolamu signifikantne znížená (pozri časť 4.5). Po súbežnom podaní 3 mg midazolamu po 5 dňoch liečby etyltelotristátom v dávke 500 mg trikrát denne (dvojnásobok odporúčanej dávky) sa priemerná hodnota C_max a AUC_0-inf midazolamu znížila o 25 % a o 48 % v uvedenom poradí, v porovnaní s podaním samotného midazolamu. Priemerné hodnoty C_max a AUC_0-inf pre aktívny metabolit, 1’-hydroxymidazolam, sa takisto znížili, a to o 34 % a o 48 % v uvedenom poradí.

Iné cytochrómy

Na základe zistení in vitro sa neočakáva žiadna klinicky významná interakcia s inými cytochrómami P450.

Karboxylesterázy

Hodnota IC₅₀ pre inhibíciu metabolizmu etyltelotristátu prostredníctvom CES2 loperamidom bola 5,2 μM (pozri časť 4.5).

In vitro etyltelotristát inhiboval CES2, pričom IC₅₀ bola približne 0,56 μM.

Transportéry

P-glykoproteín (P-gp) a multi-drug resistance associated protein 2 (MRP-2)

In vitro etyltelotristát inhiboval P-gp, ale jeho aktívny metabolit v klinicky významných koncentráciách nepôsobil inhibične.

Etyltelotristát inhiboval transport sprostredkovaný MRP-2 (98 % inhibícia).

V špecifickej klinickej štúdii DDI sa po podaní jednotlivej dávky 180 mg fexofenadínu súbežne s dávkou 500 mg etyltelotristátu dvakrát denne (dvojnásobok odporúčanej dávky) podávanej po dobu 5 dní sa hodnoty C_max a AUC fexofenadínu (substrátu P-gp a MRP-2) zvýšili o 16 %. Na základe pozorovaného malého zvýšenia nie sú klinicky významné interakcie so substrátmi P-gp a MRP-2 pravdepodobné.

Proteín rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP)

In vitro etyltelotristát inhiboval BCRP (IC₅₀ = 20 µM), ale jeho aktívny metabolit telotristát nevykazoval žiadnu významnú inhibíciu aktivity BCRP (IC₅₀ > 30 µM). Potenciál in vivo interakcie prostredníctvom inhibície BCRP sa považuje za nízky.

Ostatné transportéry

Na základe zistení in vitro sa neočakáva žiadna klinicky relevantná interakcia s ostatnými transportnými bielkovinami.

Krátkodobo pôsobiaci oktreotid

Štúdia skúmajúca účinok krátkodobo pôsobiaceho oktreotidu (3 dávky 200 μg injekčne subkutánne po 8 hodinách) na farmakokinetiku jednorazovej dávky telotristátu ehylenu 500 mg u zdravých dobrovoľníkov preukázala 86 % a 81 % zníženie geometrického průmeru C_max a AUC etyltelotristátu (pozri časť 4.5). V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii trvajúcej 12 týždňov u dospelých pacientov s karcinoidovým syndrómom liečených dlhodobo pôsobiacimi SSA nebolo pozorované zníženie expozície.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Látky znižujúce aciditu

Súčasné užívanie telotristát etiprátu (Xermelo, hippurátová soľ etyltelotristátu) s látkami znižujúcimi aciditu (omeprazol a famotidín) ukázali, že AUC etyltelotristátu sa zvýšila 2-3-násobne, zatiaľ čo AUC aktívneho metabolitu (telotristátu) nebola zmenená. Keďže etyltelotristát sa rýchlo premieňa na svoj aktívny metabolit, ktorý je > 25-násobne aktívnejší ako etyltelotristát, nie je potrebná úprava dávky pri použití lieku Xermelo s látkami znižujúcimi aciditu.

Eliminácia

Po jednorazovej perorálnej dávke 500 mg ¹⁴C-etyltelotristátu sa zachytilo približne 93 % dávky. Väčšina bola vylúčená v stolici.

Etyltelotristát a telotristát majú po perorálnom podaní nízku renálnu elimináciu (menej ako 1 % dávky získanej z moču).

Po jednorazovej perorálnej dávke 250 mg etyltelotristátu u zdravých dobrovoľníkov boli koncentrácie etyltelotristátu v moči blízko alebo pod hranicou kvantifikácie (< 0,1 ng/ml). Renálny klírens telotristátu bol 0,126 l/h.

Zdanlivý biologický polčas etyltelotristátu u zdravých dobrovoľníkov po jednorazovej perorálnej dávke 500 mg ¹⁴C-telotristátu bol približne 0,6 hodiny a pre jeho aktívny metabolit 5 hodín. Po podaní dávky 500 mg trikrát denne bol zdanlivý terminálny polčas približne 11 hodín.

Linearita/nelinearita

U pacientov liečených dávkou 250 mg trikrát denne bola pozorovaná mierna akumulácia hladín telotristátu s priemernou mierou akumulácie stanovenou na základe AUC_0-4h 1,55 (minimum, 0,25; maximum, 5,00; n = 11; 12. týždeň] s vysokou interindividuálnou variabilitou (% CV = 72 %).

U pacientov liečených dávkou 500 mg trikrát denne (dvojnásobok odporúčanej dávky) sa pozorovala priemerná miera akumulácie stanovená na základe AUC_0-4h 1,095 (minimum, 0,274; maximum, 11,46; n = 16; 24. týždeň) s vysokou interindividuálnou variabilitou (% CV = 141,8 %).

Vzhľadom na vysokú interindividuálnu variabilitu, nemožno vylúčiť akumuláciu u podskupiny pacientov s karcinoidovým syndrómom.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Vplyv veku na farmakokinetiku etyltelotristátu a jeho aktívneho metabolitu nebol jednoznačne vyhodnotený. Neboli vykonané žiadne špecifické štúdie v populácii starších pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Uskutočnila sa štúdia s cieľom zistiť vplyv renálnej insuficiencie na farmakokinetiku jednorazovej dávky etyltelotristátu 250 mg. Do štúdie bolo zahrnutých osem jedincov s ťažkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorí nevyžadovali dialýzu (eGFR ≤ 33 ml/min pri skríningu a ≤ 40 ml/min v deň pred podaním dávky) a osem zdravých jedincov s ľahkou poruchou (eGFR ≥ 88 ml/min pri skríningu a > 83 ml/min v deň pred podaním dávky).

U jedincov s ťažkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo zvýšenie (1,3-násobné) maximálnej expozície C_max etyltelotristátu a zvýšenie (< 1,52-násobku) plazmatickej expozície (AUC) a C_max jeho aktívneho metabolitu telotristátu v porovnaní so zdravými jedincami s ľahkou poruchou.

Variabilita hlavných PK parametrov plazmy LP-778902 bola vyššia u jedincov s ťažkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, s CV % v rozmedzí od 53,3 % pre C_max do 77,3 % pre AUC v porovnaní so 45,4 % pre C_max a 39,7 % pre AUC u zdravých jedincov s ľahkou poruchou.

U jedincov s ťažkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek bolo podávanie jednorazovej dávky 250 mg dobre tolerované.

Ťažká až stredne ťažká porucha funkcie obličiek celkovo neviedla ku klinicky významnej zmene profilu PK alebo bezpečnosti etyltelotristátu a jeho metabolitu telotristátu. U pacientov, ktorí nevyžadujú dialýzu, s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek preto nie je potrebná úprava dávky. Vzhľadom na vysokú pozorovanú variabilitu sa ako preventívne opatrenie odporúča, aby sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sledovali prejavy zníženej znášanlivosti.

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia, ktorí vyžadujú dialýzu (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), neboli stanovené.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Štúdia s poruchou funkcie pečene bola vykonaná u pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a u zdravých jedincov. Pri jednorazovej dávke 500 mg boli expozície materskému liečivu a jeho aktívnemu metabolitu (na základe AUC_0-last) v porovnaní so zdravými osobami u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene a so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene vyššie (2,3-a 2,4-násobne pri ľahkej poruche a 3,2- a 3,5-násobne pri stredne ťažkej poruche). Podanie jednotlivej dávky 500 mg bolo dobre znášané. U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A a B) môže byť potrebné zníženie dávky na základe znášanlivosti (pozri časť 4.2).

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a u zdravých jedincov sa vykonala ďalšia štúdia ohľadom poruchy funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene sa pri jednorazovej dávke 250 mg expozícia materskej zlúčeniny (AUC_t a C_max) zvýšila o 317,0 %, respektíve 529,5 %, a aktívneho metabolitu (AUC_t, AUC_inf a C_max) o 497 %, 500 % a 217 % respektíve. Okrem toho sa predĺžil polčas aktívneho metabolitu, t.j. priemerný polčas bol 16,0 hodín u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s 5,47 hodín u zdravých jedincov. Na základe týchto zistení sa neodporúča používať telotristát-etiprát u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C) (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu.

U potkanov bol pri perorálnych dávkach telotristát-etiprátu ≥ 1 000 mg/kg/deň pozorovaný pokles sérotonínu (5-HT) v mozgu. Hladiny 5-HIAA v mozgu boli pri všetkých hodnotených dávkach etyltelotristátu nezmenené. Ide o približne 14-násobok expozície u človeka (celková AUC) pri maximálnej odporúčanej dávke pre človeka (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) 750 mg/deň pre aktívny metabolit LP-778902.

V 26-týždňovej štúdii s opakovanými dávkami na potkanoch bola hladina bez pozorovaného nepriaznivého účinku (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL), stanovená na 50 mg/kg/deň. Ide o približne 0,4-násobok expozície u človeka (celková AUC) pri MRHD 750 mg/deň pre aktívny metabolit LP-778902. Pri dávkach 200 a 500 mg/kg/deň bola pozorovaná degenerácia/nekróza v neglandulárnych a/alebo glandulárnych častiach žalúdka a/alebo zvýšený výskyt proteínových kvapôčiek v glandulárnych častiach. Mikroskopické zmeny v gastrointestinálnom trakte sa počas 4 týždňov rekonvalescencie vrátili do pôvodného stavu. Relevancia týchto nálezov v gastrointestinálnom trakte pre človeka nie je známa.

U psov boli pri perorálnej dávke telotristát-etiprátu 200 mg/kg/deň a 30 mg/kg/deň v uvedenom poradí, pozorované poklesy hladín 5-HT a 5-HIAA v mozgu. Ide o približne 21-násobok expozície u človeka (celková AUC) pri MRHD 750 mg/deň pre aktívny metabolit LP-778902. Po intravenóznom podaní aktívneho metabolitu neboli pozorované žiadne poklesy hladín 5-HT a 5-HIAA v mozgu.

Klinický význam poklesu 5-HIAA v mozgu so súčasným poklesom 5-HT v mozgu alebo bez neho nie je známy.

V 39-týždňovej štúdii s opakovanými dávkami u psov bola NOAEL, stanovená na 300 mg/kg/deň. Klinické prejavy boli obmedzené na zvýšenie početnosti tekutej stolice pri všetkých dávkach. Ide o približne 20-násobok expozície u človeka (celková AUC) pri MRHD 750 mg/deň pre aktívny metabolit LP-778902.

Karcinogénny potenciál telotristát etiprátu bol študovaný na transgénnych myšiach (26 týždňov) a potkanoch (104 týždňov). Tieto štúdie potvrdili, že telotristát nezvyšuje incidenciu nádorov u oboch druhov a pohlaví v dávkach zodpovedajúcich expozícii aktívnemu metabolitu pri MRHD u myší a potkanov približne 10- až 15-násobne a 2- až 4,5-násobne vyššej ako je expozícia u ľudí, v uvedenom poradí.

U potkanov neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na samčiu ani samičiu fertilitu. Prenatálny vývin potkanov a králikov bol ovplyvnený zvýšenou prenatálnou letalitou (zvýšenie včasnej a neskorej resorpcie plodu), neboli však zaznamenané žiadne nežiaduce účinky na postnatálny vývin potkanov.

Hodnota NOAEL pre parentálnu/maternálnu/prenatálnu a postnatálnu toxicitu je u potkanov 500 mg/kg/deň, čo zodpovedá 3- až 5-násobku odhadovanej expozície aktívnemu metabolitu LP-778902 u človeka (AUC_0-24) pri MRHD. U králikov je hodnota NOAEL pre maternálnu a prenatálnu toxicitu 125 mg/kg/deň, čo zodpovedá 1,5- až 4-násobku odhadovanej expozície aktívnemu metabolitu LP-778902 u človeka (AUC_0-24) pri MRHD.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
laktóza
hydroxypropylcelulóza
sodná soľ kroskarmelózy
stearan horečnatý
koloidný bezvodý
oxid kremičitý

Obal tablety
polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350 (E1521)
mastenec (E553b)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PCTFE/PVC/Al blister Blistre sú balené v škatuľke.

Veľkosti balenia po 90 a 180 potiahnuté filmom tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

SERB SAS
40 Avenue George V
75008 Paris
Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/17/1224/001

EU/1/17/1224/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. september 2017

Dátum posledného obnovenia: 14. jún 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu a na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv https://www.sukl.sk.

Posledná zmena: 12/12/2022