Xospata 40 mg tbl flm (blis.OPA/Al/PVC/Al) 1x84 ks

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Xospata 40 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg gilteritinibu (vo forme fumarátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Okrúhla svetložltá filmom obalená tableta, približne 7,1 mm, s vyrazeným logom spoločnosti a číslom „235“ na rovnakej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Xospata je indikovaná ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s relabovanou alebo refraktérnou akútnou myeloidnou leukémiou (AML) s mutáciou FLT3 (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom Xospata má byť iniciovaná a vedená lekárom so skúsenosťami s protirakovinovými terapiami.

Pred užívaním gilteritinibu musí byť u pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML potvrdená mutácia FMS-like tyrozín kinázy 3 (FLT3) (interná tandemová duplikácia [ITD] alebo tyrozín kinázová doména [TKD]) použitím validovaného testovania.

Podávanie lieku Xospata je možné opätovne iniciovať u pacientov po transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (TKB) (pozri Tabuľku 1).

Dávkovanie

Odporúčaná úvodná dávka je 120 mg gilteritinibu (tri 40 mg tablety) raz denne.

Biochemické vyšetrenie krvi, vrátane vyšetrenia kreatínfosfokinázy, má byť vykonané pred začiatkom liečby, v 15. deň liečby a následne každý mesiac po dobu trvania liečby (pozri časť 4.4.).

Elektrokardiografické vyšetrenie (EKG) má byť vykonané pred začiatkom liečby gilteritinibom, v 8. a 15. deň cyklu 1 a pred začiatkom troch nasledujúcich po sebe idúcich mesiacov liečby (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ženám v reprodukčnom veku sa má odporučiť, aby si urobili tehotenský test do siedmich dní pred začatím liečby liekom Xospata (pozri časti 4.4 a 4.6).

Liečba má pokračovať dovtedy, kým je pre pacienta prítomný klinický prínos z lieku Xospata alebo do neprijateľnej toxicity. Odpoveď môže byť oneskorená, preto sa má zvážiť pokračovanie liečby v predpísanej dávke po dobu až 6 mesiacov, aby sa zabezpečil čas na klinickú odpoveď. V prípade absencie odpovede [pacient nedosiahol kompozitnú kompletnú remisiu (CRc)] po 4 týždňoch liečby môže byť dávka zvýšená na 200 mg (päť 40 mg tabliet) raz denne, ak je tolerovaná alebo klinicky odôvodnená.

Úprava dávkovania

Tabuľka 1: Odporúčania týkajúce sa prerušenia, zníženia a vysadenia dávok lieku Xospata u pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML

1. Stupeň 1 je mierny, stupeň 2 je stredne ťažký, stupeň 3 je ťažký a stupeň 4 je život ohrozujúci.
2. Denná dávka môže byť znížená zo 120 mg na 80 mg alebo z 200 mg na 120 mg.
3. CRc je definovaná ako miera remisie všetkých CR (pre definíciu CR pozri časť 5.1), CRp [dosiahnutá CR s výnimkou neúplného obnovenia krvných doštičiek (<100 x 10⁹/l)] a CRi (dosiahnuté všetky kritériá pre CR s výnimkou neúplného hematologického zotavenia s reziduálnou neutropéniou <1 x 10⁹/l s úplným obnovením krvných doštičiek alebo bez neho).

Starší

U pacientov vo veku ≥65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou (trieda A na základe skóre podľa Childa a Pugha) alebo stredne ťažkou (trieda B na základe skóre podľa Childa a Pugha) poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Užívanie lieku Xospata sa neodporúča na použitie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C na základe skóre podľa Childa a Pugha), pretože bezpečnosť a účinnosť u tejto populácie nebola vyhodnotená (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Xospata u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Kvôli in vitro väzbe na 5HT2B (pozri časť 4.5) existuje potenciálny vplyv na vývoj srdca u pacientov mladších ako 6 mesiacov.

Spôsob podávania

Liek Xospata je určený na perorálne použitie.

Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou, nemajú sa lámať ani drviť.

Liek Xospata sa má podávať približne v rovnakom čase každý deň. Ak je dávka vynechaná alebo nie je podaná vo zvyčajnom čase, dávka má byť podaná hneď, ako je to možné v ten istý deň, a pacienti sa majú na nasledujúci deň vrátiť k normálnej schéme užívania. Ak dôjde po podaní dávky k vracaniu, pacienti nemajú užiť ďalšiu dávku, ale nasledujúci deň sa majú vrátiť k normálnej schéme užívania.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Diferenciačný syndróm

Gilteritinib bol spojený s diferenciačným syndrómom (pozri časť 4.8). Diferenciačný syndróm je spájaný s rapídnou proliferáciou a diferenciáciou myeloidných buniek a, ak sa nelieči, môže byť život ohrozujúci alebo smrteľný. Medzi symptómy a klinické príznaky diferenciačného syndrómu patria horúčka, dýchavičnosť, pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, pľúcny edém, hypotenzia, rapídny prírastok hmotnosti, periférny edém, vyrážka a renálna dysfunkcia.

Pri podozrení na diferenciačný syndróm má byť nasadená liečba kortikoidmi spolu s hemodynamickým sledovaním pacienta až do vyriešenia symptómov. Ak závažné príznaky a/alebo symptómy pretrvávajú dlhšie ako 48 hodín po podaní kortikosteroidov, užívanie gilteritinibu sa má prerušiť, až kým nebudú príznaky a symptómy menej závažné (pozri časti 4.2 a 4.8).

Dávka kortikoidov môže byť po odoznení symptómov postupne znížená a má sa podávať po dobu aspoň 3 dní. Symptómy diferenciačného syndrómu sa môžu pri predčasnom vysadení kortikoidov znovu objaviť.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie

U pacientov užívajúcich gilteritinib boli zaznamenané prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (pozri časť 4.8). PRES je vzácna, reverzibilná, neurologická porucha, ktorá sa môže prejaviť rapídne sa rozvíjajúcimi symptómami vrátane záchvatov, bolesti hlavy, zmätenosti, zrakových a neurologických porúch s pridruženou hypertenziou alebo bez nej a zmenami psychického stavu. Pri podozrení na PRES má byť táto diagnóza potvrdená zobrazovacou metódou mozgu, ideálne pomocou magnetickej rezonancie (MRI). U pacientov, u ktorých sa objaví PRES, sa odporúča vysadenie gilteritinibu (pozri časti 4.2. a 4.8).

Predĺžený QT interval

Gilteritinib bol spájaný s predĺženou ventrikulárnou repolarizáciou (QT interval) (pozri časti 4.8 a 5.1). Predĺženie QT intervalu môžeme pozorovať počas prvých troch mesiacov liečby gilteritinibom. Preto sa má vykonať elektrokardiografické vyšetrenie (EKG) pred začiatkom liečby, v 8. a 15. deň cyklu 1 a pred začiatkom troch nasledujúcich po sebe idúcich mesiacov liečby. U pacientov s relevantnou anamnézou kardiálneho ochorenia je potrebné postupovať opatrne. Hypokalémia alebo hypomagneziémia môžu zvyšovať riziko predĺženia QT intervalu. Preto má byť hypokalémia alebo hypomagneziémia upravená pred začiatkom a tiež počas trvania liečby gilteritinibom.

Užívanie gilteritinibu sa má prerušiť u pacientov s hodnotou QTcF >500 ms (pozri časť 4.2).

Rozhodnutie obnoviť liečbu gilteritinibom po výskyte predĺženého QT intervalu má byť založené na dôkladnom zvážení prínosov a rizík. V prípade opakovaného začatia podávania gilteritinibu so zníženou dávkou má byť vykonané EKG po 15 dňoch užívania a pred začiatkom troch nasledujúcich po sebe idúcich mesiacov liečby. V klinických štúdiách malo 12 pacientov hodnotu QTcF >500 ms. Traja pacienti liečbu prerušili a následne sa vrátili k liečbe bez recidívy predĺženia QT intervalu.

Pankreatitída

Boli zaznamenané prípady pankreatitídy. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky a symptómy poukazujúce na pankreatitídu, majú byť vyšetrení a sledovaní. Užívanie gilteritinibu sa má prerušiť a je možné v ňom pokračovať pri zníženej dávke, keď príznaky a symptómy pankreatitídy ustúpia (pozri časť 4.2).

Závažná porucha funkcie obličiek

Expozícia gilteritinibu sa môže zvýšiť u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s konečným štádiom ochorenia obličiek. Pacienti majú byť počas podávania gilteritinibu pozorne sledovaní z hľadiska prejavov toxicity (pozri časť 5.2).

Interakcie

Súbežné podávanie induktorov CYP3A/P-gp môže viesť k zníženiu expozície gilteritinibu a následne k riziku nedostatočnej účinnosti. Preto je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu gilteritinibu so silnými induktormi CYP3A4/P-gp (pozri časť 4.5).

Pri súbežnom predpisovaní gilteritinibu s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A, P-gp a/alebo proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) je potrebná opatrnosť, pretože môžu zvyšovať expozíciu gilteritinibu. Malo by sa zvážiť použitie alternatív týchto liekov, ktoré silno neinhibujú aktivitu CYP3A, P-gp a/alebo BCRP. V prípadoch, keď neexistujú uspokojivé terapeutické alternatívy, majú byť pacienti počas podávania gilteritinibu dôkladne sledovaní na toxicitu (pozri časť 4.5).

Gilteritinib môže znižovať účinok liekov, ktoré sa viažu na receptor 5HT2B alebo sigma nešpecifické receptory. Preto je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu gilteritinibu s týmito liekmi, pokiaľ ich užívanie nie je považované za nevyhnutné pri starostlivosti o pacienta (pozri časť 4.5).

Embryofetálna toxicita a antikoncepcia

Tehotné ženy majú byť informované o potenciálnom riziku poškodenia plodu (pozri časti 4.6 a 5.3). Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o vykonaní tehotenského testu aspoň sedem dní pred začiatkom liečby gilteritinibom a o používaní účinnej formy antikoncepcie počas liečby gilteritinibom a aspoň 6 mesiacov po jej ukončení. Ženy používajúce hormonálnu antikoncepciu majú pridať bariérovú metódu antikoncepcie. Pacienti mužského pohlavia, ktorí majú partnerku vo fertilnom veku, majú byť poučení o používaní účinnej formy antikoncepcie počas liečby a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke gilteritinibu.

4.5. Liekové a iné interakcie

Gilteritinib je metabolizovaný primárne enzýmami CYP3A, ktoré môžu byť indukované alebo inhibované radou súbežne užívaných liekov.

Vplyvy iných liekov na liek Xospata

Induktory CYP3A/P-gp

Je potrebné sa vyhnúť súbežnému užívaniu lieku Xospata so silnými induktormi CYP3A/P-gp (napr. fenytoín, rifampín a ľubovník bodkovaný), pretože môžu znižovať koncentráciu gilteritinibu v plazme. Súbežné podávanie rifampicínu (600 mg), silného induktora CYP3A/P-gp, do rovnovážneho stavu spolu s jedinou dávkou 20 mg gilteritinibu znižovalo u zdravých subjektov strednú hodnotu Cmax gilteritinibu o 27 % a strednú hodnotu AUCinf o 70 % (v tomto poradí) v porovnaní so subjektmi, ktorým bola podaná len jediná dávka gilteritinibu (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A, P-gp a/alebo BCRP

Silné inhibítory CYP3A, P-gp a/alebo BCRP (napr. vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, klaritromycín, erytromycín, kaptopril, karvedilol, ritonavír, azitromycín) môžu zvyšovať koncentráciu gilteritinibu v plazme. Jediná dávka 10 mg gilteritinibu podaná súbežne s itrakonazolom (200 mg jedenkrát denne po dobu 28 dní), silným inhibítorom CYP3A, P-gp a BCRP, viedla u zdravých subjektov k zvýšeniu strednej hodnoty Cmax približne o 20 % a k 2,2-násobnému zvýšeniu strednej hodnoty AUCinf v porovnaní so subjektmi, ktorým bola podaná len jediná dávka gilteritinibu.

Expozícia gilteritinibu vzrástla u pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML približne 1,5- násobne, keď bol súbežne užívaný so silným inhibítorom CYP3A, P-gp a/alebo BCRP (pozri časť 4.4).

Vplyv lieku Xospata na iné lieky

Gilteritinib ako inhibítor alebo induktor

Gilteritinib nie je inhibítorom ani induktorom CYP3A4, ani inhibítorom MATE1 in vivo. Farmakokinetika midazolamu (senzitívny substrát CYP3A4) nebola u pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML s FLT3 mutáciou významne (hodnoty Cmax a AUC vzrástli približne o 10 %) ovplyvnená po podaní gilteritinibu (300 mg) jedenkrát denne po dobu 15 dní. Taktiež farmakokinetika cefalexínu (senzitívny substrát MATE1) nebola u pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML s FLT3 mutáciou významne (hodnoty Cmax a AUC poklesli o menej ako 10 %) ovplyvnená po jednorazovom dennom podaní gilteritinibu (200 mg) po dobu 15 dní.

Gilteritinib je inhibítorom P-gp, BCRP and OCT1 in vitro. Pretože nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nemožno vylúčiť, že gilteritinib môže v terapeutickej dávke inhibovať tieto transportéry.

Odporúča sa opatrnosť pri súbežnom podávaní gilteritinibu so substrátmi P-gp (napríklad digoxín, dabigatranetexilát), BCRP (napríklad mitoxantrón, metorexát, rosuvastatín) a OCT1 (napríklad metformín).

Receptor 5HT2B alebo sigma nešpecifický receptor

Na základe in vitro údajov môže gilteritinib znižovať účinky liekov, ktoré sa viažu na receptor na 5HT2B alebo sigma nešpecifický receptor (selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, napr. escitalopram, fluoxetín, sertralín). Vyhnite sa súbežnému užívaniu týchto liekov s gilteritinibom, pokiaľ ich užívanie nepovažujete za nevyhnutné pri starostlivosti o pacienta.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

U žien vo fertilnom veku sa odporúča vykonať tehotenský test sedem dní pred začiatkom liečby gilteritinibom. U žien vo fertilnom veku sa odporúča užívanie účinnej formy antikoncepcie (metódy, ktorých výsledkom je menej ako 1 % miera tehotenstva) počas liečby a až 6 mesiacov po jej ukončení. Nie je známe, či gilteritinib môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie, a preto ženy používajúce hormonálnu antikoncepciu majú pridať bariérovú metódu antikoncepcie. Muži vo fertilnom veku majú byť poučení o používaní účinnej formy antikoncepcie počas liečby a ešte aspoň 4 mesiace po poslednej dávke gilteritinibu (pozri časť 4.4).

Gravidita

Gilteritinib môže pri užívaní u tehotných žien spôsobiť poškodenie plodu. Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití gilteritinibu u gravidných žien. Reprodukčné štúdie na potkanoch ukázali, že gilteritinib spôsobuje potlačenie rastu plodu, embryo-fetálne usmrtenie a teratogenitu (pozri časť 5.3). Gilteritinib sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku bez použitia účinnej antikoncepcie.

Dojčenie

Nie je známe, či sa gilteritinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné údaje zo zvierat preukázali vylučovanie gilteritinibu a jeho metabolitov do mlieka laktujúcich potkanov a jeho distribúciu do tkanív mláďat potkanov prostredníctvom mlieka (pozri časť 5.3).

Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť prerušené počas liečby gilteritinibom a aspoň dvoch mesiacov po poslednej dávke.

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa vplyvu gilteritinibu na ľudskú fertilitu.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Gilteritinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov užívajúcich gilteritinib boli hlásené závrate, je teda potrebné to brať do úvahy pri hodnotení schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8. Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť lieku Xospata bola hodnotená u 319 pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML, ktorí užili aspoň jednu dávku 120 mg gilteritinibu.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami na gilteritinib boli zvýšená alanínaminotransferáza (ALT) (82,1 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (80,6 %), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi (68,7 %), zvýšená kreatínfosfokináza v krvi (53,9 %), hnačka (35,1 %), únava (30,4 %), nevoľnosť (29,8 %), zápcha (28,2 %), kašeľ (28,2 %), periférny edém (24,1 %), dýchavičnosť (24,1 %), závrat (20,4 %), hypotenzia (17,2 %), bolesť v končatine (14,7 %), asténia (13,8 %), artralgia (12,5 %) a myalgia (12,5 %).

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli akútne poškodenie obličiek (6,6 %), hnačka (4,7 %), zvýšená ALT (4,1 %), dýchavičnosť (3,4 %), zvýšená AST (3,1 %) a hypotenzia (2,8 %). Iné klinicky významné závažné nežiaduce reakcie zahŕňali diferenciačný syndróm (2,2 %), predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme (0,9 %) a syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (0,6 %).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov MedDRA a podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V každej frekvenčnej skupine sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie

* Frekvencia je stanovená na základe stredných laboratórnych hodnôt.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Diferenciačný syndróm

Z 319 pacientov liečených liekom Xospata v klinických štúdiách sa diferenciačný syndróm objavil u 11 pacientov (3 %). Diferenciačný syndróm je spájaný s rapídnou proliferáciou a diferenciáciou

myeloidných buniek a môže byť život ohrozujúci alebo smrteľný, ak sa nelieči. Symptómy a klinické nálezy diferenciačného syndrómu u pacientov liečených liekom Xospata zahŕňali horúčku, dýchavičnosť, pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, pľúcny edém, hypotenziu, rapídny prírastok hmotnosti, periférny edém, vyrážku a renálnu dysfunkciu. V niektorých prípadoch sa objavila sprievodná akútna febrilná neutrofilná dermatóza. Diferenciačný syndróm sa vyskytol už po jednom dni a najneskôr po 82 dňoch od začiatku užívania lieku Xospata a bol pozorovaný pri sprievodnej leukocytóze alebo bez nej. Z 11 pacientov, u ktorých sa objavil diferenciačný syndróm, sa 9 (82 %) po liečbe alebo po prerušení užívania lieku Xospata zotavilo. Odporúčania v prípade podozrenia na diferenciačný syndróm nájdete v častiach 4.2 a 4.4.

PRES

Z 319 pacientov liečených liekom Xospata v klinických štúdiách sa syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) objavil u 0,6 % pacientov. PRES je vzácna, reverzibilná, neurologická porucha, ktorá sa môže prejaviť rapídne sa rozvíjajúcimi symptómami vrátane záchvatov, bolesti hlavy, zmätenosti, zrakových a neurologických porúch s pridruženou hypertenziou alebo bez nej. Po vysadení liečby symptómy ustúpili (pozri časti 4.2 a 4.4).

Predĺženie QT intervalu

Z 317 pacientov liečených liekom Xospata v dávke 120 mg s povýchodiskovou hodnotou QTC v klinických štúdiách sa u 4 pacientov (1 %) objavilo QTcF >500 ms. Navyše pri všetkých dávkach malo 12 pacientov (2,3 %) s relabovanou/refraktérnou AML maximálny povýchodiskový interval QTcF >500 ms (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Pre liek Xospata nie je známa žiadna špecifická protilátka. V prípade predávkovania sa má liečba liekom Xospata prerušiť. U pacientov musia byť pozorne sledované prejavy a symptómy nežiaducich reakcií a musí sa začať s vhodnou symptomatickou a podpornou liečbou s ohľadom na dlhý polčas rozpadu, ktorý je odhadovaný na 113 hodín.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX13

Mechanizmus účinku

Gilteritinib-fumarát je inhibítor FLT3 a AXL.

Gilteritinib inhibuje signalizáciu receptoru FLT3 a proliferáciu v bunkách, ktoré exogénne exprimujú mutácie FLT3 vrátane FLT3-ITD, FLT3-D835Y a FLT3-ITD-D835Y a tiež indukuje apoptózu leukemických buniek exprimujúcich FLT3-ITD.

Farmakodynamické účinky

U pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML ktorí užívali 120 mg gilteritinibu, bola značná (> 90%) inhibícia fosforylácie FLT3 rapídna (v priebehu 24 hodín po prvej dávke) a pretrvávala, čo bolo preukázané ex vivo plazmatickým testom inhibičnej aktivity (PIA).

Predĺžený QT interval

Nárast zmeny od východiskovej hodnoty QTcF súvisiaci s koncentráciou bol pozorovaný v rozsahu dávok gilteritinibu od 20 do 450 mg. Predpokladaná priemerná hodnota zmeny od východiskovej hodnoty QTcF pri priemernom rovnovážnom stave Cmax (282,0 ng/ml) pri dennej dávke 120 mg bola 4,96 ms s horným 1-stranným 95 % CI = 6,20 ms.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Relabovaná alebo refraktérna AML

Účinnosť a bezpečnosť boli hodnotené v aktívne kontrolovanej štúdii fázy 3 (2215-CL-0301).

Štúdia ADMIRAL (2215-CL-0301)

Štúdia ADMIRAL je otvorená multicentrická randomizovaná klinická štúdia fázy 3 u dospelých pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML s mutáciou FLT3, čo bolo stanovené mutačným testom LeukoStrat^® CDx FLT3. V tejto štúdii bolo 371 pacientov randomizovaných v pomere 2:1, kedy tieto skupiny dostávali gilteritinib alebo jednu z nasledujúcich záchranných chemoterapií (247 v ramene liečby gilteritinibom a 124 v ramene záchrannej chemoterapie):

• cytarabín 20 mg dvakrát denne subkutánnou injekciou (s.c.) alebo intravenóznou infúziou (i.v.) po dobu 10 dní (deň 1 až 10) (LoDAC),
• azacitidín 75 mg/m² jedenkrát denne s.c. alebo i.v. po dobu 7 dní (deň 1 až 7),
• mitoxantrón 8 mg/m², etopozid 100 mg/m² a cytarabín 1000 mg/m² jedenkrát denne i.v. po dobu 5 dní (deň 1 až 5) (MEC),
• faktor stimulujúci granulocytárne kolónie 300 mcg/m² jedenkrát denne s.c. po dobu 5 dní (deň 1 až 5), fludarabín 30 mg/m² jedenkrát denne i.v. po dobu 5 dní (deň 2 až 6), cytarabín 2000 mg/m² jedenkrát denne i.v. po dobu 5 dní (deň 2 až 6), idarubicín 10 mg/m² jedenkrát denne i.v. po dobu 3 dní (deň 2 až 4) (FLAG-Ida).

Zaradení pacienti boli relapsovaní alebo refraktérni po prvej línii AML liečby a boli stratifikovaní podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu AML a podľa vopred vybranej chemoterapie, t.j. vysokej alebo nízkej intenzity. Kým štúdia zahŕňala pacientov s rôznymi cytogenetickými abnormalitami súvisiacimi s AML, pacienti s akútnou promyelocytovou leukémiou (APL) alebo s liečbou súvisiacou s AML boli vylúčení.

V tejto štúdii bolo 16 pacientov randomizovaných ale neliečených (1 pacient v ramene s gilteritinibom a 15 pacientov v ramene s chemoterapiou). Gilteritinib bol užívaný perorálne v úvodnej dávke 120 mg denne až do neprijateľnej toxicity alebo nedostatku klinického prínosu. Boli povolené zníženia dávky, ktoré dopomohli k zvládnutiu nežiaducich reakcií, a tiež zvýšenie dávky u pacientov, u ktorých nedošlo k odpovedi pri počiatočnej dávke 120 mg.

Z pacientov, ktorí boli vybraní na podávanie záchrannej chemoterapie, 60,5 % bolo randomizovaných na vysokú intenzitu a 39,5 % na nízku intenzitu. MEC and FLAG-Ida boli podávané najviac v dvoch cykloch v závislosti od odpovede na prvý cyklus. LoDAC a azacitidín boli podávané v

kontinuálnych 4-týždenných cykloch až do neprijateľnej toxicity alebo nedostatku klinického prínosu.

Demografické a začiatočné charakteristiky boli medzi oboma liečebnými ramenami dobre vyvážené. Medián veku pri randomizácii bol 62 rokov (rozsah od 20 do 84 rokov) v ramene liečby gilteritinibom a 62 rokov (rozsah od 19 do 85 rokov) v ramene záchrannej chemoterapie. V rámci štúdie bolo 42 % pacientov vo veku 65 rokov alebo viac a 12 % pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo viac.

Päťdesiatštyri percent pacientov boli ženy. Väčšina pacientov v štúdii boli kaukazskej rasy (59,3 %), 27,5 % ázijskej rasy, 5,7 % afroamerickej rasy, 4 % inej rasy a 3,5 % je neznáme. Väčšina pacientov (83,8 %) mala skóre výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1. Pacienti mali nasledujúce potvrdené mutácie: iba FLT3-ITD (88,4 %), iba FLT3-TKD (8,4 %) alebo obe FLT3-ITD a FLT3-TKD (1,9 %). 12 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu iným inhibítorom FLT3. Väčšina pacientov mala AML so stredne rizikovou cytogenetikou (73 %), 10 % malo nepriaznivú, 1,3 % malo priaznivú a 15,6 % malo neklasifikovateľnú cytogenetiku.

Pred liečbou gilteritinibom malo 39,4 % pacientov primárnu refraktérnu AML a väčšina týchto pacientov bola klasifikovaná ako refraktérna po 1 cykle liečby indukčnou chemoterapiou, 19,7 % malo relabovanú AML po alogénnej transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (TKB) a 41 % malo relabovanú AML bez alogénnej TKB.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti pre konečnú analýzu bolo celkové prežívanie (overall survival, OS) v populácii so zámerom liečiť sa (intent-to-treat, ITT), merané od dátumu randomizácie až do smrti z akejkoľvek príčiny (počet analyzovaných udalostí bol 261). Pacienti randomizovaní do ramena s gilteritinibom mali výrazne dlhšie prežívanie v porovnaní s ramenom chemoterapie (HR 0,637, 95 % CI 0,490 – 0,830; 1-stranná hodnota p: 0,0004). Medián OS bol u pacientov užívajúcich gilteritinib 9,3 mesiaca a 5,6 mesiaca u pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu. Účinnosť bola ďalej podporovaná mierou úplnej remisie (CR)/úplnou remisiou s čiastočnou hematologickou obnovou (CRh) (Tabuľka 3, Obrázok 1).

Tabuľka 3: Štúdia ADMIRAL celkového prežívania a kompletnej remisie u pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML

CI: interval spoľahlivosti;

1. CR bola definovaná ako absolútny počet neutrofilov ≥1,0 x 10⁹/l, doštičiek ≥100 x 10⁹/l, normálny diferenciálny rozpočet v kostnej dreni s <5 % blastov a tieto hodnoty musia byť nezávislé od transfúzie červených krviniek alebo doštičiek, bez dôkazu leukémie mimo kostnej drene.
2. Miera 95% CI bola vypočítaná použitím presnej metódy založenej na binomickej distribúcii.
3. CRh bola definovaná ako počet blastov v kostnej dreni <5 %, čiastočná hematologická obnova absolútneho počtu neutrofilov ≥0,5 x 10⁹/l a doštičiek ≥50 x 10⁹/l, bez dôkazu leukémie mimo kostnej drene a tento stav nemôže byť klasifikovaný ak^o CR.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii ADMIRAL

Obrázok z tejto kapitoly nájdete v oficiálnom zdrojovom dokumente na strane 11.

U pacientov, ktorí dosiahli CR/CRh, bol medián času prvej odpovede 3,7 mesiaca (rozsah od 0,9 do 10,6 mesiaca) v ramene liečby gilteritinibom a 1,2 mesiaca (rozsah od 1 do 2,6 mesiaca) v ramene záchrannej chemoterapie. Medián času do najlepšej odpovede CR/CRh bol 3,8 mesiaca (rozsah od 0,9 do 16 mesiacov) v ramene liečby gilteritinibom a 1,2 mesiaca (rozsah od 1 do 2,6 mesiaca) v ramene záchrannej chemoterapie.

CHRYSALIS štúdia (2215-CL-0101)

Podporná štúdia 2215-CL-0101 fázy 1/2 s eskaláciou dávky zahŕňala 157 pacientov s AML s mutáciou FLT3 liečených buď 1 alebo >1 predchádzajúcou líniou liečby v skupine s kombinovanou dávkou (t.j. 80 mg, 120 mg alebo 200 mg); 31,2 % dostalo 1 predchádzajúcu líniu liečby a 68,8 % dostalo >1 predchádzajúcu líniu liečby.

Miera odpovede (CR/CRh) pozorovaná v štúdii 2215-CL-0101 u pacientov, ktorí dostali viac ako 1 líniu predchádzajúcej liečby bola 21,4 % pri dávke 120 mg a 15,7 % pri kombinovaných hladinách dávky. Medián celkového prežívania bol 7,2 mesiaca pri dávke 120 mg a 7,1 mesiaca pri kombinovaných hladinách dávky.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xospata v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe akútnej myeloidnej leukémie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní gilteritinibu sú u zdravých dobrovoľníkov a u pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML maximálne koncentrácie v plazme pozorované v časovom mediálne tmax približne medzi 4 a 6 hodinami. Gilteritinib podlieha absorpcii prvého rádu s odhadovanou absorpčnou mierou (ka) 0,43 h^-1 s dĺžkou oneskorenia 0,34 hodiny na základe populačného PK modelu. Medián maximálnej koncentrácie v rovnovážnom stave (Cmax) je 282,0 ng/ml (CV % = 50,8) a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu (AUC0-24) je 6180 ng·h/ml (CV % = 46,4) po dávke 120 mg gilteritinibu jedenkrát denne. Plazmatické hladiny rovnovážneho stavu sú dosiahnuté do 15 dní pri dávkovaní jedenkrát denne s približne 10-násobnou akumuláciou.

Vplyv jedla

U zdravých dospelých poklesla hodnota C_max gilteritinibu približne o 26 % a hodnota AUC o menej ako 10 %, keď bola jedna dávka 40 mg gilteritinibu podaná spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku, v porovnaní s expozíciou gilteritinibu nalačno. Časový medián tmax bol oneskorený o 2 hodiny, keď bol gilteritinib podaný s jedlom s vysokým obsahom tuku.

Distribúcia

Populačný odhad centrálneho a periférneho distribučného objemu bol 1092 l a 1100 l (v tomto poradí). Tieto údaje naznačujú, že gilteritinib sa nadmerne distribuuje mimo plazmy, čo môže naznačovať rozsiahlu distribúciu do tkanív. In vivo plazmatická väzba na proteín u ľudí je približne 90 % a gilteritinib je primárne viazaný na albumín.

Biotransformácia

Na základe in vitro údajov je gilteritinib primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4. Primárne metabolity u ľudí zahŕňajú M17 (vytvorené N-dealkyláciou a oxidáciou), M16 a M10 (obe vytvorené N-dealkyláciou) a boli pozorované u zvierat. Žiadny z týchto troch metabolitov nepresiahol 10 % celkovej materskej expozície. Farmakologická aktivita metabolitov proti FLT3 a AXL receptorom nie je známa.

Liekové interakcie a vplyv na transportéry liečiv

In vitro pokusy preukázali, že gilteritinib je substrátom P-gp a BCRP. Gilteritinib pri klinicky významných koncentráciách môže potenciálne inhibovať BCRP, P-gp a OCT1 (pozri časť 4.5).

Eliminácia

Po jednej dávke [¹⁴C]-gilteritinibu je gilteritinib primárne odstraňovaný stolicou, pričom je možné v stolici detegovať 64,5 % celkovej podanej dávky. Približne 16,4 % celkovej dávky bolo vylúčenej v moči v podobe nezmeneného liečiva a metabolitov. Plazmatické koncentrácie gilteritinibu klesali bi-exponenciálnym spôsobom so stredným populačným odhadovaným polčasom 113 hodín.

Odhadovaný zdanlivý klírens (CL/F) založený na PK modeli populácie je 14,85 l/h.

Linearita/nelinearita

Vo všeobecnosti sa pri gilteritinibe preukázala lineárna farmakokinetika úmerná dávke a to pri jedinej alebo opakovanej dávke užívanej v koncentráciách od 20 do 450 mg u pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML.

Špeciálne populácie

Bola uskutočnená populačná farmakokinetická analýza na vyhodnotenie vplyvu podstatných a nepodstatných kovariant predpokladanej expozície gilteritinibu u pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML. Analýza kovariantov naznačuje, že vek (20 rokov až 90 rokov) a telesná hmotnosť (36 kg až 157 kg) boli štatisticky významné, avšak predpokladaná zmena expozície gilteritinibu bola menej ako dvojnásobok.

Porucha funkcie pečene

Vplyv poškodenej funkcie pečene na farmakokinetiku gilteritinibu bol sledovaný na subjektoch s miernou (trieda A na základe skóre podľa Childa a Pugha) alebo stredne ťažkou (trieda B na základe skóre podľa Childa a Pugha) poruchou funkcie pečene. Výsledky preukazujú, že expozícia neviazanému gilteritinibu u subjektov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je porovnateľná s expozíciou pozorovanou u subjektov s normálnou funkciou pečene. Vplyv miernej poruchy funkcie pečene [definované podľa NCI-ODWG] na expozíciu gilteritinibu bol tiež hodnotený použitím populačného PK modelu a výsledky ukazujú malý rozdiel v predpovedanej expozícii gilteritinibu v rovnovážnom stave v porovnaní s typickým pacientom s relabovanou alebo refraktérnou AML a normálnou funkciou pečene.

Užívanie gilteritinibu nebolo sledované u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C na základe skóre podľa Childa a Pugha).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika gilteritinibu sa hodnotila u piatich subjektov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCL 15 - <30 ml/min) a štyroch subjektov s konečným štádiom ochorenia obličiek (CrCL <15 ml/min). 1,4-násobné zvýšenie priemernej hodnoty C_max a 1,5 násobné zvýšenie priemernej hodnoty AUCinf gilteritinibu bolo pozorované u subjektov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s konečným štádiom ochorenia obličiek v porovnaní so subjektami s normálnou funkciou obličiek (n=8) (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat (bezpečnostná farmakológia/toxicita po opakovanej dávke) pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto:

Bezpečnostná farmakológia

U potkanov bol pozorovaný pokles močenia pri 30 mg/kg a viac a pokles defekácie pri 100 mg/kg. U psov bolo pozorované pozitívne okultné krvácanie do stolice pri 10 mg/kg a viac, pokles koncentrácie vápnika v krvi pri 30 mg/kg, slinenie a nárast nasledovaný poklesom koncentrácie vápnika v krvi pri 100 mg/kg. Tieto zmeny boli pozorované pri plazmatických expozíciách podobných alebo nižších ako klinické expozície. Možný klinický význam týchto zistení nie je známy.

Toxicita po opakovanej dávke

V štúdiách sledujúcich toxicitu po opakovanej dávke na potkanoch a psoch patrili medzi cieľové orgány toxicity tráviaci trakt (krvácanie u psov), lymfohematopoetický systém (lymfocytárna nekróza a hypocelularita kostnej drene so zmenami hematologických parametrov), oko (zápal a zakalenie šošovky u potkanov, zmeny farby fundu u psov, vakuolizácia sietnice), pľúca (intersticiálna pneumónia u potkanov a zápal u psov), obličky (zmeny renálnych tubulov s pozitívnou reakciou na okultné krvácanie v moči), pečeň (vakuolizácia hepatocytov), močový mechúr (vakuolizácia epitelu), epitelové tkanivá (vredy a zápal) a fosfolipidóza (pľúc a obličiek u potkanov). Tieto zmeny boli pozorované pri plazmatických expozíciách podobných alebo nižších ako klinické expozície.

Reverzibilita väčšiny zmien bola stanovená do konca 4-týždennej doby zotavenia. Možný klinický význam týchto zistení nie je známy.

Genotoxicita

Gilteritinib neindukuje génové mutácie alebo chromozómové aberácie in vitro. Mikronukleový in vivo test preukázal, že gilteritinib má potenciál indukovať mikronukley u myší.

Reprodukčná toxicita

Štúdie sledujúce embryo-fetálny vývoj na potkanoch ukázali, že gilteritinib, pri expozičných hladinách podobných hladinám klinickej expozície, spôsobuje potlačenie rastu plodu a indukované embryo- fetálne usmrtenie a teratogenitu. U potkanov sa preukázal placentárny prenos gilteritinibu, čo malo za následok prenos rádioaktivity na plod podobný tomu pozorovanému v materskej plazme.

Gilteritinib bol vylučovaný do mlieka dojčiacich potkanov s koncentráciou mlieka vyššou ako v materskej plazme. Gilteritinib bol distribuovaný materským mliekom do rôznych tkanív dojčených potkanov s výnimkou mozgu.

Štúdia toxicity na mladých zvieratách

V štúdii toxicity na mladých potkanoch bola minimálna letálna dávka 2,5 mg/kg denne oveľa nižšia ako u dospelých potkanov (20 mg/kg denne). Tráviaci trakt bol identifikovaný ako jeden z cieľových orgánov podobne ako u dospelých potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

manitol (E421)
hydroxypropylcelulóza
hydroxypropylcelulóza, nízkosubstituovaná
stearát horečnatý

Filmový obal

hypromelóza
mastenec
makrogol
oxid titaničitý
žltý oxid železitý (E172)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliník/PVC/hliníkové blistre obsahujú 21 filmom obalených tabliet.
Každé balenie obsahuje 84 filmom obalených tabliet.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/19/1399/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. októbra 2019
Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Posledná zmena: 09/07/2024